杰瑞药业 注射用地西他滨说明书

Decitabine for Injection

地西他滨

本品主要成份为地西他滨 化学名称：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮 分子式：C₈H₁₂N₄O₄ 分子量：228.21 辅料：磷酸二氢钾、氢氧化钠。

本品为白色粉末和疏松块状物。

适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性骨髓增生异常综合症(MDS)，包括按法国-美国-英国协作组分类诊断标准(FAB分型)分类的所有5个亚型[难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-t)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)]和按MDS国际预后积分系统(IPSS)分为中危-1、中危-2及高危等级的MDS。

本品治疗期间须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前还应检测肝脏生化和血清肌酐。 推荐两种给药方案： 给药方案一(3天给药方案) 地西他滨给药剂量为15mg/㎡，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。 给药周期 每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。 依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药 如果经过前一个周期的地西他滨治疗，血液学恢复(中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整： •恢复时间超过6周，但少于8周-给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11mg/㎡，每8小时一次(33mg/㎡/天，99mg/㎡/周期)； •恢复时间超过8周，但少于10周—患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估)，如未出现进展，给药应延迟2周以上，重新开始时剂量应减少到11mg/㎡，每8小时一次(33mg/㎡/天，99mg/㎡/周期)，然后在接下来的周期中,根据临床情况维持或增加剂量。 依据非血液学毒性进行的剂量调整或延迟给药 •在第一个地西他滨治疗周期后,如果出现以下非血液学毒性,暂停地西他滨用药直至毒性消失:1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活动性或未控制的感染。 给药方案二(5天给药方案) 地西他滨的给药剂量为20mg/㎡，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天。每4周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。 如果出现骨髓抑制，后续治疗周期应推迟至血液学指标恢复(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出现非血液学毒性亦应参照方案一处理。 基于国外临床研究数据提示与3天给药方案相比，5天给药方案具有更好的耐受性。该方案已经在国外获得批准。中国人群应用经验有限。请主治医生根据中国患者自身状况选择合理给药方案。 静脉给药操作 地西他滨是细胞毒性药物，操作和配制地西他滨时应当小心。应当采用恰当的处理和处置抗肿瘤药物的手段。 本品应当在无菌条件下用10mL注射用水复溶；配制成每毫升约含5.0mg地西他滨，pH6.7~7.3的溶液。复溶后，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液进一步稀释成终溶度为0.1-1.0mg/mL的溶液。建议即配即用。如复溶后15分钟未能使用，稀释液必须用2-8℃的冷输液配制,并在2~8℃(36℉~46℉)保存,最多不超过7小时。 只要溶液和容器允许，非口服给药的药品在给药前应检查可见异物和颜色。当出现可见异物或颜色变化，请勿使用。

血液和淋巴系统异常：骨髓抑制、脾（肿）大； 心血管系统异常：心肌梗死、心跳呼吸骤停、心肌病、房颤、室上性心动过速； 胃肠道异常：牙龈疼痛、上消化道出血； 全身性和给药部位异常：胸痛、虚弱、粘膜炎症、导管部位出血； 肝胆异常：胆囊炎； 传染和感染：真菌感染、败血症、上呼吸道感染、支气管肺曲霉菌病、憩室周围脓肿、呼吸道感染、肺部假单胞菌感染、鸟型分支杆菌复合感染； 外伤、毒性和操作有关的并发症：注射后疼痛、注射后出血； 神经系统异常：颅内出血； 精神异常：精神状态改变； 肾及尿道异常：肾衰竭、尿道出血； 呼吸道、胸部和纵隔异常：咳血、肺浸润、肺部栓塞、呼吸骤停、肺部块状阴影； 变态反应：II期研究中已有对地西他滨超敏反应(过敏反应)的报道。

本品禁用于已知对地西他滨或其他成份过敏的患者。

1 中性粒细胞减少症和血小板减少症 在地西他滨治疗过程中，会出现中性粒细胞减少症和血小板减少症，须进行全血和血小板计数以监测临床反应和 毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量需按照“用 法用量”所述进行调整[见 用法用量]。医生应考虑早期应用生长因子和/或抗生素以防止MDS患者发生感染。在用药的第一或第二周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。 2 孕妇用药 孕妇使用地西他滨会对胎儿造成伤害。根据地西他滨的作用机制，本品会对生育产生不良影响。在小鼠和大鼠试验中，地西他滨显示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性。在妊娠期妇女中尚未进行充分的、有良好对照的地西他滨临床研究。如果在妊娠期用药或在用药期间怀孕，患者须被告知药物对胎儿的潜在危害。建议有生育能力的妇女在用药期间避免怀孕。[见孕妇及哺乳期妇女用药] 3 有生育能力妇女用药 建议有生育能力的妇女在接受地西他滨治疗期间及治疗结束后的1个月内避免怀孕。有生育能力的妇女须被告知在用药期间采取有效的避孕措施[见孕妇及哺乳期妇女用药]。根据地西他滨的作用机制，如在怀孕期间用药，地西他滨会对胎儿造成损伤。 4 男性用药 男性在接受地西他滨治疗期间及治疗结束后2个月内也应避免生育[见 药理毒理]。伴侣有生育能力的男性须被告知在用药期间采取有效的避孕措施。根据地西他滨的作用机制，地西他滨会影响DNA合成，造成胎儿损伤。 5 肝肾功能不全者 尚无肝肾功能不全患者使用地西他滨的报道，因此，这些病患使用地西他滨时应注意。由于代谢途径广泛，细胞色素P450系统不被考虑。在临床研究中，血清肌氨酸酐>2.0mg/dL或转氨酶高于正常水平的2倍以上或血清中胆红素>1.5mg/dL的病患不使用地西他滨。

孕妇注射用本品有可能对胎儿有潜在危害。在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，单剂量腹腔注射。0，0.9和3.0mg/㎡，分别大约是临床推荐剂量的2％和7％。未观察到母体毒性，但在3mg/㎡剂量组观察到胚胎成活率下降，在两个剂量水平都出现了胎儿体重下降。3mg/㎡剂量可引起胎儿缺陷，包括赘生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等(两个剂量水平)。在大鼠妊娠第9-12天给予单剂量腹腔注别2.4，3.6或6mg/㎡(分别大约是临床推荐剂量的5，8或13％)，结果未观察到母体毒性。在妊娠第9天注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎。在妊娠第10天给与3.6mg/㎡以上剂量的地西他滨，胚胎成活率或胎儿体重明显下降。所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常，6.0mg/㎡剂量水平出现眼球突出，露脑，腭裂等畸形。在3.6mg/㎡以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高。在6.0mg/㎡剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少。 在妊娠妇女中尚未进行充分的，有良好对照的本品临床研究。有生育能力的妇女在本品治疗期间应当采取避孕措施。如果在妊娠期接受本品治疗或在用药期间怀孕，应当告知患者药物对胎儿的潜在危害。 尚不清楚地两他滨及其代谢物是否分泌到乳汁中。由于许多药物都能在乳汁中分泌，而且考虑到地西他滨可能对哺乳期婴儿带来严重副作用，因此应权衡药物对母亲的重要性来决定是否停止用药。 儿童患者用药的安全性和有效性尚未建立。 在Ⅲ期临床试验中，接受本品治疗的83例患者中有61例在65岁及以上年龄，有21例在75岁及以上。在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同，其它临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。

D级：

尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究。用人肝微粒体进行的体外研究显示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP450酶。体外代谢研究显示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物。因为地西他滨的血浆蛋白结合率可以忽略(<1%)，高血浆蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能。

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地西他滨是通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的细胞中，掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用。而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。

致癌性 尚未进行地西他滨的致癌作用研究。 遗传毒性 在几项体内外试验中观察了地西他滨潜在的致突变作用。地西他滨增加了L5178Y小鼠淋巴瘤细胞的突变发生率，地西他滨处理小鼠的结肠DNA转基因大肠埃希杆菌也发生了突变。地西他滨可引起果蝇幼虫的染色体重排。 对生育能力的损伤 在小鼠妊娠第10天单次腹腔注射地西他滨3mg/㎡(约为临床推荐剂量的7%)，观察地西他滨对胎儿出生后生长发育和生殖能力的影响。与对照组相比，在宫体内就暴露于地西他滨的雄性和雌性小鼠，产后所有时间点时体重均明显下降。在宫体内就暴露于地西他滨的雌性小鼠与未经地西他滨处理的雄性小鼠交配后，未观察到一致的对生育能力影响。未经用药处理的3月和5月龄雌性小鼠与经用药处理的雄性小鼠交配后生育能力下降(分别为36%和0%的怀孕率)。雄性小鼠腹腔注射0.15，0.3或0.45mg/㎡地西他滨(约为临床推荐剂量的0.3%到1%)，每周3次，连续7周，结果地西他滨未对存活率、体重或血液学指标(血红蛋白和白细胞计数)产生影响。在剂量≥0.3 mg/㎡剂量观察到睾丸重量下降、组织学异常和精子数量的明显减少。雌性小鼠与给药≥0.3mg/㎡的雄性小鼠交配，其怀孕率下降，着床前丢失明显增高。

对地西他滨在患者体内的药代动力学参数进行了评估。11例患者给药剂量为20mg/㎡，连续静脉输注1小时。14例患者给药剂量为15mg/㎡，连续静脉输注3小时。药代动力学参数。输液结束后，血浆药物浓度-时间曲线呈双指数下降。给药方案2时地西他滨的清除率较高。重复给药时,未见地西他滨体内蓄积任何药动参数变化。群体药动学分析结果显示给药方案2时每个周期的累积AUC是给药方案1时的2.3倍(N=35)。N=14；N=11； N=35，每个治疗周期的累积AUC。尚不清楚地西他滨在人体内确切的消除途径和代谢情况。胞苷脱氨酶的脱氨基作用可能是地西他滨的代谢途径之一，脱氨基作用主要发生于肝脏，但在粒细胞、肠上皮细胞和全血中也有发生。

注射剂

50mg

玻璃瓶，1瓶/盒。

25℃以下保存。

24个月

国药准字H20143040