海辰药业 注射用替加环素说明书

Tigecycline for Injection

替加环素

本品主要成份为替加环素，辅料为：乳糖一水合物、盐酸、氢氧化钠和注射用水。 化学名称：(4S， 4aS， 5aR， 12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4，7-双二甲氨基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺 分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈ 分子量：585.65

本品为橙色冻干块状物或粉末。

品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗： 1. 复杂性腹腔内感染——弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株）、咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。 2. 复杂性皮肤和皮肤软组织感染——大肠埃希菌、粪肠球菌（万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐药菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、化脓性链球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌和脆弱拟杆菌等所致者。 3. 社区获得性细菌性肺炎——肺炎链球菌 (青霉素敏感菌株)，包括伴发菌血症者、流感嗜血杆菌 (β-内酰胺酶阴性菌株)和嗜肺军团菌引起的肺炎。 用药限制 替加环素不适用于治疗糖尿病足感染。在一项临床研究中未能证实替加环素治疗糖尿病足感染的非劣效性。 替加环素不适用于治疗医院获得性或呼吸机相关性肺炎。在一项对照临床研究中，替加环素治疗患者死亡率增加和疗效降低。 为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性，应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些试验结果之前，可采用本品作为经验性单药治疗。 为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果，应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时，可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。

静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100 mg，然后，每12 小时50 mg。替加环素的静脉输注（IV）时间应该每12 小时给药一次，每次约30～60 min。 替加环素用于治疗复杂性皮肤软组织感染或复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5～14天， 治疗社区获得性细菌性肺炎的推荐疗程为 7～14 天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。 轻至中度肝功能损害（Child Pugh 分级 A 和 B 级）患者无需调整剂量。根据重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C 级）的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为起始剂量 100mg，然后维持剂量每 12 小时 25mg。重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C 级）应谨慎用药并监测治疗反应。 肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整。 儿童用药 由于在成年患者中观察到接受替加环素治疗者的死亡率增加，因此未评价儿童给药方案的安全性和疗效。除非没有其它可用的抗菌药物，否则儿童患者不应使用替加环素。在上述情况下，建议参考以下剂量： ·8～11 岁儿童患者应每 12 小时静脉输注 1.2 mg/kg 替加环素，最大剂量为每 12 小时输注 50 mg 替加环素。 ·12～17 岁儿童患者应每 12 小时输注 50 mg 替加环素。 推荐的儿童剂量是基于药代动力学研究中观察到的暴露量，该研究中纳入了少量儿童患者。 药品配制与处理 本品每瓶应该以 5.3ml 0.9%氯化钠注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）或者乳酸林格氏注射液（USP）进行配制，配制的替加环素溶液浓度为 10mg/ml。（注：每瓶超量 6%，因此 5ml 的配制溶液相当于 50mg 药物。）轻晃药瓶直至药物溶解。从药瓶中抽取 5ml 溶液加入含 100ml 液体的静脉输液袋中（100mg 剂量配制 2 瓶，50mg 剂量配制 1瓶）。静脉输液袋中药物的最高浓度应为 1mg/ml。配制的溶液颜色应呈黄色至橙色，如果不是，应将此溶液丢弃。注射用药物在给药之前应该肉眼检查是否存在不溶性微粒和变色（如绿色或黑色）。本品复溶后可在室温（不超过 25ºC）下贮藏达 24 小时（包括在本品小瓶包装中贮藏达 6 小时后在静脉输液袋袋中贮藏可达 18 小时）。一旦复溶后贮藏温度超过 25ºC，替加环素应立即被使用。相应地若以 0.9%氯化钠注射液（USP）或 5%葡萄糖注射液（USP）复溶后应立即转移至静脉输液袋，在 2~8?冷藏条件下可贮藏 48 小时。 本品可通过专用输液管或 Y 型管静脉给药。如果同一输液管连续用于输注多种药物，应该在输注本品前后应用 0.9%氯化钠注射液（USP）或 5%葡萄糖注射液（USP）冲洗管线。经共用管线给药应该使用与替加环素及其它任何药物相容的注射溶液。 相容性 相容的静脉输注溶液包括 0.9%氯化钠注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。 当使用 0.9%氯化钠注射液（USP）或 5%葡萄糖注射液（USP）通过 Y 型管给药时，本品与下列药物或稀释液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、盐酸多巴胺、庆大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、盐酸利多卡因、甲氧氯普胺、吗啡、去甲肾上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA 制剂）、氯化钾、异丙酚、盐酸雷尼替丁、茶碱和妥布霉素。 不相容性 下列药物不应通过同一 Y 型管与替加环素同时给药：两性霉素 B、两性霉素 B 脂质体复合物、地西泮、艾美拉唑和奥美拉唑。

临床试验经验 由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。 在多个临床研究中，共有2514例患者接受了替加环素治疗，其中7%患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中6%因治疗中出现不良反应而中止治疗。 *替加环素治疗组和对照药治疗组中患者死亡百分比的差异。采用不伴有连续性校正的正态近似法计算各种感染类型的95%CI。 **校正的总体（基于按研究权重分层的随机效应模型）风险差异及相应95%CI。 a这些为医院获得性肺炎（HAP）人群中的亚组。 注：临床试验包括300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307[在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染患者中进行的革兰氏阳性耐药菌试验]和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。 在获批适应症 cSSSI、cIAI 和 CABP 中进行的所有研究（包括上市后研究 315、400、900）的死亡率分析显示，替加环素组和对照药组的校正后死亡率分别为 2.5% （66/2640）和 1.8% （48/2628）。 按研究权重分层的校正后死亡率风险差异为 0.6% （95% CI 0.0, 1.2） 。 在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良事件的发生率较对照组高，分别为7.1%和5.3%。替加环素治疗组脓毒血症/感染性休克严重不良事件的发生率较对照组高，分别为2.2%和1.1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以结果与治疗的关系不能明确。 接受替加环素治疗的患者在治疗后报告的AST 和ALT 异常频率高于对照药物治疗的患者（更常发生在治疗期间）。 治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1～2天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为26%（轻度占17%，中度占8%，重度占1%），呕吐的发生率为18%（轻度占11%，中度占6% ，重度占1%）。 复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为 35%和 9 %，呕吐的发生率分别为20%和4%。复杂性腹腔内感染（cIAI）患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为25% 和21%，呕吐的发生率分别为20%和15%。社区获得性细菌性肺炎（CABP）患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为24% 和8%，呕吐的发生率分别为16%和6%。 替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1%）和呕吐（1%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（<1%）。 部分不良反应描述 抗生素类效应： 伪膜性结肠炎，严重程度可以为轻度至威胁生命。 非敏感性微生物过度生长，包括真菌。 四环素类效应： 甘氨酰环素类抗生素在结构上与四环素类抗生素相似。四环素类不良反应可能包括光敏感、假性脑瘤、胰腺炎和抗合成代谢作用，导致BUN 升高、氮质血症、酸中毒和高磷血症。 如果在牙齿发育期间使用替加环素，可能导致永久性牙齿变色。 下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中并不常见（<2%）： 全身性不良事件： 注射部位炎症，注射部位疼痛，注射部位反应，感染性休克，过敏 反应，寒战，注射部位水肿，注射部位静脉炎 心血管系统： 血栓性静脉炎 消化系统： 食欲减退，黄疸，排便异常 代谢 / 营养系统： 肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症 神经系统： 嗜睡 特殊感觉： 味觉倒错 血液淋巴系统： 部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长，嗜酸 性粒细胞增多，国际标准化比率（INR）升高，血小板减少 皮肤及其附属结构： 瘙痒 泌尿生殖系统： 阴道念珠菌病，阴道炎，白带过多 上市后经验 下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。 ·过敏反应/类过敏反应 ·急性胰腺炎 ·肝脏胆汁瘀积和黄疸 ·严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征 ·糖尿病和非糖尿病患者的症状性低血糖 不良反应列表 下面列出使用替加环素时报告的不良反应，包括临床试验和上市后经验。 频率分类如下：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至<1/10）；不常见（≥1/1000 至<1/100）；少见（≥1/10000 至<1/1000）；很少见（<1/10000）；未知（不能根据现有数据估计） 对于来自于替加环素上市后自发报告的不良反应，其发生频率无法估计，故这些不良反应的频率被归类为未知。 感染和侵染： 常见：脓毒血症/感染性休克、肺炎、脓肿、感染 血液和淋巴系统疾病： 常见：活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长、凝血酶原时间（PT）延长 不常见：血小板减少、国际标准化比值（INR）增加 免疫系统疾病： 未知：过敏/过敏样反应 代谢和营养性疾病： 常见：低血糖、低蛋白血症 神经系统疾病： 常见：头晕 血管疾病： 常见：静脉炎 不常见：血栓性静脉炎 胃肠道疾病： 很常见：恶心、呕吐、腹泻 常见：腹痛、消化不良、食欲减退 不常见：急性胰腺炎 肝胆疾病： 常见：血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、高胆红素血症 不常见：黄疸、肝脏损伤，主要是胆汁淤积性 未知：肝功能衰竭 皮肤和皮下组织疾病： 常见：瘙痒、皮疹 未知：重度皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征 全身性疾病和给药部位状况： 常见：延迟愈合、注射部位反应、头痛 不常见：注射部位炎症、注射部位疼痛、注射部位水肿、注射部位静脉炎 检查： 常见：血清淀粉酶升高、血液尿素氮（BUN）升高 儿童人群 从多剂量 PK 研究获得的安全性数据非常有限。在该研究中，替加环素组没有观察到新的或非预期安全问题。 疑似不良反应的报告 药物批准后报告疑似不良反应很重要。这样能继续监测药物的益处/风险平衡。

禁用于已知对本品任何成分过敏的患者。 对四环素类抗生素过敏的患者可能对替加环素过敏。

警告 全因死亡率 III期和Ⅳ期临床研究发现，与对照药组相比，替加环素组患者全因死亡率升高。在全部13个设有对照组的III期和Ⅳ期临床研究中，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（150/3788），对照组的死亡率为3.0% (110/3646)。在对这些研究的汇合分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在获批适应症（cSSSI、cIAI 和 CABP）中进行的所有研究（包括上市后研究）的死亡率分析显示，替加环素组和对照药组的校正后死亡率分别为 2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究权重分层的校正后死亡率风险差异为 0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。 导致这一死亡率差异的原因不明。选择治疗药物时应考虑到这种全因死亡率的升高。总体而言，死亡是由于感染恶化、感染并发症或基础合并症所致。当没有合适的替代疗法时，替加环素应该继续用于临床（见【适应症】，【用法用量】，【注意事项】及【不良反应】）。 在复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹腔内感染、糖尿病足感染

一般注意事项 肠穿孔 当考虑单用本品治疗临床明显可见的肠穿孔继发的复杂性腹腔内感染（cIAI）时，应该谨慎。在cIAI临床研究中（n=1642），6名接受替加环素治疗的患者和2名接受亚胺培南/西司他丁治疗的患者出现肠穿孔，并发生脓毒血症/感染性休克。6名接受替加环素的患者APACHE II 评分（中位数=13）较2名接受亚胺培南/西司他丁的患者（APACHE II评分为4和6）高。由于两治疗组间基线APACHE II 评分存在差异，且总体病例数少，此结果与治疗的关系尚未确证。 四环素类药物效应 替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可能存在相似的不良反应。此类不良反应包括：光敏感性、假性脑瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者导致BUN升高、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症）。和四环素类药物一样，替加环素使用中报道有胰腺炎的发生。 二重感染 与其他抗生素类制剂相似，本品的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真菌。治疗期间应该密切监测患者病情变化。发生二重感染的患者预后似乎更差，特别是医院获得性肺炎患者。如果出现二重感染，则应该采取适当措施。 在 cIAI 患者中进行的临床试验中，手术伤口延迟愈合伴随着二重感染。应该监测延迟愈合的患者，以监测二重感染。 如果开始替加环素治疗后发现 cSSSI 或 cIAI 以外的感染灶， 应该考虑采用治疗当前特定感染类型的有效的其他抗菌治疗方案。 替加环素尚未被批准用于复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹内感染、社区获得性细菌性肺炎（CABP）以外的其他临床适应症。不建议将替加环素用于尚未批准的适应症。 耐药菌的发展 在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方本品不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。 在伴有重度基础疾病的患者中，使用替加环素治疗感染的经验有限。 在复杂性皮肤和软组织感染临床试验中， 替加环素治疗组最常见的感染类型是蜂窝组织炎（58.6%），其次是重度脓肿（24.9%）。伴有重度基础疾病的患者（如免疫功能受损）、褥疮感染患者或感染需要 14 天以上治疗的患者（如坏死性筋膜炎）没有入组。少数入组患者有伴随疾病，如糖尿病（25.8%）、周围血管疾病（10.4%）、静脉内药物滥用（4.0%）和 HIV 阳性感染（1.2%）。在同时发生菌血症的患者中（3.4%），治疗经验也有限。因此，这些患者应该谨慎治疗。在糖尿病足感染患者中进行的一项大规模研究中，结果显示替加环素的效果不如对照药物，因此，不建议在这些患者中使用替加环素（见第 4.1 节）。 在复杂性腹内感染临床试验中，替加环素治疗组最常见的感染类型是复杂性阑尾炎（50.3%），其次是较少报告的其他诊断，如复杂性胆囊炎（9.6%）、肠穿孔（9.6%）、腹内脓肿 （8.7%） 、胃或十二指肠溃疡穿孔（8.3%）、腹膜炎（6.2%）和复杂性憩室炎（6.0%）。在这些患者中，77.8%伴有外科明显的腹膜炎。少数患者伴有重度基础疾病，如免疫功能受损患者， APACHE II 评分>15 的患者（3.3%）或外科明显的多发性腹内脓肿患者（11.4%）。在同时发生菌血症的患者中（5.6%），治疗经验也有限。因此，这些患者应该谨慎治疗。 在继发于临床上明显的肠穿孔的复杂性腹内感染（cIAI）重病患者，或初期脓毒血症或感染性休克患者中，使用替加环素时应该考虑联合抗菌治疗。 尚未明确胆汁淤积对替加环素药代动力学的影响。胆汁排泄大约占替加环素总体排泄的 50%。因此，应该密切监测发生胆汁淤积的患者。 如果替加环素与抗凝血剂同时给药， 应该使用凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验监测患者。 几乎所有抗菌药都报告伪膜性结肠炎，其严重程度可以是轻度至威胁生命。因此，如果患者在任何抗菌药给药期间或给药后发生腹泻，应该考虑这个诊断，这很重要。 3. 患者须知 应该告知患者，包括本品在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染（如普通感冒）。当采用本品治疗细菌感染时，应该告知患者，尽管疗程早期通常可感觉病情好转，但药物应该继续使用。遗漏给药或未完成全部治疗过程可导致：(1) 降低及时治疗的有效性；(2) 增加细菌出现耐药的可能性，使得将来不能应用本品或其他抗菌药物治疗。 腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后中止。有时在开始接受抗生素治疗后，甚至在最后一剂抗生素后的两个月或数月，患者会有水样便和血便（有或没有胃痉挛和发热）。如果发生，患者应该尽快告知医生。

替加环素过量尚无特殊治疗措施。单剂量静脉给予健康志愿者替加环素300mg（60min以上）可导致恶心和呕吐的发生率增加。在小鼠中进行的单剂量静脉给药毒性研究结果显示，雄性小鼠的估计半数致死量（LD₅₀）为124mg/kg，雌性小鼠的LD₅₀为98mg/kg。两种性别大鼠的LD₅₀均为106mg/kg。血液透析不能显著清除替加环素。

妊娠妇女服用替加环素可能引起胎儿毒性。替加环素对大鼠或家兔无致畸作用。临床前安全性研究发现，14C标记的替加环素能通过胎盘进入胎儿组织，包括胎儿骨骼结构。以AUC计算，大鼠和家兔的替加环素暴露量分别处于5倍和1倍于人每日剂量（12 和 4mg/kg/天 剂量时分别为 28 μg·hr/mL 和 6 μg·hr/mL），与胎鼠或胎兔体重的轻度减轻以及未成年动物骨骼异常（骨化延迟）相关。家兔暴露于等同于人类剂量的母体毒性剂量时，死胎的发生率增加。 尚未有在妊娠妇女中进行关于替加环素的、足够的、对照良好的研究。本品只有在对胎儿的潜在利益超过潜在风险时才可考虑在妊娠期间使用。 哺乳期妇女 应用14C标记的替加环素进行动物研究，结果提示替加环素易于经泌乳大鼠的乳汁分泌。替加环素口服生物利用度有限，与此一致的是，哺乳小狗经母乳喂养获得的替加环素全身暴露量微乎其微。 尚不清楚本品是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌，所以本品应用于乳母时应谨慎不推荐18岁以下患者使用本品。18 岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。由于在临床研究中观察到接受替加环素治疗的成年患者的死亡率增加，因此未在儿科患者中开展评价替加环素安全性和疗效的研究。 基于儿科患者药代动力学研究的数据，推荐了儿科患者的用药剂量（见【用法用量】），以在没有其他可用抗菌药物的情况下参考。 因为药物对牙齿发育的作用，不推荐用于8岁以下患者。 在III期临床试验共2514名接受本品治疗的患者中，65岁及以上共664名，75岁及以上共288名。这些老年患者在总体安全性或疗效上与年轻患者相比无意料之外的差异，但不能除外一些老年患者更容易出现不良事件。 在使用单剂量为100mg替加环素时，健康老年受试者和年轻受试者的替加环素机体暴露量未观察到明显差异。应用¹⁴C标记的替加环素进行动物研究，结果提示替加环素易于经泌乳大鼠的乳汁分泌。替加环素口服生物利用度有限，与此一致的是，哺乳小狗经母乳喂养获得的替加环素全身暴露量微乎其微。 尚不清楚本品是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌，所以本品应用于乳母时应谨慎。

C级：

在药物相互作用研究中，同时给予健康受试者本品（首剂100 mg，然后每12小时50 mg）和地高辛（首剂0.5 mg继之0.25 mg口服，每24 小时一次）。替加环素能使地高辛的Cmax 轻度降低13%，但对地高辛的AUC或清除率并无影响。以ECG间期改变作为衡量标准，C_max 的轻度改变并未影响地高辛的稳态药效学效应。另外，地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，本品与地高辛合用时两者均无需调整剂量。 健康受试者同时应用本品（首剂100 mg，然后每12小时50 mg）和华法令（25 mg 单剂）可导致R-华法令和S-华法令的清除率分别减少40%和23%，C_max分别升高38%和43%，AUC分别增加68%和29%。替加环素未显著改变华法令对INR的影响。另外，华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响。然而，替加环素与华法令同用时应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验。 人肝微粒体体外研究结果提示，替加环素不抑制下列6种细胞色素P450（CYP）亚型所介导的代谢过程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此预期替加环素不会改变需经上述代谢酶代谢的药物的代谢过程。另外，因为替加环素的代谢并不广泛，预期那些抑制或诱导这些CYP450亚型活性的药物不会影响本品的清除率。 抗菌药物与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低。

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86901563000684

替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，其通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。这阻止了肽链因合并氨基酸残基而延长。替加环素含有一个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的9位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物，从而赋予替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素类两大耐药机制（核糖体保护和外排机制）的影响。相应地，体外和体内试验证实替加环素具有广谱抗菌活性。尚未发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。替加环素不受β内酰胺酶（包括超广谱β内酰胺酶）、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变（如旋转酶/拓扑异构酶）等耐药机制的影响。体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物存在拮抗作用。总体上说，替加环素为抑菌剂。 无论体外试验或[适应症]所描述的临床感染研究均显示替加环素对下列细菌的大多数菌株具有抗菌活性： 需氧及兼性需氧革兰阳性菌 粪肠球菌（仅限万古霉素敏感菌株） 金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株） 无乳链球菌 咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌） 化脓性链球菌 需氧及兼性需氧革兰阴性菌 弗劳地枸橼酸杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 产酸克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 厌氧菌 脆弱拟杆菌 多形拟杆菌 单形拟杆菌 普通拟杆菌 产气荚膜梭菌 微小消化链球菌 体外研究资料证实替加环素对下列细菌具有抗菌活性，但其临床意义尚不清楚。这些细菌中至少90%菌株的体外最低抑菌浓度（MICs）低于或等于替加环素的敏感临界浓度。然而替加环素治疗这些细菌所致临床感染的安全性和有效性尚未被足够的对照良好的临床试验所证实。 需氧和兼性需氧革兰阳性菌 鸟肠球菌 酪黄肠球菌 粪肠球菌（万古霉素耐药菌株） 屎肠球菌（万古霉素敏感和耐药菌株） 鸡鹑肠球菌 产单核细胞李斯特菌 表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株） 溶血葡萄球菌 需氧和兼性需氧革兰阴性菌 鲍曼不动杆菌 嗜水气单胞菌 克氏柠檬酸杆菌 产气肠杆菌 多杀巴斯德菌 粘质沙雷菌 嗜麦芽窄食单胞菌 厌氧菌 吉氏拟杆菌 卵性拟杆菌 消化链球菌属 紫单胞菌属 普雷沃菌属 其他细菌 脓肿分枝杆菌 龟分枝杆菌 偶发分枝杆菌 药敏试验方法 在可能时，临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告，此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药敏试验结果的总结。这些报告有助于临床医生选择最有效的抗菌药物。 稀释法 抗菌药物最低抑菌浓度（MICs）的测定采用定量法。这些MICs 可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。MICs 应采用基于稀释法（肉汤稀释法、琼脂稀释法或微量稀释法）的标准化操作或等量采用标准化接种物及替加环素浓度来确定。对于使用肉汤稀释法监测需氧菌，MICs须在新鲜配制（12小时内）的测试介质中进行。MICs 值应该根据表5所提供的标准进行判读。 扩散法 需要测量抑菌圈直径的定量法也可用于重复估计细菌对抗菌药物的敏感性。其标准操作需要采用标准化接种物浓度。此操作使用15μg替加环素浸渍纸片以检测微生物对替加环素的敏感性。结果判读包括纸片扩散法所测直径与替加环素MIC结果之间的相互关系。实验室提供的关于使用15μg替加环素纸片进行的标准单纸片药敏试验结果应该根据表5进行判读。

毒理研究： 重复给药毒性： 在2周研究中，以AUC计算，分别给予大鼠和狗8倍和10倍于人每日剂量的替加环素暴露量时，可出现与骨髓抑制相关的红细胞、网状细胞、白细胞、血小板减少。在2周的给药之后，这些改变呈可逆性。 给予大鼠替加环素之后未观察到光敏感性证据。 遗传毒性： 在一组测试（包括中国仓鼠卵巢（CHO）细胞体外染色体畸变检测、CHO细胞（HGRPT基因座）体外正向突变检测、小鼠淋巴瘤细胞体外正向突变检测以及体内小鼠微核检测）中，均未发现替加环素具有致突变或致染色体断裂作用。 生殖毒性： 按照AUC计算，替加环素的暴露剂量即便达到人类每日剂量的5倍也不影响大鼠的交配或生育力，对雌性大鼠的卵巢或动情周期也无药物相关性影响。 致癌性： 未进行动物终生研究以评价替加环素的致癌性。 其他： 在临床前研究中发现大量静脉内给予替加环素与组胺反应有关。 药效学 心脏电生理学 在 46 名健康受试者中开展了一项随机、安慰剂和活性药对照，4 组交叉的全面 QTc研究，未检测到替加环素 50 mg 或 200 mg 单次静脉给药对 QTc 间期的显著影响。

复杂性腹腔内感染 二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究301和研究306）比较了本品（首剂IV 100mg，继之50mg q12h）和亚胺培南/西司他丁（IV 500mg q6h）治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）的疗效和安全性，疗程5~14天。入选研究的是诊断阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、腹腔内脓肿、小肠穿孔及腹膜炎等的复杂性腹腔内感染患者。主要疗效终点为TOC访视时微生物学可评价（ME）患者和微生物学校正的意愿治疗（m-mITT）患者的临床疗效。 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 300 和研究 305）比较了本品（首剂静脉 100mg，继之 50mg 每 12 小时）和万古霉素 (1 g 每 12 小时)/ 氨曲南（2 g 静脉 每 12 小时） 治疗成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染 （cSSSI） 的疗效和安全性，疗程 5~14 天。入选研究的是诊断伤口感染和蜂窝织炎（≥10 cm，需要外科手术/引流或合并复杂性基础疾病）、大脓肿、感染性溃疡及烧伤等复杂性深部软组织感染患者。主要疗效终点为治愈（TOC）访视时临床可评价（CE）患者和临床修正的意向性治疗（c-mITT）患者的临床疗效。 社区获得性细菌性肺炎 二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 308 和研究 313）比较了本品 （首剂静脉 100mg， 继之 50mg 每 12 小时） 和左氧氟沙星 (500 mg 静脉注射每 12或 24 小时) 治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）的疗效和安全性。在其中一个研究中（308 试验），在静脉给药治疗至少三天后，两个治疗组都被允许转换为口服左氧氟沙星 (每日 500 mg)，整个疗程为 7 到 14 天。入选研究的是患有社区获得性细菌性肺炎并且需要入院治疗进行静脉注射治疗的患者。

1. 分布 根据临床研究（0.1～1.0µg/mL）观察，替加环素的体外血清蛋白结合率范围大约为71％～89％。替加环素的稳态分布容积平均500～700 L（7～9 L/kg），提示替加环素组织分布广泛，其分布超过其血清容积。 33位健康志愿者接受替加环素首剂100 mg继之50 mg q12h给药之后，肺泡细胞中替加环素的AUC0-12h (134 µg·h/mL) 比血清AUC0-12h高约78倍，上皮细胞衬液中替加环素的AUC0-12h (2.28 µg·h/mL) 比血清AUC0-12h约高32%。10位健康受试者的皮肤水疱液中替加环素的AUC0-12h (1.61 µg·h/mL) 较血清AUC0-12h约低26%。 在单剂研究中，在接受切除组织的择期手术或医疗操作之前给予受试者替加环素100 mg。与血清药物浓度相比，替加环素给药后4 h胆囊 (38倍，n=6)、肺 (8.6倍，n=1)、结肠 (2.1倍，n=5)的药物浓度较高，而滑液 (0.58倍，n=5)和骨骼 (0.35倍，n=6)的药物浓度较低。多剂给药后这些组织中的替加环素浓度尚未进行研究。 2. 代谢 替加环素的代谢并不广泛。应用人肝微粒体、肝脏切片和肝细胞进行替加环素体外研究，结果仅产生痕量代谢产物。在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体（每种成份均未超过给药剂量的10%）。 3. 排泄 14C-替加环素给药后粪便和尿液中放射活性的总回收率结果提示，替加环素给药剂量的59%通过胆道/粪便排泄消除，33%经尿液排泄。总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄。总之，替加环素的主要消除途径为替加环素原型及其代谢产物的胆道排泄。葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径。 4. 特殊人群 肝功能损伤患者 一项研究对 10 位轻度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 A 级）、10 位中度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 B 级）、5 位重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C 级）与 23位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较，结果发现轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布并未发生改变。然而，中度肝功能损害患者（Child Pugh 分级B 级） 中替加环素的系统清除率减少 25%， 其半衰期延长 23%。 重度肝功能损害患者 （ChildPugh 分级 C 级）中替加环素的系统清除率减少 55%，其半衰期延长 43%。当患者为严重肝功能损害时，必须进行剂量调整。 肾功能损伤患者 一项对 6 名重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30ml/min）、4 名在血液透析前 2 小时应用替加环素的终末期肾病（ESRD）患者、4 名在血液透析后 1 小时应用替加环素的终末期肾病（ESRD）患者和 6 名健康对照受试者的单剂量研究进行了比较，结果发现任何肾功能损害患者组替加环素的药代动力学特性均未见显著改变，替加环素也不能经过透析清除。所以肾功能损害或接受血液透析治疗患者无需调整本品的剂量。 儿童患者 在近期从感染中恢复的 8～16 岁儿科患者中开展了一项替加环素单次给药的安全性、耐受性和药代动力学研究。给药剂量为 0.5、1 或 2 mg/kg。研究表明，在 12～16 岁儿童（n = 16）中，50 mg 每日两次给药所产生的暴露量可能与成人接受批准给药方案治疗所产生的暴露量相当。8～11 岁儿童（n = 8）中的变异度较大，需要开展额外研究来确定适用的剂量。 随后在 8～11 岁 cIAI、 cSSSI 或 CABP 患者中开展了一项替加环素剂量范围探索研究。所研究的替加环素剂量为 0.75 mg/kg（n = 17）、1 mg/kg（n = 21）和 1.25 mg/kg（n=20）。 这项研究表明，在 8～11 岁儿童中，1.2 mg/kg 剂量所产生的暴露量可能与成人接受批准给药方案治疗所产生的暴露量相当。 老年患者 健康老年受试者（年龄65~75，n=15；年龄>75岁，n=13）和年轻受试者（n=18）单剂量给予本品100mg之后的药代动力学特性并无显著差异，因此无需根据年龄调整剂量。 性别 在参加临床药理学研究的38位女性和298位男性受试者的汇总分析中，女性受试者中替加环素的平均 (±SD) 清除率（20.7±6.5 L/h）与男性受试者无显著差异（22.8±8.7 L/h）。因此无需根据性别调整替加环素的剂量。 种族 在参加临床药理学研究的73位亚裔受试者、53位黑人受试者、15位西班牙裔受试者、190位白人受试者和3位分类为“其他”的受试者的汇总分析中，亚裔受试者 (28.8±8.8 L/h) 、黑人受试者 (23.0±7.8 L/h)、西班牙裔受试者 (24.3±6.5 L/h)、白人受试者(22.1±8.9 L/h)和 “其他”受试者 (25.0±4.8 L/h) 之间替加环素的平均 (±SD) 清除率无显著差异。因此无需根据种族调整替加环素的剂量。

注射剂

50mg

配制之前，本品应该贮藏于20~25℃，允许偏差为15~30℃。

24个月

国药准字H20133165