醋酸戈舍瑞林缓释植入剂说明书

Goserelin Acetate Sustained-Release Depot

醋酸戈舍瑞林

化学名称：醋酸戈舍瑞林 分子式：C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄·C₂H₄O₂ 分子量：1329

本品是一种可在体内逐渐进行生物降解的多聚缓释植入剂。本品为无菌、白色或乳白色柱形聚合物，含醋酸戈舍瑞林（相当于3.6毫克戈舍瑞林），置于一具防护套管的注射器中，单剂量给药。

前列腺癌：本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。 乳腺癌：适用于可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌。 子宫内膜异位症：缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目。

成人：在腹前壁皮下注射本品3.6mg一支，每28天一次，如果必要可使用局部麻醉。在腹前壁皮下注射本品10.8mg一支，每12周一次。对肾或肝功能不全者及老年病人不需调整剂量。 子宫内膜异位症的治疗不应超过六个月，因为目前尚没有长期治疗的临床数据，考虑到有关骨质丢失的问题，应避免重复疗程。在接受本品治疗的子宫内膜异位症的病人中，加入激素替代疗法（每天给予雌激素和孕激素制剂）可以减少骨质丢失和血管运动性综合征。 按医师指导用药。使用是确保包装无破损。打开包装后立即使用。将用后的注射器弃至许可的锐物收集装置内。 对于本品正确的使用方法，请参见包装上的用药指导卡。

在临床试验中，醋酸戈舍瑞林通常具有良好的耐受性。与从其它激素治疗中观察到的结果一样，使用醋酸戈舍瑞林治疗的不良反应多是由于其预期的药理学作用所导致的。最常见的不良反应包括热潮红、多汗、性功能障碍、勃起功能减退和注射部位反应。 以下列出的药物不良反应（ADRs）的发生频率根据本品临床研究和上市后报告的数据计算得出。按以下惯例对发生频率进行分类：十分常见（大于等于1/10），常见（大于等于1/100且小于1/10），偶见（大于等于1/1000且小于1/100），罕见（大于等于1/10000且小于1/1000），十分罕见（小于1/10000）和频率未知（不能从已有数据进行评估）。 按照MedDRA系统器官分类（SOC）的本品的药物不良反应： 良性、恶性和非特指的肿瘤（包括囊肿和息肉）：十分罕见：垂体肿瘤。 免疫系统：偶见：药物超敏反应；罕见：速发过敏反应。 内分泌系统：十分罕见：垂体出血。 代谢及营养：常见：糖耐量受损（男性患者接受GnRH激动剂可观察到糖耐量降低。对于本身患有糖尿病的患者，这可能表现为糖尿病或高血糖不能良好控制）。 精神：十分常见：性欲下降（药理学作用，很少需要中断治疗）；十分罕见：精神障碍；未知：情绪变化、抑郁。 神经系统：常见：感觉异常、脊髓压迫。 心脏：常见：心衰、心肌梗死（在一项GnRH激动剂用于治疗前列腺癌的药物流行病学研究中观察到这两种反应。当与抗雄激素治疗合用时，可能会增加发生风险）。 血管：十分常见：热潮红（药理学作用，很少需要中断治疗）；常见：血压异常（在接受本品治疗的病人中，偶尔观察到，表现为低血压或高血压。通常为一过性，在持续治疗期间或治疗结束后即可恢复，极少需要医学干预，包括停药）。 皮肤及皮下组织：十分常见：多汗（药理学作用，很少需要中断治疗）；常见：皮疹（多为轻度，不需中断治疗即可消退）。 肌肉骨骼、结缔组织和骨：常见：骨骼疼痛（给药初期，前列腺癌症病人可能有骨骼疼痛暂时性加重，应对症处理）；偶见：关节痛。 肾脏及泌尿系统：偶见：输尿管梗阻。 生殖系统及乳腺：十分常见：勃起功能障碍；常见：男性乳腺发育症；偶见：乳房触痛。 全身及注射部位：常见：注射部位反应。 检查：常见：骨密度下降。 上市后经验：在上市后经验中，有少量与使用本品治疗相关的血细胞计数变化、肝功能障碍、肺栓塞和间质性肺炎的病例报告。 与其他内分泌疗法一样，在使用本品或其他GnRH激动剂治疗的伴有骨转移的癌症患者中，罕有高钙血症的报道。 在上市后监测中，使用GnRH激动剂的患者中有垂体卒中（继发于脑垂体梗死的临床综合征）罕见病例的报道。在这些病例中，多数患者均诊断患有垂体肿瘤。多数垂体卒中病例发生在初次给药后的2周内，部分病例则发生于初次给药后的1小时内。在这些病例中，垂体卒中表现为突发性头痛、呕吐、视力变化、眼肌麻痹和精神状态改变，有时表现为心血管衰竭。需立即就医。已有非常罕见的垂体肿瘤病例的报道。

已知对本品或其他LHRH类似物过敏者禁用。孕期及哺乳期妇女禁用。

因尚未确定本品在儿童中的安全性和有效性，本品不得用于儿童。 男性： 对有发展为输尿管梗阻或脊髓压迫危险的男性病人本品应慎用，而且在治疗的第一个月期间应密切监护病人，可考虑开始LHRH类似物治疗时使用抗雄激素制剂（如在本品治疗开始3天前和治疗3周后每日使用），因曾有报告这可阻止血清睾丸酮升高所产生的后果。如果因输尿管梗阻而引起脊髓压迫或肾脏损伤或恶化，则应给予适当治疗。 女性： 妇女使用LHRH激动剂可能引起骨矿物质丢失，对早期乳腺癌治疗2年后，在股骨颈部和腰椎处骨密度分别平均下降6.2%和11.5%，而停止治疗1年后可部分恢复到只比基值低3.4%和6.4%（该结果只基于有限的资料）。在接受本品治疗的子宫内膜异位症的病人中，加入激素替代疗法（每天给予雌激素和孕激素制剂）可以减少骨矿物质丢失和血管舒缩症状。对已知有骨代谢异常的妇女使用本品时应注意。 使用本品可能会引起子宫颈阻力增加，导致扩张子宫颈较困难。 目前尚无用本品治疗良性妇科疾病超过六个月的临床数据。 对驾驶或操作机械能力的影响：无证据表明本品对上述能力有影响。

根据醋酸戈舍瑞林的药理学性质及其给药模式，不大可能出现药物过量。在临床试验中，尚无药物过量的经验。动物研究表明，使用更高剂量或更频繁的用药不会导致其药理学作用升高。在大鼠和犬的动物研究中，醋酸戈舍瑞林皮下给药剂量在高达1 mg/kg/日时除对性激素浓度和生殖道的预期的作用外，未出现任何非内分泌相关性后遗症 ；根据体表面积，估计该剂量可达人类日用剂量的250倍。如果使用过量，应作对症处理。

虽然动物生殖毒理研究没有提供致畸的证据，但如果在妊娠期间使用LHRH激动剂理论上有流产或致畸的危险性,因而在妊娠期间不要使用,对于可能妊娠的妇女在使用本药前应先仔细检验以排除妊娠可能，在治疗中应使用非激素的避孕方法，在治疗子宫内膜异位症时非激素的避孕方法应使用至月经恢复为止。在哺乳期间禁用本品。本品不推荐用于儿童。无需进行剂量调整。

X级：

尚未开展醋酸戈舍瑞林与其它药物之间的药物相互作用研究。也未见报道经证实的药物相互作用。

作用方式：本品（D-Ser(But)⁶AZGLY¹⁰LHRH)是天然促性腺激素释放激素的一种合成类似物，长期使用本品抑制脑垂体促性腺激素的分泌，从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用可逆，初期用药时本品同其它LHRH激动剂一样，可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。 男性病人在第一次注射此药后21天左右睾丸酮浓度下将至去势水平，并在以后每28天的治疗中维持此浓度，这可使大多数病人的前列腺肿瘤消退，症状有所改善。 女性患者在初次给药后21天左右血清中雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平。这种抑制与在激素依赖型晚期乳腺癌，子宫肌瘤，子宫内膜异位症中的疗效及子宫内卵泡成熟受抑制有关。这可在大多数病人中引起子宫内膜变薄及闭经。 用LHRH类似物治疗期间可能进入绝经期，极少数妇女停止治疗后月经不恢复。 在患有子宫肌瘤的贫血妇女中，联合使用本品与铁剂可减少闭经的发生，并升高血红蛋白浓度及相关血液学参数，这比单用铁剂治疗所得到的血红蛋白平均浓度增高1g/dl。

致癌性：在为期1年及23周恢复期的大鼠动物研究中，每4周1次皮下植入本品约80μg/kg/日和150μg/kg/日（雄性大鼠）或50μg/kg/日和100μg/kg/日（雌性大鼠），可观察到垂体腺瘤的发生率升高。在为期72周雄性大鼠或101周雌性大鼠的研究中，皮下植入相似剂量本品也可观察到垂体腺瘤的发生率升高。尚不明确大鼠垂体腺瘤与人体的相关性。在小鼠研究中，皮下植入本品（用药剂量：2400μg/kg/日，每3周1次，持续2年）可导致脊柱和股骨组织细胞肉瘤的发生率升高。尚无法根据所获得的动物研究数据计算其与人类剂量/暴露的倍数。 在小鼠体内，长期重复使用几倍人用的剂量在消化道内产生了组织结构的变化，表现为胃部幽门区域良性增生和胰岛素细胞增殖（亦报告为自发性损伤）。这些现象与临床的关系尚不清楚。 致突变性：在使用细菌和哺乳动物系统进行点突变和细胞遗传学作用的致突变试验中，并未发现本品具有致突变性的证据。 生殖毒性：在雌雄大鼠中，给予本品导致的改变与其内分泌作用引起的性腺抑制作用一致。在雄性大鼠中，给予500-1000μg/kg/日的本品，可观察到大鼠的体重下降，以及睾丸、附睾、精囊和前列腺出现萎缩性组织学改变，同时还可完全抑制精子发生。在雌性大鼠中，给予50-1000μg/kg/日的本品，可对卵巢功能产生抑制作用，进而导致卵巢和第二性器官体积缩小、体重减轻；卵泡发育停止在窦卵泡生长期，黄体体积和数量均减少。停止给药后，在雌雄大鼠中观察到的组织学作用几乎均可逆转（睾丸除外）；但是，对于那些在停用本品的怀孕大鼠，其生育力和一般生殖功能均出现降低。尽管在交配之前大鼠的生殖功能尚未完全恢复，但在停药2周内仍出现了雌雄大鼠的繁殖交配；排卵率、相应的着床率以及活胎数量均下降。 在犬动物研究中，停止为期1年的本品（107-214μg/kg/日）给药之后，组织学检查发现，药物对雌雄犬生殖器官的作用出现逆转。根据所获得的动物研究数据，无法计算其与人类剂量/暴露的倍数。

吸收：前列腺癌患者在给予醋酸戈舍瑞林10.8mg缓释植入剂之后2小时后可达峰值，自第4天至12周给药间隔结束，从植入剂中缓慢释放的戈舍瑞林，可维持相对稳定的系统暴露量。药代动力学数据具体如下。按照12周治疗间隔给予4剂缓释植入剂之后，戈舍瑞林并不会出现具临床意义的蓄积。 醋酸戈舍瑞林10.8mg缓释植入剂的戈舍瑞林药代动力学参数 全身清除率：N=41，均值121mL/min，标准差42.4。 Cmax：N=41，8.85ng/mL，标准差2.83。 Tmax：N=41，均值1.80h，标准差0.34。 Cmin：N=44，均值0.37ng/mL，标准差0.21。 两种规格植入剂的血清浓度主要取决于药物从缓释植入剂中释放的速率。对于醋酸戈舍瑞林3.6mg缓释植入剂，戈舍瑞林的平均血药浓度可在用药15天后逐渐达到峰值，约为3ng/mL，并在治疗结束之前降至约0.5ng/mL水平。对于醋酸戈舍瑞林10.8mg缓释植入剂，戈舍瑞林的平均血药浓度可在给药的前24小时内迅速达到峰值，约为8ng/mL，并在第4天迅速下降。自此直至治疗期结束时，戈舍瑞林的平均血药浓度维持在相对稳定的范围（约0.3-1ng/mL）内。 分布：在皮下给予单剂量放射标记的戈舍瑞林溶液250μg后，测定健康男性志愿者中的表观分布容积为44.1±13.6L。戈舍瑞林的蛋白结合率为27%。 代谢：C-末端氨基酸的水解作用是戈舍瑞林代谢的主要代谢机制。在其他物种中的研究结果相比，人体中的代谢范围较窄。在人体中发现的所有代谢产物也同样在毒理学研究的物种中观察到。 排泄：皮下给予放射标记的戈舍瑞林水溶液之后，戈舍瑞林可迅速清除；其清除机制主要是通过肝脏和尿液清除两种途径。超过90%的药物可通过尿液清除。大约有20%剂量的戈舍瑞林以原型药通过尿液回收。 特殊人群：在肾功能正常的受试者中血清消除率半衰期为2-4小时。对肾功能受损的患者其半衰期将会增加。但尚无证据表明肾功能不全患者每12周1次多次给予醋酸戈舍瑞林10.8mg植入剂会导致蓄积，此外，也没有证据表明肾功能不全患者给予醋酸戈舍瑞林10.8mg植入剂会导致不良事件发生率升高。因此，肾功能不全患者使用本品时无需调整剂量。 药代动力学数据表明，肝功能正常受试者和中度肝功能不全患者的全身清除率和血清消除半衰期相似，因此，中度肝功能不全患者在使用本品治疗时无需进行剂量调整。目前尚没有在重度肝功能不全患者的药代动力学数据。 可以观察到，患者的体重每增加1公斤，在给予醋酸戈舍瑞林10.8mg缓释植入剂之后，AUC值每下降约1-2.5%。在缺乏临床疗效的肥胖患者中，应严密监测患者体内的睾酮水平。

植入剂

3.6mg/支(以戈舍瑞林计),10.8mg/支

预充于一次性注射器。3.6mg/支或10.8mg/支，1支/盒或80支/盒。

25℃ 以下保存。

36个月。

L02AE03 - 戈舍瑞林

国家基本医疗保险和工伤保险药品