盐酸替那帕诺片说明书

Tenapanor Hydrochloride Tablets

替那帕诺

本品活性成份为盐酸替那帕诺。 化学名称：1-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-二氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-4-基]苯基]磺酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]-3-[4-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-二氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-4-基]苯基]磺酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丁基]脲二盐酸盐 辅料：微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅、酒石酸、没食子酸丙酯、硬脂酸、薄膜包衣预混剂

用于控制对磷结合剂疗效不充分或不耐受的慢性肾脏病(CKD)成人透析患者的血清磷水平。

本品的推荐剂量为30mg，每日两次，建议在当日的第一餐和最后一餐前服用本品。 根据胃肠道耐受性情况必要时可将剂量调整至20mg或10mg每日两次口服，以将血清磷维持在目标水平。 不推荐在血液透析前服用本品。服用本品后可能会出现腹泻，因此建议在透析后下一餐前服用本品(见[注意事项])。 如漏服药物，建议在下一次正常服药时间服用本品。

临床试验经验 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应的发生率。 本品境外安全性数据来自临床试验中接受本品单药治疗和与磷结合剂联合治疗的754名CKD透析成人患者。在754名患者中，258名患者暴露于替那帕诺至少26周，75名暴露至少1年。 最常见的不良反应 在美国临床试验接受本品治疗的患者中，发生率超过5%的不良反应仅有腹泻(腹泻发生率在43-53%之间)。接受本品治疗的患者在随机治疗期间发生的大多数腹泻事件的严重程度为轻度至中度，并随时间推移或随着剂量降低而痊愈。腹泻通常在开始治疗不久后出现，但也可能发生在本品治疗期间的任何时间。在美国试验中，有5%的接受本品治疗的患者报告了重度腹泻。 在中国患者人群开展的临床试验中，重度腹泻的发生率是2.6%。

由于存在腹泻和严重脱水风险，本品禁用于6岁以下患者。 本品禁用于具有已知或疑似机械性胃肠道梗阻患者。

腹泻 腹泻是接受本品治疗的CKD血液透析患者最常见的不良反应(详见[不良反应])。在临床试验中，接近53%的患者报告了腹泻，其中，5%患者报告重度腹泻，不到1%的患者报告伴有脱水和低钠血症。对于发生重度腹泻的患者，应停止本品治疗。

目前没有关于患者过量服用本品的数据。根据非临床数据，本品药物过量可能会导致腹泻等胃肠道不良反应，由于增加的药理学作用如果腹泻严重或持续时间过长，则可能导致脱水风险。

本品两项随机、双盲、安慰剂对照、随机撤药临床试验(TEN-02-201和TEN-02-301)以及第三项本品与磷结合剂联合的随机、双盲、安慰剂对照试验(TEN-02-202)入组1010名透析的CKD成人患者并接受治疗，其中282名(28%)患者的年龄为65岁及以上。本品临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定其反应是否与年轻患者存在差异。本品禁用于6岁以下患者。在非临床研究中，较小幼年大鼠(小于1周龄大鼠，约相当于2岁以下的人类年龄)和较大幼年大鼠(约相当于2岁的人类年龄)在经口给予替那帕诺后死亡。 尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。 口服给药后，替那帕诺基本上不被全身吸收，血药浓度低于定量限(小于0.5ng/mL)(见[临床药理])。因此，预测母体使用不会导致胎儿的药物暴露。 来自少数孕妇的本品暴露的现有数据未发现有关主要出生缺陷、流产、母体或胎儿不良结局的任何药物相关风险。伴高磷血症的CKD透析女性患者妊娠的主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有妊娠都存在出生缺陷、妊娠丢失或其他不良结局的背景风险。目前尚无关于人体或动物乳汁中是否存在替那帕诺以及其对乳汁生成量或对母乳喂养婴儿影响的信息。替那帕诺基本上不被全身吸收，因此不会导致母乳喂养婴儿的临床相关暴露。母乳喂养对婴儿发育和健康获益应同时考虑母体对替那帕诺的临床需求，和替那帕诺或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良反应。

CYP代谢介导的药物相互作用 替那帕诺和M1(主要药理无活性代谢物)在体外不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。替那帕诺和M1在体外不诱导CYP1A2和CYP2B6。 健康受试者接受本品50mg每日两次给药13天时，未观察到使用咪达唑仑作为底物对CYP3A4酶的显著抑制或诱导。 健康受试者接受本品50mg每日两次给药12天时，未观察到使用头孢羟氨苄作为底物对PepT1活性的显著影响。 健康受试者接受本品30mg每日两次给药12天时，未观察到使用地高辛和华法林作为底物对P-gp和CYP2C9活性的显著影响。 本品50mg单剂量与伊曲康唑200mg(CYP3A4抑制剂)重复剂量联合给药后，健康受试者中M1的平均AUC和Cmax降低50%。与伊曲康唑联合给药后，替那帕诺的血浆浓度大多低于定量限(小于0.5ng/mL)。 膜转运体介导的药物相互作用 替那帕诺是肠道摄取转运体OATP2B1的抑制剂。当作为OATP2B1底物的药物与本品合并给药时，其暴露可能减少。对与疗效丧失相关的体征进行监测，并视需要对合并用药的剂量进行调整。 依那普利是OATP2B1的底物。当患者同时接受依那普利和本品(30mg，每日两次，连续五天)给药时，与依那普利单独给药相比，依那普利及其活性代谢物依那普利拉的峰值暴露量(Cmax)减少了约70%，全身暴露量(AUC)减少了50%～65%。然而，本品引起的依那普利暴露减少可能会通过因肾脏清除率降低而在CKD透析患者中观察到的固有较高暴露得到抵消。因此，当CKD透析患者同时接受依那普利和本品给药时，未要求低起始剂量的依那普利。 替那帕诺不是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和PEPT1的抑制剂。M1不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K。 替那帕诺不是P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的底物。M1是P-gp的底物。 与磷酸盐结合剂的各种相互作用 体外研究表明替那帕诺可能与碳酸司维拉姆结合，但与碳酸钙和醋酸钙结合的可能性较小。一项临床研究显示，替那帕诺(14mg每日两次)和碳酸司维拉姆(800mg每日三次)之间没有药效学相互作用。 聚苯乙烯磺酸钠(SPS) 替那帕诺和SPS给药间隔至少3小时。SPS与许多常用处方口服药结合。

替那帕诺是一种局部作用、针对表达于小肠和结肠上皮顶端的逆向转运蛋白钠/氢交换体3(NHE3)的抑制剂。替那帕诺可通过抑制NHE3减少钠吸收，并通过细胞旁吸收途径降低磷酸盐通透性，减少磷酸盐的吸收。

遗传毒性 替那帕诺体外细菌回复突变试验(Ames)、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠和大鼠体内微核试验结果均为阴性。替那帕诺代谢产物M1 Ames试验和L5178Y细胞体外微核试验结果阴性。 生殖毒性 雄性大鼠经口给予替那帕诺10mg/kg/天(约1.6倍人体推荐剂量，基于体表面积)，雌性小鼠经口给予替那帕诺50mg/kg/天(约4倍人体推荐剂量，基于体表面积)，未见对生育力或生殖功能的影响。 妊娠大鼠器官发生期经口给予替那帕诺1、10和30mg/kg/天，10和30mg/kg/天剂量时妊娠大鼠可见体重下降、死亡和濒死，未检查宫内参数和胎仔形态。妊娠大鼠剂量达1mg/kg/天(约0.2倍人体最大推荐剂量)以及妊娠兔剂量达45mg/kg/天(约15倍人体最大推荐剂量，基于体表面积)时，未见对胎仔发育的不良反应。小鼠围产期给药剂量达200mg/kg/天(约16.5倍人体最大推荐剂量，基于体表面积)时，未见替那帕诺对围产期发育的影响。 致癌性 在Tg rasH2小鼠6个月致癌性试验和大鼠2年致癌性试验中评估了替那帕诺的潜在致癌性。雄性小鼠经口给予替那帕诺100mg/kg/天(约7.5倍人体推荐剂量，基于体表面积)以及雌性小鼠经口给予替那帕诺800mg/kg/天(约65倍人体最大推荐剂量，基于体表面积)时未见致癌性。雌雄大鼠经口给予替那帕诺5mg/kg/天(约0.8倍人体推荐剂量，基于体表面积)时未见致癌性。Tg rasH2小鼠经口给予替那帕诺的代谢产物M1 165mg/kg/天(约13.3倍人体最大推荐剂量，基于体表面积)时未见致癌性。 幼龄动物试验 非临床研究中，幼龄大鼠(约相当于人2岁及以下)经口给予替那帕诺后可见死亡。 幼龄大鼠21天经口给药的剂量范围探索毒性试验中，新生大鼠(出生后[PND]第5天)经口给予替那帕诺5和10mg/kg/天，可见体重降低(与对照组比，5和10mg/kg/天组雌性新生鼠降低24%至29%，10mg/kg/天组雄性降低33%)、死亡率增加，于PND16终止。另一项剂量范围探索研究中，新生大鼠PND5至PND24给予替那帕诺0.1、0.5、2.5或5mg/kg/天，0.5、2.5和5mg/kg/天组可见给药相关的死亡，最早发生在PND8，大多数发生在PND15至PND25；与对照组比，5mg/kg/天组雄性PND23时平均体重减少47%，雌性PND22时平均体重减少35%，0.5、2.5和5mg/kg/天组动物PND25出现平均胫骨长度略短(5%至11%)以及相关的体重减少，此外脾脏、胸腺和/或卵巢重量降低，胃肠道膨胀，组织病理学检查可见破骨细胞增多、骨侵蚀和/或胸骨和/或股胫关节中骨减少。 幼龄大鼠PND5至PND61给予替那帕诺0.03、0.1或0.3mg/kg/天，0.3mg/kg/天组可见动物死亡。与对照组比，0.3mg/kg/天组动物PND21至PND33平均摄食量降低，平均体重增量降低(主要发生在PND12至PND24，给药期其它时间偶见)，雌雄动物平均体重分别降低16.8%、15.8%，最大差异发生于PND24(雄性)和PND21(雌性)。0.3mg/kg/天组雄性大鼠平均体重在PND61仅比对照组低3.9%。0.03、0.1mg/kg/天剂量时，未见替那帕诺对幼龄大鼠平均体重、体重增量或摄食量的影响。认为替那帕诺对幼龄大鼠的未见不良反应剂量(NOAEL)为0.1mg/kg/天。 在一项较大周龄(离乳)大鼠21天给药的剂量范围探索研究中，幼龄大鼠PND21至PND41(约相当于2-12岁的人类年龄)经口给予替那帕诺0.1、1或5mg/kg/天，1mg/kg/天组雄性动物和5mg/kg/天组两种性别动物在给药后2天内可见死亡或濒死以及水样便、摄食量减少和平均体重降低。 离乳大鼠PND21至PND80给予替那帕诺0.1、0.3和0.7(雄性)或1(雌性)mg/kg/天，未见动物死亡；0.3、0.7mg/kg/天组雄性动物在给药期间(较对照组降低20.3%)和1mg/kg/天组雌性动物在PND23-35(较对照组降低16.7%)可见平均体重下降，PND21至PND29可见摄食量下降；0.3、0.7mg/kg/天组雄性动物PND76至PND80以及0.7mg/kg/天组雄性动物PND36至PND64还可见胫骨长度缩短，14天恢复期间未见异常。认为替那帕诺对离乳后幼龄大鼠的NOAEL为0.1mg/kg/天。

海外临床试验 在3项试验中评价了本品降低CKD透析成人患者血清磷的能力：TEN-02-201[NCT02675998]、TEN-02-301[NCT03427125]和TEN-02-202[NCT03824587]。在这些试验中，替那帕诺治疗患者的平均年龄为56岁(范围24-88岁)，61%为男性，44%为白人，49%为黑人/非裔美国人，3%为亚洲人，3%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，1%为其他。 两项单药治疗试验(TEN-02-201和TEN-02-301)中，入组患者在3周洗脱期后，血清磷水平至少升高1.5mg/dL(与洗脱前值相比)，血清磷水平超过6.0mg/dL但低于10.0mg/dL。 TEN-02-301研究 研究TEN-02-301包括一个为期26周的随机、阳性对照、开放性治疗期，之后是一个为期12周的盲态安慰剂对照随机停药期。共有564名患者随机进入26周治疗期(替那帕诺组423名，对照组141名(旨在提供对照的安全性数据))。在随机分配至替那帕诺组的423名患者中，255名患者(60%)完成了26周治疗期，并以1:1的比例再次随机化以继续接受替那帕诺(n=128)或接受安慰剂(n=127)。在随机停药期间，相较于继续接受替那帕诺的患者，安慰剂组的磷浓度升高0.7mg/dL(95%CI：(0.2，1.1)，p=0.002)。 TEN-02-201研究 TEN-02-201研究包括为期8周的随机、双盲期，评价了替那帕诺的三种给药方案(3mg每日两次、10mg每日两次或逐步调整方案)。和为期4周的安慰剂对照随机停药期，在此期间，患者以1:1的比例再次随机化以接受其当前的替那帕诺治疗或接受安慰剂。在纳入试验的219名患者中，164名(75%)患者完成了8周随机治疗期，并以1:1的比例再次随机化以接受替那帕诺(n=82)或安慰剂(n=82)。在随机停药期间，相较于继续接受替那帕诺的患者，安慰剂组的磷浓度升高0.7mg/dL(95%CI：(0.3，1.2)，p=0.003)。 TEN-02-202研究 研究TEN-02-202是一项随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究，在接受稳定磷结合剂治疗且血清磷≥5.5mg/dL的患者中评价替那帕诺用作联合治疗对血清磷变化的影响。共有236名患者随机接受替那帕诺(n=117)或安慰剂每日两次(n=119)治疗4周。在4周期间，与联用安慰剂组相比，联用替那帕诺组的血清磷降低0.7mg/dL(95%CI：(0.3，1.0)，p=0.0004)。 中国临床试验 研究TENC-03-002为一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，旨在评估本品治疗终末期肾脏病(ESRD)血液透析患者高磷血症的有效性和安全性。该研究包括最长3周的洗脱期(此时已用的降磷药物停用)、4周的双盲治疗期和2周的随访期。双盲期患者按1:1的比例被随机分配接受本品30mg每日两次、20mg每日两次或10mg每日两次剂量调整给药方案或接受安慰剂给药。共入组151名受试者(替那帕诺组77名，安慰剂组74名)，133例(88.1%)受试者完成研究。受试者平均年龄为53岁，男性受试者占比60.5%。 对于意向治疗分析集(n=147，替那帕诺组75名，安慰剂组72名)，替那帕诺组和安慰剂组的基线血磷水平分别为7.39mg/dL和7.42mg/dL。替那帕诺组较安慰剂组4周治疗结束或提前中止治疗访视时血磷水平相对基线的变化量最小二乘平均值的差值的点估计值(95%置信区间)为-1.17(-1.694，-0.654)mg/dL，组间差异具有统计学意义(P＜0.001)。

片剂

密封，不超过25℃保存。