布地奈德肠溶胶囊说明书

Budesonide Enteric Capsules

布地奈德

本品活性成份为布地奈德。 化学名称：16α,17α-[(22R,S)-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯]-11β,21-二羟基-3,20-二酮 分子式：C25H34O6 分子量：430.5 辅料：蔗糖丸芯、枸橼酸一水合物、乙基纤维素水分散体(B型)、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)、滑石粉、癸二酸二丁酯、羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)、欧巴代OY-7240(透明)

本品为白色或类白色包衣胶囊，带黑色印刷字体“CAL10 4MG”，内容物为白色或类白色微丸。

NEFECON用于治疗具有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者，以减少肾功能损失。

推荐的疗程为9个月，剂量为16 mg，每日口服一次。完成9个月疗程或需提前终止治疗时，需减少剂量至8 mg，每日一次，共2周。根据医生的判断，完成8 mg每日一次共2周治疗后，可将剂量进一步减至4 mg，每日一次，持续2周。 胶囊应在早晨餐前至少1小时整颗吞下。请勿打开、压碎或咀嚼。如果漏服， 请在下一个预定时间服用规定的剂量，请勿将剂量加倍。 后续疗程的疗效和安全性尚未确立。 出9个月治疗期间，NEFECON组报告率≥5%且比安慰剂组高≥2%的最常见不良反应有：。

以下临床显著的不良反应在标注的相应章节也有描述： ● 皮质醇增多症和肾上腺轴抑制[见注意事项] ● 免疫抑制的风险[见注意事项] ● 其他皮质类固醇效应[见注意事项] 临床试验情况 由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此不能直接比较一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中的不良反应发生率，并且该发生率也不能反映临床实践中观察到的发生率。 在随机、双盲、安慰剂对照研究NefIgArd（NCT：03643965，原发性IgAN成人患者的3期临床研究）中评价了389名患者使用NEFECON的安全性。以下数据显示，在NEFECON组195名患者中，NEFECON的中位暴露持续时间为41周，其暴露量与安慰剂组194名患者中的安慰剂暴露量相当。 出9个月治疗期间，NEFECON组报告率≥5%且比安慰剂组高≥2%的最常见不良反应包括：外周水肿、高血压、肌痉挛、瘞疮、头痛、上呼吸道感染、面部水肿、体重增加、消化不良、皮炎、关节痛、白细胞计数升高。 NEFECON组发生率高于安慰剂组的大多数不良反应与皮质醇增多症相符、可逆且在停药后3个月内消退。

禁用于对布地奈德或NEFECON中任何成分过敏的患者，包括应用其他布地奈德剂型曾发生包括过敏反应在内的严重超敏反应的患者。重度肝功能损害患者（Child-Pugh C级）。

皮质醇增多症和肾上腺轴抑制 当长期使用皮质类固醇时，可能会发生全身效应，如皮质醇增多症和肾上腺轴抑制。皮质类固醇可以降低下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对应激的反应。在患者接受手术或其他紧急状态的情况下，建议补充全身性皮质类固醇。当停止治疗[见用法用量]或在全身皮质类固醇之间转换时，请监测肾上腺轴抑制的征象。 肝损害 中度至重度肝损害患者(分别为Child-Pugh B级和C级)，可能由于口服布地奈德后的全身暴露增加导致皮质醇增多症和肾上腺轴抑制的风险增加。应避免用于重度肝损害患者(Child-Pugh C级)。对于中度肝损害(Child-Pugh B级)患者，需要监测皮质醇增多症的体征和/或症状有无增加。 免疫抑制风险和感染风险增加 皮质类固醇(包括NEFECON)可抑制免疫系统，致使感染任何病原体(包括病毒、细菌、真菌、原虫或蠕虫病原体)的风险增加。皮质类固醇可： 降低对新发感染的抵抗力 使现有感染恶化 增加播散性感染的风险 增加潜伏性感染再激活或恶化的风险 掩盖某些感染症状 皮质类固醇相关感染可能为轻度，但也可能为重度，有时具有致死性。皮质类固醇剂量越高，感染并发症的发生率也越高。 监测是否发生感染，如有需要，可考虑停用NEFECON。 结核病 如果使用NEFECON治疗潜伏性结核病或结核菌素反应性患者的疾病，可能发生结核病再激活。潜伏性结核病或结核菌素反应性患者应停用NEFECON。 水痘带状疱疹和麻疹病毒感染 若正在接受皮质类固醇(包括NEFECON)治疗的未免疫患者感染水痘和麻疹，其病情可能较为严重甚至致死。对于未曾患这些疾病的患者或未免疫患者，应特别注意在接受皮质类固醇治疗过程中避免接触水痘和麻疹患者： 如果NEFECON治疗患者接触过水痘患者，可能需要使用水痘带状疱疹免疫球蛋白进行预防性治疗。如果出现水痘，可考虑使用抗病毒药物进行治疗。 如果NEFECON治疗患者接触过麻疹患者，可能需要使用免疫球蛋白进行预防性治疗。 乙型肝炎病毒再激活 在接受免疫抑制剂量皮质类固醇(包括NEFECON)治疗的乙型肝炎携带者中，可能会发生乙型肝炎病毒再激活。接受皮质类固醇治疗且乙型肝炎感染似乎已恢复的患者也可能发生再激活，但发生频率较低。 在开始NEFECON免疫抑制治疗前应筛查患者的乙型肝炎感染情况。对于存在乙型肝炎感染证据的患者，建议咨询乙型肝炎监测和抗病毒治疗方面的专科医生。 真菌感染 皮质类固醇(包括NEFECON)可能会使全身性真菌感染恶化；因此，存在此类感染的情况下应避免使用NEFECON。 阿米巴病 皮质类固醇(包括NEFECON)可能会激活潜伏性阿米巴病。因此，针对去过热带地区的患者或患有不明原因腹泻的患者，在开始NEFECON治疗前，建议排除其患有潜伏性阿米巴病或活动性阿米巴病的可能性。 类圆线虫感染 已知或疑似类圆线虫(蛲虫)感染的患者应停用皮质类固醇(包括NEFECON)。在此类患者中，皮质类固醇诱导的免疫抑制可能导致类圆线虫高度感染和播散伴广泛的幼虫迁移，通常伴有重度小肠结肠炎和潜在致死性革兰氏阴性败血症。 脑型疟 脑型疟患者须避免使用皮质类固醇(包括NEFECON)。 眼部单纯疱疹病毒感染 皮质类固醇(包括NEFECON)可能会使眼部单纯疱疹病毒感染恶化；因此，存在此类感染的情况下应避免使用NEFECON。 卡波西肉瘤 在接受皮质类固醇治疗的患者中，已有发生卡波西肉瘤的报道，最常见于慢性疾病患者。停用皮质类固醇可使卡波西肉瘤获得临床改善。 免疫接种 皮质类固醇(包括NEFECON)治疗可能会降低对某些疫苗的免疫应答。 全身性皮质类固醇进行转换而引起的类固醇戒断症状 对于从全身利用度较高的糖皮质激素治疗转换为全身利用度较低的糖皮质激素(如布地奈德)治疗的患者，应对其进行监测，因为可能会出现因停用类固醇治疗而引起的症状，包括急性肾上腺轴抑制或良性颅内高压。可能需针对这些患者实施肾上腺皮质功能监测，应谨慎减少全身效应较高的糖皮质激素的治疗剂量。 采用布地奈德替代全身性糖皮质激素，可能会导致既往通过全身性药物已控制的过敏(例如，鼻炎和湿疹)再次出现。 其他皮质类固醇效应 NEFECON是一种可达全身的皮质类固醇，预计会引起相关的不良反应。应对患有高血压、糖尿病前期、糖尿病、骨质疏松症、消化性溃疡、青光眼或白内障，有糖尿病或青光眼家族史，或患有可能受到皮质类固醇不利影响的任何其他病症的患者进行监测。 视觉障碍 使用全身和局部糖皮质激素时可能会报告视觉障碍。如果患者出现视力模糊或其他视觉障碍等症状，应考虑将患者转诊至眼科医生处，以评价可能的原因，其可能包括在使用全身性和局部糖皮质激素后已有报告的白内障、青光眼或罕见疾病如中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSCR)。 与强效CYP3A4抑制剂合并治疗 与强效CYP3A4抑制剂(包括酮康唑和含可比司他的产品)合并治疗，预期可增加布地奈德所致全身副作用的风险。除非获益超过全身性糖皮质激素副作用增加的风险，否则应避免合并用药。如无法避免合并用药，应尽可能延长治疗间隔，并可考虑将布地奈德剂量减至每日8mg。(见[药物相互作用]) 大量摄入葡萄柚汁(主要在肠粘膜中抑制CYP3A4活性)后，口服给药后布地奈德的全身暴露量可增加约2倍。与主要通过CYP3A4代谢的其他药品一样，在NEFECON给药时应避免摄入葡萄柚或其果汁(其他果汁，如橙汁或苹果汁不会抑制CYP3A4)。(见[药物相互作用]) 促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验 由于肾上腺功能可能会受到抑制，因此用于诊断垂体功能不全的ACTH刺激试验可能会显示错误的结果(数值降低)。 蔗糖 患有果糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收不良或蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症等罕见遗传性疾病的患者不应服用本品。 运动员慎用。

过量使用皮质类固醇后出现急性毒性和/或死亡的报道极少。 在急性用药过量的情况下，没有特异性拮抗剂。治疗包括支持治疗和对症治疗。

除非有令人信服的使用NEFECON的理由，否则应避免在妊娠期间给药。人类口服布地奈德后有关妊娠结局的数据很少。尽管大量妊娠中使用吸入布地奈德的数据表明并无不良反应，但与吸入布地奈德相比，预计与NEFECON治疗相关的布地奈德最大血浆浓度更高。与其他糖皮质激素一样，已证实布地奈德在妊娠动物中使用时可引起胎仔发育异常。尚未确定其与人类的相关性。 因此，除非孕妇的临床状况需要用布地奈德治疗，否则在妊娠期间不应使用NEFECON。必须权衡孕妇的预期获益与胎儿的潜在风险。 发现布地奈德可通过胎盘屏障。尚未确定该观察结果与人类的相关性。 宫内暴露于糖皮质激素的新生儿可能发生肾上腺功能减退；密切观察新生儿肾上腺功能减退的体征和症状。布地奈德可分泌到母乳中。 尚未对口服布地奈德(包括NEFECON)开展哺乳期研究，也尚无关于药品对母乳喂养婴儿的影响或药品对乳汁生成影响的信息。无法排除对哺乳婴儿的风险。 如果母亲在哺乳期间使用NEFECON，必须在充分考虑哺乳对儿童的获益和治疗对女性的获益后决定是停止哺乳还是停止/放弃布地奈德治疗。尚未确定NEFECON在儿童患者中的安全性和有效性。 NEFECON的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否不同于更年轻的受试者。其他的临床经验报告尚未发现在老年人和较年轻患者之间有所差别。一般而言，老年患者应谨慎选择剂量，因为他们肝功能、肾功能或心功能减退，常伴随其他疾病或其他药物治疗。

抑制CYP3A4的药品/物质 布地奈德通过CYP3A4代谢。强效CYP3A4抑制剂会增加布地奈德的血浆水平。与布地奈德单独给药相比，与强效CYP3A4抑制剂酮康唑联合给药或摄入葡萄柚汁可导致布地奈德的生物利用度分别增加6.5倍和2倍。 因此，预期可能与CYP3A强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、红霉素、环孢菌素和葡萄柚汁)发生具有临床意义的相互作用，且可能增加布地奈德的全身浓度(参见[注意事项])。 诱导CYP3A4的药品/物质 与CYP3A4诱导剂(如卡马西平)合并治疗可能降低布地奈德的全身暴露量。 需要考虑的其他相互作用 布地奈德治疗可能降低血清钾，当NEFECON与可能因低血清钾而增强药理作用的药品(如强心苷)合并用药或与降低血清钾的利尿剂联合给药时，应考虑血清钾降低。

布地奈德是一种皮质类固醇，具有强效的糖皮质激素活性和较弱的盐皮质激素活性，首过代谢程度极高。回肠(包括派尔集合淋巴结)中存在的黏膜B细胞表达糖皮质激素受体，产生半乳糖缺陷的IgA1抗体(Gd-IgA1)，导致IgA肾病。皮质类固醇与糖皮质激素受体结合发挥抗炎和免疫抑制作用，调节B细胞的数量和活性。尚未确定布地奈德的疗效在多大程度上是通过回肠中的局部效应或是全身效应介导的。

遗传毒性 布地奈德在Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇伴性隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验和小鼠微核试验中结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠皮下注射给予布地奈德最高80mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.05倍)未见对生育能力显著影响。但皮下给予剂量≥20mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.012倍)时，布地奈德可导致胎仔产前、出生及哺乳期存活力下降，伴随母体摄食量和体重增重的减少。在5mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.003倍)时未见上述作用。 布地奈德对兔和大鼠具有致畸性和胚胎致死性。大鼠于器官发生期(妊娠第6至15天)皮下注射给予布地奈德500mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.3倍)，可见影响大鼠的胎仔发育和存活。兔于器官发生期(妊娠第6至18天)皮下注射给予布地奈德25mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.03倍)，可见流产增加、胎仔发育影响及幼仔体重降低。在兔和大鼠中分别皮下注射给予布地奈德剂量5mcg/kg、500mcg/kg(按体表面积计算约是MRSD的0.006倍、0.3倍)时可见体重减少等母体毒性。 在大鼠围产期和出生后发育研究中，大鼠妊娠第15天至产后第21天皮下注射给予布地奈德，未见对分娩显著影响，但可见影响后代生长发育。此外，暴露在≥0.012倍MRHD(在母体皮下剂量为20mcg/kg/天或更高的情况下，以mg/m2计算)时，后代存活率降低，存活后代在出生时和哺乳期间的平均体重降低。以上发现伴随母体毒性。 致癌性 SD大鼠一项为期两年的研究中，经口给予布地奈德50mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.03倍)时，可导致雄性大鼠胶质瘤发病率显著升高，具有统计学意义。此外，在≥25mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.015倍)剂量时，雄性大鼠原发性肝细胞肿瘤的发病率增加。经口给予布地奈德剂量50mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.03倍)在雌性大鼠中未观察到致癌性。在另一项对雄性SD大鼠为期两年的研究中，经口给予布地奈德剂量50mcg/kg(按体表面积计算，大约是MRHD的0.03倍)时未引起胶质瘤。但经口给予剂量达50mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.03倍)时导致肝细胞肿瘤发病率显著升高，具有统计学意义。同时给予的对照皮质类固醇(泼尼松龙和曲安奈德)也有类似结果。在一项为期91周的小鼠研究中，经口给予剂量达200mcg/kg(按体表面积计算约是MRHD的0.06倍)时未见给药相关的致癌性。

吸收 健康受试者单次口服NEFECON 16 mg后，Cmax的几何均值（CV%）为4.4 ng/mL（58.3），AUC0-24的几何均值（CV%）为24.1 h*ng/mL（49.7）。Tlag（min, max）中位数为3.1小时（0, 6），Tmax中位数（min，max）为5.1小时（4.5, 10）。 食物影响 在NEFECON给药1小时后，食用中等或大量脂肪餐的情况下，没有观察到食物对布地奈德的全身暴露有临床意义的影响。 分布 在0.43至99 ng/mL的浓度范围内，布地奈德与血液中的血浆蛋白结合率约为 85%至90%。文献中报道的稳态分布容积量为3至4 L/kg。 代谢 布地奈德由肝脏（其次是肠道）代谢，主要通过CYP3A4氧化途径生成两种主要代谢物：16α -羟基泼尼松龙和6β -羟基布地奈德，二者的皮质类固醇活性不到布地奈德的1%。 清除 布地奈德具有高的血浆清除率，在健康成人中为0.9至1.8 L/min，接近预估肝血流量，因此表明布地奈德是一种肝清除率较高的药物。 健康受试者单次口服NEFECON 16 mg后，NEFECON的半衰期（t½）为5.0至6.8小时。 排泄 布地奈德以代谢产物的形式从尿液和粪便中排泄。口服和静脉注射微粉化 3[H]-布地奈德后，在尿液中发现了约60%的放射标记物。主要代谢产物，包括16α - 羟基泼尼松龙和6β - 羟基布地奈德，主要以其原型或结合的形式经肾脏排泄。 在尿液中未检测到原型布地奈德。

胶囊剂

密闭，不超过30℃保存。