奥氮平氟西汀胶囊说明书

Olanzapine and Fluoxetine Capsules

奥氮平氟西汀

本品内容物为淡黄色粉末。

本品用于治疗双相Ⅰ型情感障碍的抑郁发作。

1.双相Ⅰ型情感障碍的抑郁发作 本品每晚服用一次，通常初始剂量为6mg/25mg(奥氮平/氟西汀)。尽管食物对奥氮平和氟西汀单药的吸收没有明显影响，但食物对奥氮平氟西汀胶囊吸收的影响尚未进行研究。必要时，可根据有效性和耐受性对剂量进行调整。奥氮平氟西汀胶囊在奥氮平6mg至12mg和氟西汀25mg至50mg剂量范围内证明具有抗抑郁效果。在成人临床试验中未对奥氮平18mg以上和氟西汀75mg以上剂量的安全性进行研究。定期对继续治疗的必要性进行评估。 2.特殊人群 有低血压反应倾向的患者，肝损伤患者，表现出可能减慢本品代谢的综合因素(女性、老年、非吸烟)或可能对奥氮平药效敏感的患者，使用本品的初始剂量为3mg/25mg或者6mg/25mg。对于多种因素影响可能使代谢减慢的患者，使用本品需要进行缓慢滴定和剂量调整。本品尚未在65岁以上患者中进行系统性研究。 3.准备转单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)治疗或从MAOIs转奥氮平氟西汀胶囊治疗 从停用单胺氧化酶抑制剂到开始使用本品应至少间隔14天。反之，在开始使用单胺氧化酶抑制剂前，停用本品应至少5周。 4.奥氮平氟西汀胶囊与其他MAOIs(如利奈唑胺或亚甲蓝)合并用药 由于5-羟色胺综合征发生风险可能升高，正在使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝的患者禁止使用本品。对于需更紧急处理的精神病患者，应考虑其他干预方法，包括住院治疗。 在一些病例中，已经接受本品治疗的患者可能急需使用利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝，如果没有利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝的可接受的有效替代方法，且使用利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝的获益大于5-羟色胺综合征的风险，应立即停用本品，然后使用利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝。需对患者进行5周的5-羟色胺综合征症状监测或者在最后一次使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝后24小时内监测，以先到为准。可在最后一次使用利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝24小时后恢复本品治疗。 非静脉途径使用亚甲蓝(如口服片剂或者局部注射)或者静脉给药剂量远低于1mg/kg的情况下，与本品联合使用的风险尚不清楚。尽管如此，临床医生应警惕这样使用出现5-羟色胺综合征症状的可能性。 5.奥氮平氟西汀胶囊停药 已有关于使用氟西汀(奥氮平氟西汀胶囊的成分之一)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRls)的停药相关症状的报道。

1.临床试验经验 因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率，与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中的不良反应发生率也不一定能反映或预测临床实践中的不良反应发生率。 以下信息来自于奥氮平氟西汀胶囊的临床试验数据库，包括2547例精神障碍患者，约1085患者年的暴露量。在这些临床试验中，奥氮平氟西汀胶囊的治疗条件和持续时间差异很大，包括开放性试验和双盲试验，住院患者和门诊患者，固定剂量和滴定剂量研究以及短期或者长期暴露。 短期对照试验中的与停药相关的不良反应—总体而言，奥氮平氟西汀胶囊组患者771例中，有11.3%因不良反应停药，而安慰剂组477例患者中这一比例为4.4%。使用奥氮平氟西汀胶囊导致停药的不良反应(奥氮平氟西汀胶囊的发生率至少为1%，高于安慰剂的发生率)使用MedDRA字典编码为体重增加(2%)和镇静(1%)，而安慰剂组患者体重增加和镇静的发生率为0%。 对照试验中常见的不良反应—在短期研究中，使用奥氮平氟西汀胶囊导致停药的不良反应(在奥氮平氟西汀胶囊对照试验数据库中发生率≥5%，至少是安慰剂的两倍)使用MedDRA字典编码包括：注意力难以集中、口干、疲劳、嗜睡、食欲增加、外周水肿、镇静、困倦、震颤、视觉异常和体重增加。奥氮平与氟西汀联合治疗临床试验中报告的不良反应与奥氮平或氟西汀单药治疗引起的不良反应基本一致。 短期对照试验中不良反应发生率为2%或以上。奥氮平氟西汀胶囊组包括各种诊断的患者，而安慰剂组仅包括双相抑郁症和伴有精神病特征的精神障碍患者。 锥体外系反应 肌张力障碍，抗精神病药物类不良反应—肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩，可能出现在易感个体治疗的最初几天。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛、有时发展为喉咙紧绷，吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但是其发生的频率和严重程度在第一代抗精神病药物高剂量时更大。一般情况下，接受抗精神病药物治疗的男性和年轻人群中可能会观察到急性肌张力障碍的风险升高，不过，奥氮平和氟西汀联合使用时肌张力障碍事件的报道很少(＜1%)。 临床试验中额外发现 性功能障碍—在奥氮平氟西汀胶囊治疗双相抑郁症患者的对照研究中，与安慰剂组相比，奥何平氟西汀胶囊组不良反应发生率较高，包括：性欲减退、性高潮障碍、勃起功能障碍和异常射精。奥氮平氟西汀胶囊组1例患者因性欲减退而停药。在包含氟西汀对照的试验中，奥氮平氟西汀胶囊组性欲减退和异常射精的发生率低于氟西汀治疗组，但是差异无统计学意义。 性功能障碍，包括阴茎异常勃起，已被报道与所有SSRIs相关。虽然很难了解与使用SSRIs相关的性功能障碍的精确风险，但医师应当常规询问此类可能的不良反应。 目前尚无充分的、设计完善的对照试验证明奥氮平氟西汀胶囊或者氟西汀治疗与性功能障碍的相关性。停止氟西汀治疗后，性功能障碍症状偶尔会持续存在。 其他奥氮平临床试验中观察到的剂量水平差异 在一项为期8周的随机、双盲、固定剂量的奥氨平[10(N=199)、20(N=200)以及40(N=200)mg/天]治疗精神障碍疾病患者比较研究中，三个剂量组患者在以下安全性结果(体重增加、催乳素水平升高、疲劳和头晕)中，存在统计学差异：10mg/天和40mg/天组患者体重从基线到终点的平均升高值间比较，差异有统计学意义(10mg/天组：1.9kg；20mg/天组：2.3kg；40mg/天组：3kg)。试验期间，治疗相关的催乳素水平升高＞24.2ng/mL(女性)或者＞18.77ng/mL(男性)的发生率(10mg/天组：31.2%；20mg/天组：42.7%；40mg/天组：61.1%)，10mg/天组和40mg/天组间差异显著，20mg/天组和40mg/天组间差异显著；疲劳的发生率(10mg/天组：1.5%；20mg/天组：2.1%；40mg/天组：6.6%)，10mg/天组和40mg/天组间差异显著，20mg/天组和40mg/天组间差异显著；头晕的发生率(10mg/天组：2.6%；20mg/天组：1.6%；40mg/天组：6.6%)，20mg/天组和40mg/天组间差异显著。 临床试验中发现的其他不良反应 以下是临床试验中接受奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者报告的治疗期间出现的不良反应列表。本列表没有包括下列反应：(1)在先前的表格中或说明书中其他地方已经列出，(2)药物原因的可能性很小，(3)很普遍，以致于不能提供有用信息，(4)被认为没有临床意义，(5)发生率小于或等于安慰剂。 使用下列定义按照躯体系统对不良反应加以分类：常见不良反应至少在1/100的患者中发生；偶见不良反应在1/100至1/1000的患者中发生；罕见反应在小于1/1000的患者中发生。 全身反应：常见：寒战、颈部僵硬、光敏反应，罕见：死亡1； 心血管系统：常见：血管扩张； 消化系统：常见：腹泻；偶见：胃炎、胃肠炎、恶心和呕吐、消化性溃疡；罕见：胃肠道出血、肠梗阻、脂肪肝、胰腺炎； 血液和淋巴系统：常见：瘀斑；偶见：贫血、血小板减少；罕见：白细胞减少、紫癜； 代谢和营养障碍：常见：全身性水肿、体重减轻；罕见：高胆红素血症、肌酐升高、痛风； 肌肉骨骼系统：罕见：骨质疏松； 神经系统：常见：健忘症；偶见：共济失调、颊舌综合征、昏迷、人格解体、发音障碍、情绪不稳、欣快、运动减退、运动障碍、肌阵挛；罕见：运动机能亢进、性欲增加、戒断综合征； 呼吸系统：偶见：鼻出血、哈欠；罕见：喉头水肿； 皮肤和附属器官：偶见：脱发、皮肤干燥、瘙痒；罕见：剥脱性皮炎； 特殊感觉：常见：味觉倒错，偶见：顺应性异常、干眼症； 泌尿生殖系统：常见：乳房疼痛、月经过多2、尿频、尿失禁；偶见：闭经2、女性溢乳2、月经过少2、血崩症、尿潴留、尿急、排尿障碍；罕见：乳房肿胀2； 1这一术语表示严重的不良反应，但不符合药物不良反应的定义。它之所以被包括在这里是因为它的严重性。 2根据性别调整。 奥氮平或氟西汀单药治疗观察到的其他不良反应 在上市前的临床研究中，使用奥氮平氟西汀胶囊的患者未观察到以下不良反应，但在奥氮平或氟西汀单药治疗中有报道：磨牙、排尿障碍、食管溃疡、妇科出血、头痛、低血压、中性粒细胞减少症、意外猝死3和出汗。 3这些术语表示严重的不良事件，但不符合药物不良反应的定义。它们被包括在这里是因为它们的严重性。 生命体征及实验室检查 生命体征—在奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者中，有发生心动过速、心动过缓以及直立性低血压的报道。经奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者站立脉搏平均减少0.7次/分。 实验室检查结果变化—在奥氮平氟西汀胶囊临床试验中，与安慰剂比较，奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者较为常见的与治疗相关的实验室指标异常(在试验期间的任何时候，从基线正常到异常)包括：催乳素水平升高(28%vs.5%)，尿素氮水平升高(39%vs.0.8%)，尿酸水平升高(39%vs.0.5%)，低白蛋白(3%Vs.0.3%)，低碳酸氢盐(14%vs.9%)，低血红蛋白(3%vs.0%)，低无机磷(2%vs.0.3%)，低淋巴细胞(2%vs.0%)和低总胆红素(15%vs.4%)。 与奥氮平一样，使用奥氮平氟西汀胶囊观察到肝转氨酶[ALT，AST，GGT]和碱性磷酸酶无症状升高。在奥氮平氟西汀胶囊对照试验数据库中，奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者，可见临床显著意义的ALT升高(从基线水平的＜正常值上限(ULN)3倍至≥ULN3倍)的比例为5%(38/698)，而安慰剂组和奥氮平单药治疗组这一比例分别为0.5%(2/378)和4%(33/751)。奥氮平氟西汀胶囊治疗组ALT升高≥5倍ULN及以上的比例为2%(11/701)，而安慰剂组和奥氮平单独治疗组这一比例分别为0.3%(1/379)和1%(11/760)。ALT值升高的患者中未出现黄疸或者肝衰竭或者达到Hy's准则标准的患者。在最后的随访中，大多数继续使用奥氮平氟西汀胶囊或停用奥氮平氟西汀胶囊的患者ALT值恢复正常或下降。 奥氮平上市后治疗的患者中，罕有肝炎的报告。奥氮平上市后治疗的患者中也非常罕见有胆汁淤积或混合性肝损伤的报告。 对于有肝损伤体征和症状的患者、有肝功能储备受限既往病史的患者以及正在接受有潜在肝毒性的药物治疗的患者，应谨慎使用。 在使用奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者中肌酸磷酸激酶增加的报道很罕见，在使用奥氮平治疗的临床试验的患者中，肌酸磷酸激酶增加也不常见。 QT间期延长—奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者中，常有报告(≥1%)男性患者的QTcF≥450毫秒，女性患者QTcF≥470毫秒。在临床试验中，与奥氮平氟西汀胶囊治疗相关的QTcF＞500毫秒的发生率很罕见，且与安慰剂组发生率没有显著差异。在一项直接比较奥氮平氟西汀胶囊和安慰剂的临床研究中，服用奥氮平氟西汀胶囊的成人QTc间期的平均增加值(5.17毫秒)明显大于服用安慰剂的患者(-1.66毫秒)。 2.上市后经验 在上市后使用奥氮平氟西汀胶囊，氟西汀或奥氮平单药治疗期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此很难准确地估计其发生频率或评估与药物暴露的因果关系。自上市以来报告的与奥氮平氟西汀胶囊、氟西汀或奥氮平治疗暂时性(但不一定存在因果性)相关的不良反应包括： 奥氮平氟西汀胶囊：横纹肌溶解和静脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞和深静脉血栓形成)。 氟西汀：再生障碍性贫血、胆汁淤积性黄疸、嗜酸性粒细胞性肺炎3、多形性红斑、暴力行为3、心房颤动3、白内障、脑血管意外3、表皮坏死、结节性红斑、心脏停搏3、肝衰竭/坏死、低血糖症、肾衰竭、记忆障碍、视神经炎、肺动脉高压、史蒂文斯-约翰逊综合征。 奥氮平：糖尿病性昏迷、黄疸、随机甘油三酯水平≥100mg/dL、不宁腿综合征、口吃4、唾液分泌过多、过敏反应(如类过敏反应、血管性水肿、瘙痒或荨麻疹)、酮症酸中毒、停药反应(出汗、恶心或呕吐)、伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应(DRESS)。 3这些术语表示严重的不良反应，但不符合药物不良反应的定义。他们之所以被包括在这里是因为他们的严重性。 4口吃只在口服和长效注射(LAI)奥氮平制剂中进行了研究。

1.单胺氧化酶抑制剂(MAOIs) 由于5-羟色胺综合征发生风险可能升高，禁止使用MAOIs联合奥氮平氟西汀胶囊治疗精神疾病患者，在停用奥氮平氟西汀胶囊的5周内禁止使用MAOIS。在停用MAOIs后的14天内禁止使用奥氮平氟西汀胶囊对精神疾病患者进行治疗。 由于5-羟色胺综合征发生风险可能升高，禁止正在使用MAOIs如利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝的患者使用本品。 2.其他禁忌症 匹莫齐特和硫利达嗪可以延长QT间期。本品可以通过抑制CYP2D6增加匹莫齐特和硫利达嗪的血药浓度。本品本身也可以延长QT间期。

1.儿童、青少年和年轻成人的自杀意念和行为 抑郁症患者，包括成人和儿童，不管是否服用抗抑郁药物，都会出现抑郁恶化和/或出现自杀意念或行为(自杀倾向)或行为异常，并且该风险可能在所治疗的疾病显著缓解之前持续存在。自杀是抑郁和其它某些精神障碍的已知风险，这些障碍本身是自杀最强的预测因子。然而长期以来都担心在治疗早期抗抑郁药物可能会诱导某些患者抑郁加重和出现自杀倾向。对抗抑郁药(SSRIs和其它)的短期安慰剂对照试验进行的汇总分析表明，在患抑郁症和其它精神障碍的儿童、青少年和年轻成人(年龄为18-24岁)中，这些药物能增加自杀意念和行为(自杀倾向)的风险。在年龄超过24岁的成人中，与安慰剂相比，短期试验没有显示自杀的风险增加；在65岁及65岁以上的成人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药后该风险降低。 对在患抑郁症、强迫症或其它精神障碍的儿童和青少年患者中开展的安慰剂对照试验进行汇总分析，总共包括了在4400例患者中开展的9种抗抑郁药的24项短期试验。对在患抑郁症或其它精神障碍的成人患者中开展的安慰剂对照试验进行汇总分析，总共包括了在77,000多例患者中开展的11种抗抑郁药的295项短期试验(中位持续时间为2个月)。在不同的药物之间，自杀倾向风险的变异性相当大，但对于所研究的几乎所有药物，该风险在年轻患者中都有增加的趋势。不同适应症之间自杀倾向的绝对风险有差异，在抑郁症中的发生率最高。然而在相同的年龄层内和不同适应症中，风险差异(药物与安慰剂相比)相对稳定。这些风险差异(每1000例接受药物与安慰剂治疗患者的自杀倾向病例数差异)详见纸质说明书。 在儿科试验中都没有发生自杀。在成人试验中有自杀，但是人数太少，无法得出有关药物对自杀影响的结论。 尚不清楚长期使用(即超过几个月的时间)是否也会带来自杀风险。然而，在对患抑郁症的成人开展的安慰剂对照维持试验中有大量证据表明使用抗抑郁药能够延迟抑郁症的复发。 因任何适应症而接受抗抑郁药治疗的所有患者都应当进行适当监测，密切观察是否出现临床加重、自杀倾向和行为异常，尤其是在药物治疗的前几个月，或调整药物剂量时，无论是增加还是减少。 在因抑郁症以及其它精神病和非精神病适应症接受抗抑郁药治疗的成人和儿科患者中曾经报告过下列症状，焦虑、激动、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(精神运动不安宁)、轻躁狂和躁狂症。尽管尚未确定出现此类症状与抑郁加重和/或出现自杀冲动之间的因果联系，但是担心此类症状可能是伴随治疗而出现自杀倾向的预兆。 在抑郁持续加重或突然出现自杀的患者中，或出现可能是抑郁加重或自杀前兆症状的患者中，尤其是当这些症状是严重的、突然出现的或不是患者主诉症状的一部分时，应当考虑改变治疗方案，包括停药的可能。 如果已经决定停止治疗，在可能范围内，应当尽快逐渐减量，但应认识到突然停药可能引起某些症状。 如果患者因抑郁症或包括精神病或非精神病在内的其它适应症接受抗抑郁药物治疗，应告知家属和看护者需要监测患者是否出现激动、易激惹、行为异常和其它上述症状以及自杀倾向，并立即向医疗服务提供者报告此类症状。这些监测应包括家属或看护者的每天观察。本品开处方时应给予能够控制病情的最少的药物剂量，以便减少过量用药的风险。 需注意的是，本品尚未开展用于儿童的临床研究。 2.痴呆相关精神病性障碍老年患者在服用抗精神病药物时死亡的风险增加，本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍患者 在痴呆相关精神病患者的奥氮平-安慰剂对照临床试验中，使用奥氮平治疗的患者死亡率明显高于安慰剂治疗的患者(分别为3.5%和1.5%)。 抗精神病药物在痴呆相关精神病中应用的Meta分析—痴呆相关精神病性障碍患者使用抗精神病药物治疗死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)的分析显示，接受药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在服用典型抗精神病药物的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或感染性疾病(如肺炎)造成的。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。目前尚不清楚观察性研究中，死亡率增加的结果在多大程度上可能归因于抗精神病药物而不是患者的某些特征。本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍患者。 脑血管不良事件(CVAE)，包括中风—在奥氮平治疗痴呆相关精神病性障碍患者的试验中，报告了包括死亡在内的脑血管不良事件(如中风、短暂性脑缺血发作)。在安慰剂对照试验中，接受奥氮平治疗的患者脑血管不良事件发生率明显高于接受安慰剂治疗的患者。奥氮平和本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍患者。 3.恶性综合征(NMS) 据报道，NMS是一种可能致命的复杂症状，与服用包括奥氮平在内的抗精神病药物有关。NMS的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变和自主神经系统功能不稳定现象(脉搏或血压不规则、心动过速、发汗和心律失常)，其它体征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解症)和急性肾衰竭。 临床对于此类症状的患者的诊断较为复杂。在作出诊断时，重要的是要排除包括严重内科疾病(如肺炎、全身感染等)和未经治疗或治疗不充分的锥体外系症状和体征(EPS)的临床表现。鉴别诊断中其他重要的注意事项包括中枢抗胆碱毒性、中暑、药物性发热和原发性中枢神经系统病变。 对NMS的处理应包括：1)立即停止使用抗精神病药物以及其他非同步治疗必需的药物；2)加强对症治疗和医学监测；3)对并发的任何严重医学问题进行治疗。目前对NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。 如果患者从NMS中恢复且需要使用抗精神病药物时，应注意监测。因已有关于NMS复发的报道。 4.伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应(DRESS) 伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应(DRESS)已被报道与奥氮平暴露有关。DRESS可能表现为皮肤反应(如皮疹或剥脱性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病伴有系统性并发症，如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。DRESS有时是致命的，如果怀疑发生DRESS，则停止使用本品。 5.代谢改变 非典型抗精神病药物与代谢改变有关，包括高血糖、血脂异常和体重增加。代谢改变可能与心脑血管风险增加有关。奥氮平对特定代谢过程的影响如下： 高血糖和糖尿病 临床医生在给已确诊为糖尿病或血糖水平升高(空腹100-126mg/dL，非空腹140-200mg/dL)的患者开具本品的处方时应考虑获益和风险。服用本品的患者应定期监测血糖控制是否恶化。开始服用本品进行治疗的患者，应在治疗开始时以及治疗期间定期进行空腹血糖测定。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者应监测高血糖症的症状，包括：口渴、多尿、贪食和乏力。在非典型抗精神病药物治疗期间发生高血糖症状的患者应进行空腹血糖测定。在部分病例中，非典型抗精神病药停药后高血糖症消失，然而部分患者在停用可疑药物后仍需继续进行抗糖尿病治疗。 据报道，使用非典型抗精神病药物，包括奥氮平单药以及同时奥氮平与氟西汀合用治疗的患者会出现高血糖，在某些极端情况下可能发生酮症酸中毒或者高渗性昏迷或者死亡。非典型抗精神病药物的使用与血糖异常之间关系的评估因精神分裂症患者糖尿病背景风险增加和普通人群糖尿病发病率增加的可能性而变得复杂。流行病学研究显示，使用非典型抗精神病药物的患者，发生治疗性高血糖不良反应的风险增加。虽然相对风险评估不一致，但非典型抗精神病药物与血糖水平升高之间的相关性似乎是连续的，奥氮平似乎比其他一些非典型抗精神病药物有更大的关联。 血脂异常 在奥氮平氟西汀胶囊的使用中观察到血脂的异常改变。建议对血脂水平进行临床监测，包括基线水平以及使用奥氮平氟西汀胶囊定期随访期间的血脂水平评估。 使用奥氮平氟西汀胶囊可观察到具有临床意义的甘油三酯水平升高，有时非常高(＞500mg/dL)，也可观察到临床意义的总胆固醇水平升高。 体重增加 在开始使用奥氮平氟西汀胶囊治疗前，应考虑到有体重增加的潜在后果。接受奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者应定期监测体重。 6.5-羟色胺综合征 有报道称，使用SSRIs和SNRIs包括奥氮平氟西汀胶囊，不管是单独使用还是与其他5-羟色胺能药物(包括曲普坦类、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮、苯丙胺类药物以及圣约翰草)以及可以抑制5-羟色胺代谢的药物(特别是MAOIs，包括那些用于治疗精神疾病以及其他疾病的药物，如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝)合用时，可能会发生危及生命的5-羟色胺综合征。 5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态改变(例如激动、幻觉、谵妄和昏迷)、自主神经不稳定(例如心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、脸红、过高热)、神经肌肉症状(例如震颤、僵化、肌阵挛、反射亢进、动作失调)、癫病发作和/或胃肠道症状(例如恶心、呕吐、腹泻)。应当常规监测患者是否出现5-羟色胺综合征症状。 禁止同时使用奥氮平氟西汀胶囊与MAOIs治疗精神疾病。也禁止正在使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝的患者使用奥氮平氟西汀胶囊进行治疗。所有涉及亚甲蓝给药途径的报告都显示，给药途径为静脉注射，剂量范围在1mg/kg至8mg/kg之间。没有发现涉及其他给药途径(比如口服片剂或者局部组织注射)或更低剂量的报告。正在服用奥氮平氟西汀胶囊的患者中，可能存在急需使用MAOIs如利奈唑胺或者静脉注射亚甲蓝进行治疗的情况，应该在开始使用MAOIs前，停用奥氮平氟西汀胶囊。 如果临床上需要联用奥氮平氟西汀胶囊和其他5-羟色胺能药物，比如曲普坦类、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、丁螺环酮、色氨酸、苯丙胺类药物和圣约翰草，则应使患者知晓发生5-羟色胺综合征的潜在风险会增加，尤其是治疗开始时以及剂量增加时。 如果发生上述事件，应立即停止使用奥氮平氟西汀胶囊及任何与之相关的5-羟色胺能药物治疗，并应开始支持性的对症治疗。 7.闭角型青光眼 未接受开放性虹膜切除术的解剖性窄房角患者使用包括奥氮平氟西汀胶囊在内的多种抗抑郁药后均会发生瞳孔扩大，从而可能诱发闭角型青光眼。 8.过敏反应和皮疹 在奥氮平氟西汀胶囊上市前的对照临床试验中，治疗组患者的皮疹或者过敏反应的总发病率为4.6%(26/571)，与安慰剂组相似(5.2%，25/477)。大部分的皮疹和/或荨麻疹是轻微的，但是有3例患者停药(1例为中度皮疹2例为过敏反应，其中1例为面部浮肿)。 在美国氟西汀临床试验中，10782例患者中有7%出现各种类型的皮疹和/或荨麻疹。在上市前临床试验报告的皮疹和/或荨麻疹病例中，几乎有三分之一因皮疹和/或与皮疹相关的全身体征或症状而终止治疗。所报告的与皮疹相关的临床发现报告发热、白细胞增多、关节痛、水肿、腕管综合征、呼吸窘迫、淋巴结病、蛋白尿和轻度氨基转移酶升高。大多数患者在停用氟西汀和/或使用抗组胺药或类固醇后很快改善。据报告，所有出现这些反应的患者都能完全恢复。 在氟西汀上市前的临床试验中，已知有2例患者出现严重的全身性皮肤疾病。两例患者的诊断均未明确，但1例被视为有白细胞碎裂性血管炎，另1例是重度脱皮综合征，被视为血管炎或多形性红斑。其他患者有提示血清疾病的全身性综合征。 自氟西汀问世以来，在皮疹患者中出现过全身性反应，可能与血管炎相关，包括狼疮样综合征。尽管这些反应罕见，但可能是严重的，累及肺、肾或肝脏。曾经报告过与这些全身性反应相关的死亡。 曾经报告过过敏样反应，包括支气管痉挛、血管神经性水肿、喉痉挛和荨麻疹，单独或联合出现。 曾经报告过罕见的肺部反应，包括各种组织病理学的炎症性过程和/或纤维化。发生这些反应时的唯一前兆症状是呼吸困难。 尚不明确这些全身性反应和皮疹是否有共同的潜在原因或是由于不同的病因或病理过程。而且尚未发现这些反应特定的内在免疫学基础。出现皮疹或其它可能的变态反应现象时，如果不能发现其它致病因素，应当停用本品。 9.躁狂/轻度躁狂 抑郁发作可以是双相障碍的初始表现。一般认为(尽管在对照试验中没有证实)单独使用抗抑郁药治疗此类发作，可能增加处于双相障碍的患者发生混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确临床加重和自杀风险所描述的一些症状是否代表这样的转换。因此，有抑郁症状的患者开始使用抗抑郁药治疗前，应当充分筛查，确定他们是否处于双相障碍的风险；此类筛选应当包括详细的精神病史，包括自杀、双相障碍和抑郁家族史。应当指出，奥氮平氟西汀胶囊被批准用于双相Ⅰ型情感障碍的抑郁发作治疗。 在3项双相情感障碍抑郁的对照研究中，奥氮平氟西汀胶囊和安慰剂治疗组患者间在躁狂发生率间无显著性差异。在1项对成人的研究中，在奥氮平氟西汀胶囊组中躁狂的发生率为7%(3/43)，安慰剂组为3%(5/184)；在另1项成人研究中，在奥氮平氟西汀胶囊组中躁狂的发生率为2%(1/43)，安慰剂组为8%(15/193)。因双相Ⅰ型情感障碍的周期性，患者在使用奥氮平氟西汀胶囊治疗时，需严密观察治疗期间是否有躁狂、轻度躁狂症发生。 10.迟发性运动障碍 患者在使用抗精神病药物治疗时可能发生潜在的、不可逆的、无意识运动障碍综合征。虽然该综合征的患病率似乎在老年人中最高，特别是老年妇女，在开始抗精神病药物治疗时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能出现该综合征。抗精神病药物在引起迟发性运动障碍方面是否存在差异尚不清楚。 发展成迟发性运动障碍的风险和不可逆转的可能性被认为会随着治疗时间的延长和给予患者的抗精神病药物的总累积剂量的增加而增加。尽管该综合征不太常见，然而，即使在短期低剂量下使用该药物后可能发生甚至可能在停止治疗后出现。 如果停用抗精神病药物，迟发性运动障碍可能部分或完全缓解。抗精神病药物本身也可能抑制(或者部分抑制)该综合症的体征和症状，从而掩盖其不易觉察的疾病进程。症状的缓解对该综合征长期病程的影响尚不清楚。 在奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者中，运动障碍的发生率为偶见。奥氮平氟西汀胶囊对照研究数据库中，涉及奥氮平氟西汀胶囊治疗组的患者，异常不自主运动量表(AIMS)的平均得分较基线下降。尽管如此，应尽可能在较低出现迟发性运动障碍风险的情况下使用奥氮平氟西汀胶囊。如果奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者出现迟发型运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者可能需要使用奥氮平氟西汀胶囊治疗，应定期对继续治疗的必要性进行评估。 11.体位性低血压 奥氮平氟西汀胶囊可能导致体位性低血压，并伴有头晕、心动过速、心动过缓，部分患者还会出现晕厥，尤其是在初始剂量滴定期。 在所有适应症的奥氮平氟西汀胶囊对照临床试验中，奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者与奥氮平、氟西汀或安慰剂治疗的患者比较，在直立收缩压降低至少30mmHg的调整暴露发生率上没有显著差异。奥氮平氟西汀胶囊、奥氮平、氟西汀和安慰剂组的直立收缩压降低至少30mmHg的调整暴露发生率比例分别为4.0%(28/705)、2.3%(19/831)、4.5%(18/399)和1.8%(8/442)。在这组研究中，奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者晕厥相关不良反应(即晕厥和/或意识丧失)的发生率为0.4%(3/771)，而安慰剂治疗的发生率为0.2%(1/477)。 对于已知有心血管疾病(心肌梗死或者局部缺血、心力衰竭或传导异常史)、脑血管疾病或易患低血压(脱水、低血容量以及使用降血压药物)的患者使用奥氮平氟西汀胶囊时应谨慎。 12.跌倒 奥氮平氟西汀胶囊可能导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。对于有可能加重这些影响的疾病、状况或药物的患者，在开始使用抗精神病药物治疗前需完成跌倒风险评估，对长期抗精神病药物治疗的患者需要进行不断地评估。 13.白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症 在临床试验和/或者上市后临床使用经验中，已报道白细胞减少/中性粒细胞减少事件与包括奥氮平氟西汀胶囊等抗精神病药物有关。粒细胞缺乏症也有报道。 白细胞减少/中性粒细胞减少症可能的危险因素包括既往已存在的低白细胞计数(WBC)以及药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少史。对于具有低WBC和药物引起白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者在开始使用奥氮平氟西汀胶囊的最初几个月内需频繁监测全血细胞计数(CBC)，在没有排除其他诱因的情况下，应在出现临床显著的WBC下降的第一时间考虑停用奥氮平氟西汀胶囊。 有临床显著中性粒细胞减少的患者应仔细监测发热或其他感染症状或体征，如果出现此类症状或体征应及时治疗。发生严重中性粒细胞减少的患者(绝对中性粒细胞计数＜1000/mm3)应停止使用奥氮平氟西汀胶囊并随访WBC水平直至恢复。 14.吞咽困难 食管运动障碍和误吸与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默病患者发病和死亡的常见原因。奥氮平氟西汀胶囊未被批准用于阿尔茨海默病患者。 15.癫痫 在开放设计的临床试验中，有0.2%(4/2547)奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者发生了癫痫。在奥氮平氟西汀胶囊对照试验中无癫痫发生。但奥氮平和氟西汀单独用药中也有癫痫发作的报告。有癫痫发作史或有可能降低癫痫发作阈值的患者慎用本品，如阿尔茨海默型痴呆。奥氮平氟西汀胶囊未被批准用于阿尔茨海默病患者。癫痫发作阈值较低的情况可能在≥65岁及以上的人群中更为普遍。 16.异常出血 SNRIs和SSRls，包括氟西汀和本品，可能增加出血反应的风险。联合使用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林和其它抗凝血药可能增加这种风险。病例报告和流行病学研究(病例对照和队列设计)证明，使用干扰5-羟色胺再摄取的药物和发生胃肠道出血之间存在关联。与SNRIs和SSRIs相关的出血反应包括瘀斑、血肿、鼻出血和淤点，甚至危及生命的出血。SSRIs/SNRIs可能增加产后出血的风险。 奥氮平氟西汀胶囊伴随使用非甾体抗炎药、阿司匹林或其他影响凝血的药物，应当警告患者出血风险。 17.低钠血症 在使用SNRIs和SSRIs(包括氟西汀和本品)治疗期间，曾经报告过低钠血症。在许多病例中，这种低钠血症似乎是抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)引起的。曾报告过血钠低于110mmol/L的病例，停用本品后是可逆的。老年人接受SNRIs和SSRIs治疗时，出现低钠血症的风险可能增加。并且，服用利尿剂或其它减少体液量药物的患者风险可能更大。在有症状的低钠血症患者中，应当考虑停止使用本品，并采取适当的医疗干预。 低钠血症的症状和体征包括头痛、注意力难以集中、记忆损害、意识错乱、虚弱以及可能导致跌倒的摇摆。更严重和/或更紧急的病例与幻觉、晕厥、癲痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡相关。 18.认知和运动损害的可能性 奥氮平氟西汀胶囊有可能损害判断、思考或者运动技能。患者应当谨慎操作危险机械，包括机动车辆，直到确认药物治疗不会对他们产生不利影响。 19.体温调节异常 干扰机体核心体温的调节能力被认为是抗精神病药物造成的。在为有可能导致核心体温升高的患者(如剧烈运动、暴露于极热环境、同时服用抗胆碱能药物或脱水)开具处方时，建议给予适当的照顾。 20.QT间期延长 已有接受奥氮平氟西汀胶囊治疗的患者出现QT间期延长和室性心律失常(包括尖端扭转型室性心动过速在内)的上市后病例报告。存在先天性长QT综合征、QT间期延长病史、长QT综合征家族史或心脏猝死以及其他容易引起QT间期延长和室性心律失常情况的患者应慎用氟西汀。慎用的情况还包括同时使用可能引起QT间期延长的药物；低钾血症或低镁血症；近期心肌梗死、失代偿心力衰竭、缓慢性心律失常以及其他严重心律失常；可能增加氟西汀暴露的状况(如药物过量、肝功能损伤、使用CYP2D6抑制剂、CYP2D6慢代谢型或使用其他更强的蛋白结合活性的药物)。氟西汀主要通过CYP2D6代谢。 匹莫齐特和硫利达嗪禁止与奥氮平氟西汀胶囊一起使用。避免与已知会延长QT间期的药物同时使用。这些药物包括某些特定的抗精神病药(如齐拉西酮、伊潘立酮、氯丙嗪、美索哒嗪和氟哌利多等)、特定的抗生素(如红霉素、加替沙星、莫西沙星和司帕沙星等)、Ⅰa类抗心律失常药物(如奎尼丁和普鲁卡因胺等)、Ⅲ类抗心律失常药物(如胺碘酮和索他洛尔等)和其他药物(如喷他脒、左旋乙酰美沙酮、美沙酮、卤泛群、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司等)。 伴有QT间期延长和室性心律失常危险因素的患者在使用奥氮平氟西汀胶囊进行治疗时应考虑进行心电图评估和定期心电图监测。如患者出现室性心律失常的症状或体征，应考虑停用本品或对患者进行心脏功能评估。 21.抗胆碱能活性 以下针对单个成分的用药提醒也可能适用于奥氮平氟西汀胶囊。 奥氮平在体外表现出毒蕈碱受体亲和力。在上市前的临床研究中，奥氮平氟西汀胶囊与便秘、口干和心动过速有关，所有的不良反应可能与胆碱能神经拮抗有关。这些不良反应通常不是研究中断的原因。对于当前诊断或先前有尿潴留病史、具显著临床意义的前列腺肥大、便秘、麻痹性肠梗阻史或相关疾病的患者，应谨慎使用奥氮平氟西汀胶囊。 22.高催乳素血症 与其他拮抗多巴胺D2受体的药物一样，奥氮平氟西汀胶囊可升高催乳素水平，并且这一升高持续于整个用药期间。高催乳素血症可能抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)释放，从而导致脑垂体的促性腺激素分泌减少，反过来，通过损伤男性和女性患者的性腺类固醇的生成而抑制生殖功能。已有关于接受升高催乳素的药物治疗后患者发生乳溢、闭经、男性乳房发育以及勃起功能障碍的报告。长期高催乳素血症伴性腺功能减退可能导致男性患者和女性患者的骨密度降低。 组织培养实验显示，近三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳素依赖性的，如果在之前被诊断为乳腺癌患者中使用这些药物，这是一个潜在的重要危险因素。与常见的增加催乳素释放药物一致，在小鼠和大鼠中进行的奥氮平致癌性试验中可见乳腺肿瘤发生率增加。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示这类药物的长期使用与人类肿瘤发生之间存在关联，目前可获得的证据非常有限，无法得出结论。 23.同时使用奥氮平和氟西汀产品 奥氮平氟西汀胶囊中含有奥氮平和盐酸氟西汀，当含有相同活性成分的其他药物与本品同时使用时应谨慎。 24.氟西汀长消除半衰期 因氟西汀和其主要活性代谢产物的消除半衰期较长，剂量改变可能在数周内不能完全反映在血浆中，这会影响调整到最终剂量以及停止治疗的策略。当需要停药或在停用氟西汀后开具可能与氟西汀和去甲氟西汀相互作用的药物处方时，这是影响氟西汀半衰期长短的潜在因素。 25.停药不良反应 在氟西汀(奥氮平氟西汀胶囊、SNRIs和SSRIs的一种成分)的临床使用过程中，有自发的该类药物突然停药后发生不良反应的报告，包括：心境烦躁不安、易激惹、激动、头晕、感觉紊乱(例如感觉异常，如电击感)、焦虑、意识错乱、头痛、嗜睡、情绪不稳、失眠和轻躁狂。这些反应通常是自限性的，但曾经也有严重停药症状的报告。当停止使用氟西汀时应监测患者是否出现上述症状。建议尽可能逐渐减量而不是突然停药。降低剂量或突然停止治疗后如出现不能耐受的症状，则应考虑恢复先前的处方剂量。随后，医生可以更为缓和的速度继续降低剂量。治疗结束时，逐渐降低血浆中氟西汀和去甲氟西汀的浓度可将本药停药症状的风险降到最低。 26.性功能障碍 使用SSRIs类药物，包括奥氮平氟西汀胶囊的成分之一的氟西汀，可能会引起性功能障碍的症状。在男性患者中，使用奥氮平氟西汀胶囊可能导致射精延迟或失败，性欲下降和勃起功能障碍。在女性患者中，使用奥氮平氟西汀胶囊可能导致性欲下降和性高潮延迟或缺失。 由于患者可能不会主动报告性功能情况，对处方医师而言，在使用奥氮平氟西汀之前询问性功能并在治疗期间专门询问性功能的变化非常重要。在评估性功能变化时，获得详细的病史(包括症状出现的时间)非常重要，因为性症状可能有其他原因，包括潜在的精神障碍。讨论有效的处理措施以支持患者做出明智的治疗决定。

奥氮平氟西汀胶囊—在奥氮平和氟西汀上市前的联合用药研究中，报告了5例过量使用氟西汀和奥氮平的患者，其中有4例表现出意识丧失(3例)或者昏迷(1例)，没有死亡病例。 氟西汀和奥氮平联合用药以及奥氮平氟西汀胶囊使用中药物过量引起的不良反应由厂商自主报告。联合用药的药物过量定义为确定或者怀疑使用奥氮平的剂量＞20mg，联合使用氟西汀的剂量＞80mg。报告的过量使用相关的不良反应包括：困倦(镇静)、意识错乱(昏迷)、神经功能损伤(共济失调、混乱、抽搐、发声困难)、心律失常、嗜睡、特发性震颤、躁动、急性精神病、低血压、高血压和攻击性。当额外接触乙醇、硫利达嗪、羟考酮以及丙氧酚等物质时死亡人数难以统计。 因奥氮平和氟西汀的分布容积大，强制利尿、透析、血液灌流以及换血疗法不太可能有益。目前还没有专门针对氟西汀或奥氮平过量的特异性解毒药。

风险总结 妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括奥氮平氟西汀胶囊的奥氮平成分)的新生儿在出生后有锥体外系和/或戒断症状的风险。从已发表的关于孕妇接触奥氮平或氟西汀的流行病学研究和上市后报告的总体可用数据尚未证实与药物相关的重大出生缺陷或流产风险增加。一些对接触氟西汀的孕妇的研究中有心血管畸形的发生率增加的报告；但是，这些研究结果并没有建立因果关系。妊娠期间未治疗的抑郁症有风险，妊娠期间暴露于SSRIs(包括氟西汀)会导致持续性肺动脉高压(PPHN)和新生儿适应能力差。 在动物研究中，在器官形成期间联合使用奥氮平和氟西汀，在大于临床使用剂量的母体毒性剂量时，会对发育产生不良影响(大鼠和家兔胎儿体重下降，家兔骨骼骨化迟缓)。当在整个孕期和哺乳期给药时，观察到与临床使用的剂量相似的剂量产后早期死亡率增加。 对于特定人群的主要出生缺陷和流产的潜在风险尚无法进行预测。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的潜在风险。在美国普通人群中，临床中确认的妊娠主要出生缺陷和流产的潜在风险预计分别为2%-4%和15%-20%。 临床注意事项 疾病相关孕产妇和/或胚胎/胎儿风险 妊娠期间停用抗抑郁药的女性较继续使用抗抑郁药的女性更可能出现重度抑郁症复发。该结果来自一项前瞻性纵向研究，该研究随访了201名有重度抑郁症病史的妊娠女性，这些女性在妊娠开始时服用了抗抑郁药并且情绪正常。当妊娠期间和产后停止或改变抗抑郁药物治疗时，需考虑存在未进行治疗而引起的抑郁症发作的风险。 胎儿/新生儿不良反应 据报道，在妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括奥氮平)的新生儿中，有锥体外系和/或戒断症状，包括躁动、肌张力过高、肌张力过低、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂食困难。这些症状的严重程度各不相同，应监测新生儿锥体外系和/或戒断症状，并适当处理。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复；其他人则需要持续住院治疗。 在妊娠晚期暴露于氟西汀、其他SSRIs或SNRIs的新生儿曾经出现需要住院、呼吸支持和管饲的并发症。此类并发症可能在分娩后立即发生。已报告的临床症状包括呼吸窘迫、发绀、呼吸暂停、癫痫发作、体温不稳定、喂食困难、呕吐、低血糖、肌张力过低、肌张力过高、反射亢进、震颤、紧张不安、易激惹和持续哭喊。这些特征与SNRIs和SSRIs的直接毒性效应一致或可能是停药综合征。需注意的是，在一些病例中，临床表现与5-轻色胺综合征一致。 暴露于SSRIs的婴儿，特别是在妊娠后期可能增加新生儿发生PPHN的风险。在普通人群中，每1000名活产婴儿中就有1-2名患PPHN，并与新生儿发病率和死亡率高度有关。最近的几项流行病学研究表明，妊娠期服用SSRI(包括氟西汀)与PPHN之间存在统计学意义的正相关。其他研究没有显示出显著的统计学关联。 数据 已经证明奥氮平和氟西汀可以穿过胎盘。在已发表的研究报告中有奥氮平通过胎盘的报道；然而，在妊娠期暴露后，奥氮平胎盘通过率变异较大(从7%到167%)。这一发现的临床意义尚不清楚。 根据观察性研究、出生登记和病例报告中公布的数据并不能确定怀孕期间使用非典型抗精神病药物使重大出生缺陷的风险增加。一项来自医疗补助数据库的9258名在怀孕期间服用抗精神病药物妇女的回顾性队列研究中，并没有显示主要出生缺陷的总体风险增加。 一些研究报道，在子宫内接触氟西汀的儿童心血管畸形发生率增加。然而，这些研究结果并没有建立因果关系。这些观察性研究方法的局限性包括可能的暴露和结果错误分类、缺乏足够的对照、对混杂因素的甄别和验证性研究。然而，这些研究不能确定或排除怀孕期间任何药物相关的风险。 暴露于SSRIs(尤其是妊娠晚期)，可增加PPHN风险。在普通人群中，每1000例活产婴儿中有1-2例发生PPHN，且药物暴露与高PPHN新生儿发病率和死亡率相关。风险总结 根据已发表文献数据，奥氮平、氟西汀和去甲氟西汀分布于人乳汁中。据报告，通过母乳接触奥氮平的婴儿有过度镇静、易怒、喂养不良和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)，通过母乳接触氟西汀的婴儿，出现激越、易激惹、喂养不良和体重增加不足(见临床注意事项)。尚未获得奥氮平、氟西汀或其代谢产物影响乳汁生成的数据。母乳喂养对婴儿发育和健康的收益应与母亲对奥氮平氟西汀胶囊的临床需求以及奥氮平氟西汀胶囊的任何潜在不利影响一起考虑。 临床注意事项 应监测暴露于奥氮平氟西汀胶囊的婴儿是否有激越、易激惹、喂养不良、体重增加不足、过度镇静和锥体外系症状(震颤和肌肉异常运动)。 数据 一项在19名哺乳母亲(每日服用氟西汀剂量为10mg-60mg)中进行的研究证实，在30%的哺乳婴儿血清中可检出氟西汀(范围：1ng/mL-84ng/mL)，而在85%的哺乳婴儿血清中可检出去甲氟西汀(范围：＜1ng/mL-265ng/mL)。 本品尚未开展用于儿童的临床研究。奥氮平氟西汀胶囊—奥氮平氟西汀胶囊的临床研究尚未纳入足够数量的65岁及以上的患者，因此尚不能确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报道的临床经验并没有发现老年和年轻患者之间反应的差异。一般来说，考虑到老年患者的肝、肾或心功能下降以及伴随疾病增多或伴随其他药物治疗的频率更高，因此老年患者的剂量选择应谨慎，通常从低剂量开始。 在肝硬化患者中，氟西汀及其活性代谢物去甲氟西汀的清除率降低，从而增加了这些物质的消除半衰期。肝硬化患者，应使用较低剂量氟西汀或含更少剂量的氟西汀成分的奥氮平氟西汀胶囊规格。奥氮平氟西汀胶囊应谨慎用于可能患有影响其代谢的疾病或病症的患者。

对于奥氮平氟西汀胶囊与其他药物合用的风险尚未进行系统地深入研究评估。氟西汀和奥氮平的单药说明书中药物相互作用部分适用于奥氮平氟西汀胶囊。与所有药物一样，可能存在多种机制(如药效学、药代动力学药物抑制或增强等)的药物相互作用。针对每个个案患者，对联合使用的药物应当考虑从较低的初始剂量开始，遵循保守的滴定方案并且注意监测患者的临床状态。 1.单胺氧化酶抑制剂(MAOIs) 参见[禁忌]和[注意事项]5-羟色胺综合征。 2.作用于中枢神经系统的药物 如果奥氮平氟西汀胶囊需要与其它作用于中枢神经系统药物联合给药，应谨慎。针对每个个案患者，对联合使用的药物应当考虑从较低的初始剂量开始，遵循保守的滴定方案并且注意监测患者的临床状态。 3.5-羟色胺能药物 参见[禁忌]和[注意事项]5-羟色胺综合征。 4.影响止血的药物(例如NSAIDs、阿司匹林、华法林) 血小板释放的5-羟色胺在生理性止血中起重要作用。病例对照和队列设计的流行病学研究已证实使用影响5-羟色胺再摄取的精神类药物与发生胃肠道出血之间存在关联，这些研究还显示，同时使用NSAID或阿司匹林可能增加出血风险。SNRIs以及SSRIs与华法林联用，曾报道抗凝效应发生改变，包括出血。华法林(20mg，单剂量)不影响奥氮平的药代动力学。单剂量奥氮平亦不影响华法林的药代动力学。接受华法林治疗的患者在开始或终止奥氮平氟西汀胶囊治疗时应当加以仔细监测。 5.电休克疗法(ECT) 没有临床试验能够确定ECT与氟西汀联合使用的获益。在接受氟西汀治疗的患者中，接受ECT治疗时曾经有罕见的癫痫发作延长的报告。 6.其他可能影响奥氨平氟西汀胶囊的药物 苯二氮䓬类—奥氮平与地西泮合用时，可使奥氮平的直立性低血压更易发生。 CYP1A2诱导剂—卡马西平(200mg BID)可使奥氮平的清除率增加约50%，这可能是由于卡马西平是一种CYP1A2诱导剂。推荐进行临床监测，必要时可以考虑增加奥氮平的剂量。 酒精—乙醇(45mg/70kg单剂量)对奥氨平的药代动力学没有影响。不推荐SSRIs治疗与酒精合用。 CYP1A2抑制剂—氟伏沙明是一种特异性CYP1A2抑制剂，可以显著抑制奥氮平的代谢。给予氟伏沙明后奥氮平Cmax在女性非吸烟者中平均增加54%，在男性吸烟者中平均增加77%。AUC分别平均增加52%和108%。因此对于正在使用氟伏沙明或其它CYP1A2抑制剂(例如：环丙沙星)的患者，或对于开始使用CYP1A2抑制剂的患者，应考虑使用奥氮平含量较低的奥氮平氟西汀胶囊。 其他药物对奥氮平的影响—氟西汀为CYP2D6抑制剂，可轻度降低奥氮平的清除。诱导CYP1A2或者葡萄糖醛酸转移酶的药物，如奥美拉唑和利福平可能导致奥氮平的清除率增加。CYP1A2抑制剂，如氟伏沙明和某些氟喹诺酮类抗菌药物，对奥氮平氟西汀胶囊的作用尚未进行研究。尽管奥氮平经多种酶广泛代谢，但诱导或者抑制单个酶即可能明显改变奥氮平的清除率。因此，当与某些特定药物合用时可能需要考虑增加或者降低剂量。 7.奥氮平氟西汀胶囊对其他药物的可能影响 匹莫齐特—禁止匹莫齐特与奥氮平氟西汀胶囊同时使用。匹莫齐特可延长QT间期，奥氮平氟西汀胶囊可通过抑制CYP2D6而增加匹莫齐特的血药浓度，而奥氮平氟西汀胶囊本身也可延长QT间期。虽然没有特别开展匹莫齐特与奥氮平氟西汀胶囊的临床试验，但由于存在药物相互作用或者QTc延长的可能性，所以禁止匹莫齐特和奥氮平氟西汀胶囊同时使用。 卡马西平—接受稳定剂量苯妥英和卡马西平治疗的患者，在联合使用氟西汀治疗后，曾经出现抗惊厥药血浆浓度升高和临床抗惊厥药物毒性。 酒精—同时服用乙醇和奥氮平氟西汀胶囊，可能增强镇静作用和增加直立性低血压的发生。 硫利达嗪—由于QT间期延长的风险，硫利达嗪不应当与奥氮平氟西汀胶囊同时给药，或应在停用氟西汀至少5周后给药。 在一项有19例健康男性受试者参加的试验中，其中包括6例异喹胍缓慢羟基化者和13例快速羟基化者。在缓慢羟基化者中，25mg硫利达嗪口服给药的Cmax是快速羟基化者的2.4倍，AUC是快速羟基化者的4.5倍。认为异喹胍的羟基化速率取决于CYP2D6同工酶的活性。因此，这项试验提示，能够抑制CYP2D6的药物，例如某些SSRIs，包括氟西汀，可能使硫利达嗪的血浆浓度升高。 硫利达嗪给药使QTc间期出现剂量相关性延长，这会引起严重的室性心律失常，例如尖端扭转型心律失常和猝死。由于氟西汀能抑制硫利达嗪的代谢，预计该风险会增加。 由于存在可能与硫利达嗪血浆浓度升高相关的严重心律失常和猝死风险，硫利达嗪不应当与氟西汀同时给药，或至少应当在停用氟西汀后5周后给药。 三环类抗抑郁药(TCAs)—单剂量的奥氮平不影响丙咪嗪或者其代谢产物地昔帕明的药代动力学。 在2项临床研究中，与氟西汀联合给药时，先前稳定的丙咪嗪和地昔帕明血浆浓度增加2至10倍。这种影响可能在氟西汀给药后持续3周或更长时间。因此，与氟西汀同时给药或最近服用过氟西汀时，可能需要降低TCA的剂量并临时监测TCA的血浆浓度。 抗高血压药物—因奥氮平可能引起低血压，奥氮平氟西汀胶囊可能增强某些抗高血压药物的作用。 左旋多巴和多巴胺激动剂—奥氮平氟西汀胶囊中的奥氮平可能拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用。 苯二氮䓬类—多剂量奥氮平对地西泮及其活性代谢产物N-去甲基地西洋的药代动力学没有影响。当与氟西汀联用时，在某些患者中地西泮的半衰期可能延长。阿普唑仑与氟西汀同时给药会增加阿普唑仑的血浆浓度，并且由于阿普唑仑浓度增加，进一步降低精神运动性行为。 氯氮平—在同时接受氟西汀治疗的患者中曾经观察到氯氮平的血药浓度升高。 氯哌啶醇—在同时接受氟西汀治疗的患者中曾经观察到氟哌啶醇血药浓度升高。 苯妥英—服用稳定剂量苯妥英的患者，同时服用氟西汀后出现苯妥英血浆水平升高，并伴有苯妥英临床毒性。 经CYP2D6代谢的药物—使用人类肝微粒体的体外研究表明，奥氮平对CYP2D6几乎没有抑制作用。因而，奥氮平不太可能引起由该酶介导的临床重要的药物相互作用。 氟西汀能抑制CYP2D6的活性，可能使CYP2D6代谢活性正常的个体类似于慢代谢型。氟西汀与其它由CYP2D6代谢的药物，包括某些抗抑郁药(例如TCAs)、抗精神病药(例如吩噻嗪类和大多数非典型抗精神病药物)以及抗心律失常药(例如普罗帕酮、氟卡尼和其它)合用时应当谨慎。如果患者接受氟西汀或在前5周内曾经服用过氟西汀，在使用主要由CYP2D6系统代谢并且治疗指数相对较窄的药物治疗时，应当从剂量范围的下限开始。因此，其给药方案与慢代谢型相似。如果患者已经接受由CYP2D6代谢的药物治疗，在将氟西汀增加到治疗方案时，需要考虑降低原先药物的剂量。治疗指数窄的药物最需关注(包括但不限于氟卡尼、普罗帕酮、长春碱和TCAs)。 经CYP3A代谢的药物—使用人类肝微粒体的体外研究表明，奥氮平对CYP3A的抑制作用有限。因此，奥氮平不太可能引起这些酶介导的临床重要药物相互作用。 在一项体内药物相互作用试验中，涉及到氟西汀与单剂量的特非那定(一种CYP3A4底物)同时给药，特非那定的血浆浓度没有因氟西汀联用而增加。此外，体外试验证明，酮康唑是一种强效的CYP3A4活性抑制剂，作为这种酶的几种底物(包括阿司咪唑、西沙必利和咪达唑仑)代谢抑制剂，其强度至少是氟西汀或去甲氟西汀的100倍。这些数据表明，氟西汀抑制CYP3A4活性的程度不太可能具有临床意义。 奥氮平对其他经CYP酶代谢的药物的影响—使用人肝微粒体的体外研究表明，奥氮平不会抑制主要的CYP450同工酶(如：1A2，2D6，2C9，2C19，3A4)。因此，奥氮平不太可能引起这些酶介导的重要临床药物相互作用。 锂盐—多剂量奥氮平对锂盐的药代动力学没有影响。当锂与氟西汀同时使用时，曾经有锂浓度升高和降低的报告。曾经报告过锂毒性和5-羟色胺效应增加的病例。当这些药物同时给药时，应当监测锂浓度。 与血浆蛋白紧密结合的药物—在体外，奥氮平氟西汀胶囊与人血浆蛋白的结合类似于单药。奥氮平氟西汀胶囊与其他高蛋白结合药物之间的相互作用尚未进行充分评估。因氟西汀可与血浆蛋白紧密结合，如果患者服用另一种能与血浆蛋白紧密结合的药物(如香豆素、地高辛)，在给予氟西汀时可能导致血浆浓度波动，从而可能导致不良作用。 丙戊酸—丙戊酸盐血浆水平的治疗监测显示，当采用奥氮平联合治疗后，丙戊酸盐的剂量无需进行调整。 比哌立登—多剂量奥氮平对比哌立登的药代动力学没有影响。 茶碱—多剂量奥氮平不影响茶碱或其代谢产物的药代动力学。 8.延长QT间期的药物 奥氮平氟西汀胶囊不应与硫利达嗪或者匹莫齐特联合应用。联用其他导致QT间期延长的药物时，应慎用奥氮平氟西汀胶囊。这些药物包括某些特定的抗精神病药(如齐拉西酮、伊潘立酮、氯丙嗪、美索哒嗪和氟哌利多等)、特定的抗生素(如红霉素、加替沙星、莫西沙星和司帕沙星等)、Ⅰa类抗心律失常药物(如奎尼丁和普鲁卡因胺等)、Ⅲ类抗心律失常药物(如胺碘酮和索他洛尔等)以及其他药物(如喷他脒、左旋乙酰美沙酮、美沙酮、卤泛群、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司等)。氟西汀主要通过CYP2D6代谢，故使用CYP2D6抑制剂作为伴随治疗时会增加氟西汀的浓度。同时使用其他具有高度蛋白结合性的药物也可以增加氟西汀浓度。

奥氮平和氟西汀在上述适应症中的作用机制尚不清楚。不过，奥氮平和氟西汀对单胺能神经系统(5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)的联合作用可能是发挥药理学作用的原因。 奥氮平与以下受体具有高亲和力：5-HT2A/2C、5-HT6(分别Ki=4、11和5nM)；多巴胺D1-4(Ki=11至31nM)；组胺H1(Ki=7nM)以及α1肾上腺素能受体(Ki=19nM)。奥氮平为拮抗剂，可与5-HT3受体(Ki=57nM)和毒蕈碱M1-5受体(分别Ki=73、96、132、32和48nM)中等程度结合。奥氮平与GABAA、BZD以及β肾上腺素能受体的结合较弱(Ki＞10μM)。氟西汀为一种5-HT转运体抑制剂，也是去甲肾上腺素和多巴胺转运体弱抑制剂。

遗传毒性 奥氮平——Ames试验、小鼠体内微核试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变诱导试验和中华仓鼠骨髓体内姐妹染色单体互换试验结果均为阴性。 氟西汀——氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀的Ames试验、大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠淋巴瘤试验以及中国仓鼠骨髓姐妹染色单体互换试验结果均为阴性。 生殖毒性 奥氮平氟西汀——未开展奥氮平氟西汀的生育力毒性试验。在一项大鼠重复给药3个月毒理学研究中，给予奥氮平和氟西汀组合的低剂量组[分别为2和4mg/kg/天，以mg/m2体表面积计，约为奥氮平和氟西汀人最大推荐剂量(MRHD)(12mg、50mg)的2和1倍]和高剂量组(分别为4和8mg/kg/天，以mg/m2体表面积计，约为MRHD的3和2倍)可见雌性大鼠的卵巢重量减轻。与单独奥氮平或氟西汀相比，高剂量联合给药的雌性中观察到卵巢重量减少、黄体耗损和子宫萎缩的程度更大。在一项犬3个月重复给药毒性试验中，可见奥氮平和氟西汀高剂量组合(分别为5和5mg/kg/天，以mg/m2体表面积计，约为MRHD的14倍和3倍)和奥氮平单药(5mg/kg/天，以mg/m2体表面积计，为MRHD的14倍)组的附睾精子减少，睾丸和前列腺重量减轻。 在大鼠和兔中开展了给予奥氮平和氟西汀低剂量组合和高剂量组合的胚胎-胎仔发育毒性研究。大鼠低剂量2和4mg/kg/天分别约为奥氮平(12mg)和氟西汀(50mg)MRHD的2和1倍(以mg/m2体表面积计)，高剂量4和8mg/kg/天分别约为MRHD的3和2倍(以mg/m2体表面积计)。兔低剂量4和4mg/kg/天分别约为MRHD的6和2倍(以mg/m2体表面积计)，高剂量8和8mg/kg/天分别约为MRHD的13和3倍(以mg/m2体表面积计)。以上研究中，同时单独给予奥氮平或者氟西汀(大鼠剂量分别为4和8mg/kg/天；兔剂量分别为8和8mg/kg/天)。在兔中未见致畸证据。但高剂量联合给药可导致与母体毒性相关的胎仔体重下降、骨化迟缓。类似地，在大鼠中也未见致畸性证据，但在高剂量联合给药可见胎仔体重下降。 在一项大鼠围产期发育毒性研究中，大鼠妊娠期至哺乳期经口联合给予奥氮平和氟西汀，剂量达2(奥氮平)+4(氟西汀)mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，分别为MRHD的2倍和1倍)。高剂量组子代中，可见出生后早期死亡率上升(出生后4天的存活率为每窝69%)和体重降低(雌性约为8%)。无影响剂量为0.5(奥氮平)+1(氟西汀)mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，小于MRHD)。在存活的子代中，任何剂量都未见身体或神经行为发育和生殖能力的不良影响。 奥氮平——在一项大鼠经口给药生育力和生殖能力研究中，22.4mg/kg/天剂量时，雄性大鼠可见交配能力而非生育力受到损害，3mg/kg/天剂量时，雌性大鼠的生育力下降(以mg/m2体表面积计，分别为成人MRHD12mg的18倍和2倍)。奥氮平对雄性大鼠交配能力的影响在停药后可见逆转。雌性大鼠在5mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，为MRHD的4倍)剂量下，交配期前的时间延长，交配指数降低。1.1mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，为MRHD的1倍)剂量下，发情间期延长，发情期延迟；奥氮平可能引起排卵期延迟。 在经口给药的生殖毒性试验中，大鼠和兔给药剂量分别达18mg/kg/天、30mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，分别为MRHD12mg的15倍和49倍)，未见致畸性证据。在大鼠经口给药致畸研究中，在18mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，为MRHD的15倍)剂量下，可见早期吸收和死胎数增加。10mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，为MRHD的8倍)剂量下，可见妊娠期延长。在兔经口给药致畸研究中，母体毒性剂量30mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，为MRHD的49倍)下，胎仔毒性表现为吸收增加和体重下降。 氟西汀——在成年大鼠中进行了两项生殖力研究，剂量达7.5mg/kg/天和12.5mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，约为青少年MRHD50mg的1倍和2倍)，氟西汀对生育力未见影响。但氟西汀对幼龄大鼠的生育力有不良影响。 在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，给予氟西汀剂量达12.5和15mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，分别为MRHD50mg的2倍和6倍)，在整个器官发生期未见畸形或发育变异的证据。但在大鼠生殖研究中，母体妊娠期给予12mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，约为MRHD的2倍)或者妊娠期和哺乳期给予7.5mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，约为MRHD的1倍)的剂量下，可见死产增加，幼仔体重减轻，出生后7天内幼仔死亡增加。没有证据表明在妊娠期间给予12mg/kg/天的大鼠存活子代有神经发育毒性。大鼠幼仔死亡率的无影响剂量为5mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，约等于MRHD)。 致癌性 奥氮平——在小鼠和大鼠中开展了奥氮平经口给药致癌性研究。两项小鼠试验为期78周，分别给予奥氮平3、10和30/20mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，相当于1-12倍的MRHD)以及0.25、2和8mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，相当于高达3倍的MRHD)。大鼠给药2年，剂量为0.25、1、2.5和4mg/kg/天(雄性)以及0.25、1、4和8mg/kg/天(雌性)(以mg/m2体表面积计，分别相当于高达3倍和7倍的MRHD)。在一项小鼠研究中，雌性小鼠在3倍MRHD(以体表面积计)时，肝血管瘤和血管肉瘤的发生率显著增加。另一项小鼠研究中，当雌性未见这些肿瘤发生率增加(以mg/m2体表面积计，剂量达MRHD的12倍)，30/20mg/kg/天剂量组的雄性小鼠早期死亡率较高。雌性小鼠在剂量≥2mg/kg/天以及雌性大鼠在剂量≥4mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，分别为MRHD的1和3倍)时乳腺腺瘤和腺癌的发生率显著增加。抗精神病药物可长期升高啮齿类动物的催乳素水平。奥氮平致癌性试验未检测血清催乳素水平；但亚慢性毒性试验中的检测显示奥氮平在致癌性试验中相同剂量下使大鼠血清催乳素水平提高了4倍。其他抗精神病药物长期给药后，啮齿类动物的乳腺肿瘤发生增加，被认为是催乳素介导的。在啮齿类动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。 氟西汀——大鼠和小鼠分别掺食给予氟西汀两年，剂量达10和12mg/kg/天(以mg/m2体表面积计，分别约为儿童MRHD20mg的2倍和1倍)，未见致癌性证据。 幼龄动物毒性 氟西汀——单独使用氟西汀开展了幼龄动物毒性研究。幼龄大鼠离乳至成熟暴露于氟西汀，可见肌肉组织、神经行为、生殖器官以及骨骼发育的明显毒性。从第21天离乳直至90天成年，大鼠经口给予氟西汀3、10或者30mg/kg/天，可见睾丸变性和坏死、附睾空泡化以及精子减少症[30mg/kg/天对应的血浆暴露(AUC)约为儿科患者MRHD20mg/天平均AUC的5-10倍]、血清中肌酸激酶水平升高(AUC低至儿科患者MRHD20mg/天平均AUC的1-2倍)、骨骼肌退化和坏死、股骨长度/生长减慢和体重增量减少(AUC为儿科患者MRHD20mg/天平均AUC的5-10倍)。高剂量30mg/kg/天超出了最大耐受剂量。药物治疗后的空窗期(停止给药后达11周)后进行评估，氟西汀与神经行为学异常(AUC低至儿科患者MRHD平均AUC的0.1-0.2倍可见反应性减少，在高剂量组可见学习障碍)和生殖功能损伤(所有剂量组可见交配减少，在高剂量组可见生育力受损)有关。此外，高剂量组还可见睾丸和附睾的镜下病变和精子浓度下降，提示药物对生殖器官的作用是不可逆的。氟西汀引起的肌肉损伤的可逆性未进行评价。 氟西汀在幼龄大鼠中的这些毒性在成年大鼠中未发现。这一研究中，幼龄大鼠给予氟西汀3、10或者30mg/kg/天的血浆暴露AUC值约为儿科患者氟西汀MRHD20mg/天的0.1-0.2，1-2和5-10倍。大鼠中主要代谢产物去甲氟西汀的暴露量分别约为儿科MRHD暴露量的0.3-0.8，1-8和3-20倍。 有报道，4周龄的小鼠腹腔注射氟西汀4周，剂量为口服MRHD(20mg/天，以mg/m2计)的0.5倍和2倍，可见对骨骼发育的特定影响。两个剂量下均可见骨矿化和骨密度下降，但是对整体的生长(体重增加、股骨长度)未见影响。 成瘾性/依赖性 奥氮平—在大鼠和恒河猴中评估滥用和依赖性的研究中，奥氮平单独经口给药剂量达15倍(大鼠)和8倍(猴)MRHD(20mg)(以mg/m2计)时，可见中枢神经系统急性抑制作用，但很少或者没有滥用和身体依赖性。

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