非诺贝酸片说明书

Fenofibric Acid Tablets

非诺贝酸

本品主要成份为非诺贝酸。 化学名称：2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸

本品为白色或类白色片。

在控制饮食基础上： 1. 用于降低重度高甘油三酯血症（>500 mg/dL）成人患者的甘油三酯（TG）水平。 2. 用于原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常成人患者的治疗。 在一项针对2型糖尿病患者进行的大规模随机对照临床试验中，相当于105 mg 非诺贝酸等效剂量的非诺贝特未显示出具有降低患者冠心病发病率和死亡率作用。

一般考虑 患者在接受非诺贝酸治疗前应进行适当的低脂饮食，并在治疗期间继续饮食控制。 本品无需与餐同服。本品治疗期间应定期监测血脂。 建议患者应吞服整个非诺贝酸片。不要压碎，溶解或者咀嚼服用。 使用每日最大推荐剂量105mg(服用3片)治疗2个月后没有达到充分的疗效，应当停止本品治疗。如果血脂水平降低达到明显低于目标范围，应考虑减少本品剂量。 重度高甘油三酯血症 初始给药剂量为35～105mg(服用1～3片)/天。根据患者疗效反应给予个体化给药剂量，每间隔4～8周复测血脂，必要时调整给药剂量。最大剂量为105mg(服用3片)/次，每日1次。 原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常 给药剂量为105mg(服用3片)/天。 肾功能损伤患者 轻、中度肾功能损伤患者，初始给药剂量为35mg(服用1片)/天，每日1次，根据肾功能评价和血脂水平确定是否增加给药剂量。严重肾功能损伤患者禁止使用非诺贝酸。 老年患者 老年患者应根据肾功能情况选择给药剂量。

以下严重不良反应描述如下，并见说明书其它项目： 死亡率和冠心病发病率(见[注意事项]) 肝毒性(见[注意事项]) 胰腺炎(见[注意事项]) 过敏反应(见[注意事项]) 静脉血栓栓塞性疾病(见[注意事项]) 临床试验经验 因为开展临床试验的条件差异较大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。 在双盲、安慰剂对照试验中，≥2%非诺贝特治疗患者(并且大于安慰剂)报告的不良反应主要有：腹痛、背痛、头痛，肝功能检测异常、恶心、便秘，ALT升高、CPK升高、AST升高，呼吸障碍、鼻炎（详见纸质说明书）。非诺贝特组因不良反应而停药的患者为5%，安慰剂组为3%。在双盲试验中，最常见的事件肝功能检测增加导致了非诺贝特治疗组1.6%的患者停药。在对照试验中，服用非诺贝特和安慰剂患者的荨麻疹发生率分别为1.1% vs.0%，皮疹发生率分别为1.4% vs.0.8%。 肝酶升高 在10项安慰剂对照试验的汇总分析中，服用非诺贝特的患者ALT升高至＞正常上限3倍的发生率为5.3%，而服用安慰剂的患者为1.1%。在一项为期8周的研究中，在每日一次接受同等剂量的非诺贝酸35～105mg的患者中，ALT或AST升高≥3倍正常上限的发生率为13%，在每日一次接受等同于非诺贝酸35mg或更少或安慰剂患者的发生率为0%。 上市后经验 非诺贝特在批准上市之后发现了以下不良反应。由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此并不能可靠的估算其发生率或建立与药物暴露水平的因果关系：肌痛、横纹肌溶解、胰腺炎、肌肉痉挛、急性肾功能衰竭、肝炎、肝硬化、总胆红素升高、贫血、头疼、关节痛、血红蛋白减少、血细胞比容减少、白细胞减少、乏力、高密度蛋白胆固醇水平严重降低和间质性肺病。非诺贝特的光敏反应在起始反应后发生数天至数月；在其中一些病例中，患者报告先前曾对酮洛芬有光敏反应。

严重肾功能损伤，包括正在进行透析患者； 患有活动性肝脏疾病，包括原发性胆汁性肝硬化患者及不明原因持续肝功异常患者； 患有胆囊疾病患者； 已知对非诺贝酸或非诺贝特过敏患者； 哺乳期妇女。

死亡率和冠心病发病率 尚未建立非诺贝酸对冠心病发病率和死亡率及非心血管疾病死亡率的作用。 糖尿病脂质心血管风险控制作用(ACCORD Lipid)试验是一项随机安慰剂对照研究：研究对象为2型糖尿病患者5518例，均为他汀类与非诺贝特联合治疗。平均随访时间4.7年，非诺贝特联合他汀治疗显示：在主要不良心血管事件(MACE)、复合型非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡(风险比[HR]0.92，95%CI 0.79～1.08)(p=0.32)的主要结果，其相对风险较他汀类单独给药治疗无显著性减少8%。在性别亚组分析中，联合治疗男性MACE与他汀类药物单药的危险比为0.82(95%CI 0.69～0.99；联合治行女性MACE与他汀类药物单药的危险比为1.38(95%CI 0.98～1.94(相互作用P=0.01)。但这一亚组结果的临床意义尚不清楚。 非诺贝特干预和降低糖尿病事件(FIELD)研究是一项为期5年的随机安慰剂对照研究，研究对象为9795名接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特在冠心病事件的主要结果相对风险减少11%(危险比[HR]0.89，95%CI 0.75～1.05，p=0.16)，在总心血管疾病事件的次要结果相对风险减少11%(HR 0.89[0.80～0.99]，p=0.04)。与安慰剂相比，非诺贝特组总死亡率和冠心病死亡率分别增加11%(HR 1.11[0.95,1.29)，p=0.18)和19%(HR 1.19[0.90,1.57]，p=0.22)。 由于非诺贝特、氯贝特、吉非罗齐在化学、药理学、临床较为相似，四项大型随机、安慰对照性临床研究的结果可能也适用于非诺贝酸。 在冠状动脉药物项目中，一项针对心肌梗死患者使用氯贝特治疗5年的大型研究中，氯贝特组与安慰剂组的死亡率没有显著差异。然而，两组患者需要手术治疗的胆结石和胆囊炎的比例存在差异(3.0% vs.1.8%)。 世界卫生组织(WHO)进行的一项研究中，5000例无冠状动脉疾病的受试者接受安慰剂或氯贝特治疗5年，并随访1年。有统计学意义的是，与安慰组相比，氯贝特组经年龄调整的全因死亡率更高(5.70% vs.3.96%，p≤0.01)。由于非心血管原因，包括恶性肿瘤、胆囊切除术后并发症和胰腺炎，死亡率增加了33%。这似乎证实了在冠状动脉药物项目中服用氯贝特的患者罹患胆囊疾病的风险较高。 赫尔辛基心脏研究是一项大型研究(N=4081)，研究对象是没有冠状动脉病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非罗齐治疗5年，伴有3.5年的开放延长期。吉非罗齐随机组的死亡率在数字上较高，但未达到统计学意义(p=0.19，相对风险G：p=0.91～1.64)。尽管吉非罗齐组的癌症死亡趋势更高(P=0.11)，但两组中癌症的诊断频率相同。由于研究的规模有限，任何原因导致的相对死亡风险与世界卫生组织研究的9年随访数据(RR=1.29)相比没有显示不同。 赫尔辛基心脏研究的二级预防部分纳入了因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非罗齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非罗齐组的心脏死亡趋势更高，但这并没有统计学意义(风险比2.2，95%置信区间：0.94～5.05)。 肝毒性 据报道，非诺贝酸上市后发生了严重的药物性肝损伤(DILI)，包括肝移植和死亡。在治疗的最初几周内或治疗几个月后报告了DILI，在一些病例中，停用非诺贝酸治疗可以逆转。DILI患者的体征和症状包括尿色深、大便异常、黄疸、乏力、腹痛、肌痛、体重减轻、瘙痒和恶心。许多患者同时出现总胆红素、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高。DILI的特征是肝细胞性、慢性活动性和淤胆性肝炎，肝硬化与慢性活动性肝炎相关。 在临床试验中，非诺贝特(在一定剂量范围内给药，较高剂量等同于105mg非诺贝酸)与血清AST或ALT升高有关。转氨酶升高的发生率可能与剂量有关。 非诺贝酸禁用于活动性肝病患者，包括有原发性胆汁性肝硬化和无法解释的持续性肝功能异常患者。在基线和非诺贝酸治疗期间，定期监测患者的肝功能，包括血清ALT、AST和总胆红素。若出现肝损伤的体征或症状或酶水平持续升高(ALT或AST＞正常上限3倍，或伴有胆红素升高)，则停用非诺贝酸。若对肝损伤没有其他解释，请勿在这些患者中重新服用非诺贝酸。 肌病和横纹肌溶解症 贝特类药物会增加患肌病的风险，并与横纹肌溶解症有关。老年患者、糖尿病患者、肾功能衰竭患者或甲状腺功能减退患者出现严重肌肉毒性的风险增加。 观察性研究数据表明，当贝特类药物，特别是吉非罗齐与他汀类药物联合使用时，横纹肌溶解症的风险会增加。应该避免联合用药，除非进一步改变血脂水平的益处可能超过这种药物联合用药增加的风险。 任何患有弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力和/或肌酸磷酸激酶水平显著升高的患者都应考虑肌病。 应建议患者及时报告不明原因的肌肉疼痛、压痛或虚弱，特别是在伴有不适或发热的情况下。应对报告这些症状的患者进行CPK水平评估，如果CPK水平显著升高或怀疑或诊断为肌病/肌炎，则应停止非诺贝酸治疗。 肌病病例，包括横纹肌溶解症，曾在非诺贝特与秋水仙碱联合用药中报道，当再开具非诺贝特与秋水仙碱处方时应谨慎。 血清肌酐 经报道，服用非诺贝特患者血清肌酐水平提高，停止给药后可恢复到正常水平。临床意义尚不明确。应考虑对肾损伤患者和肾功能不全患者进行肾功能监测，如老年人和糖尿病患者。 胆石症 非诺贝酸如同非诺贝特、氯贝特、吉非罗齐一样，可能增加胆固醇排泄进入胆汁，导致胆石症。如疑有胆石症应进行胆囊实验，发现胆结石应停止非诺贝酸治疗。 香豆素类抗凝剂 应谨慎合用非诺贝酸和口服香豆素类抗凝剂。非诺贝酸可能增强此类药物的抗凝作用，导致凝血酶原时间/国际标准化比值(PT/INR)延长。预防发生出血并发症，建议频繁监控PT/INR和调整口服抗凝剂剂量直至PT/INR值稳定。 胰腺炎 据报道服用非诺贝特患者出现胰腺炎。这种情况可能代表重度高甘油三酯血症患者治疗不佳，为药物直接作用，或者是通过胆道结石或沉积阻塞胆总管的第二信号。 血液学变化 非诺贝特初始治疗患者中发现轻度至中度血红蛋白、血细胞压积和白血细胞减少。但长期给药期间，上述指标水平稳定。据报道，非诺贝特治疗个体出现过血小板减少症和粒性白血球缺乏症。在给药非诺贝酸12个月内建议定期监测红细胞和白细胞计数。 过敏反应 急性过敏反应 非诺贝特上市后出现过敏反应和血管水肿。在某些情况下，上述反应会危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性过敏反应的体征或症状，建议立即就医并停用非诺贝特。 迟发型过敏反应 上市后已报道严重的皮肤药物不良反应(SCAR)，包括斯蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死溶解、及嗜酸性粒细胞增多症和系统症状的药物反应(DRESS)，发生在非诺贝特开始使用后的数天至数周。DRESS病例与皮肤反应(如皮疹或剥脱性皮炎)以及合并嗜酸性粒细胞增多、发热、全身器官(肾、肝或呼吸道)受累有关。如果怀疑产生SCAR，应停止服用非诺贝特并给予适当治疗。 静脉血栓栓塞性疾病 在FIELD试验中，非诺贝特治疗组中发现肺栓塞(PE)和深静脉血栓形成(DVT)的发生率高于安慰剂组。FIELD试验中共纳入9795例患者，其中安慰组4900例，非诺贝特组4895例。对于深静脉血栓，安慰组有48次事件(占1%)，非诺贝特组(p=0.074)有67次事件(占1%)；对于肺栓塞，安慰组有32次事件(占0.7%)，非诺贝特组(p=0.022)有53次事件(占1%)。 在冠状动脉药物项目中，与安慰组相比，氯贝特组经确认或疑似致死性PE或血栓性静脉炎的比例更高(5.2%vs.3.3%，5年；p＜0.01)。 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平反常性降低 上市后信息和临床试验报道了糖尿病患者和非糖尿病患者初始接受贝特类治疗出现HDL胆固醇水平严重降低(低于2mg/dL)的个案。HDL-C的降低反映了载脂蛋白A1减少。此类现象发生在初始给药贝特治疗后2周至数年内。HDL-C水平持续降低直至停止给药贝特类药物，停药后迅速恢复并维持。尚不明确HDL-C降低的临床意义。建议贝特初始治疗前几个月内进行HDL-C水平监测。如发现HDL-C水平严重降低应立即停止用药，监控HDL-C水平直到恢复至基线水平，并不再使用本品治疗。

目前尚未有使用非诺贝酸过量的特殊治疗方法。若有药物过量发生，一般对患者进行支持性护理，包括监测生命体征和观察临床状态。如有需要，应通过呕吐或洗胃清除未吸收的药物；应注意保持呼吸道畅通。由于非诺贝酸与血浆蛋白高度结合，不应考虑血液透析。

尚未建立儿童使用非诺贝酸的有效性和安全性。非诺贝酸主要通过肾脏排泄，肾功能损伤患者发生不良反应的风险更大。非诺贝酸暴露量不受年龄影响。 由于老年患者的肾功能损伤发生率更高，故老年患者应根据肾功能情况调整剂量。肾功能正常的老年患者无需剂量调整。老年患者在服用本品期间应考虑进行肾功能监测。怀孕妇女使用本品的数据尚不充分。动物实验结果显示本品无致畸作用。在母体毒性范围内的剂量，已显示有胚胎毒性作用。人类用药的潜在风险尚不明确。因此，怀孕期间，本品仅在谨慎评估获益/风险后方可使用。尚不明确非诺贝特酸胆碱和/或其代谢产物是否会进入乳汁。目前无法排除本品对哺乳婴儿的风险，因此，哺乳期间禁用本品。

香豆素类抗凝剂 已发现香豆素类抗凝血作用会随着PT/INR延长而增强。应谨慎合用香豆素抗凝剂与非诺贝酸。为防止出血并发症应减少抗凝血剂的剂量以维持PT/INR在预期水平。在确定PT/INR稳定前，建议频繁进行PT/INR的测定(见[注意事项])。 胆汁酸结合树脂 由于胆汁酸结合树脂可以与合用药物结合，因此患者应在服用胆汁酸结合树脂前至少1h或之后4～6h服用非诺贝酸，以免阻碍其吸收。 免疫抑制剂 诸如环孢霉素和他克莫司类的免疫抑制剂会使血清肌酐清除率降低和血清肌酐升高而产生肾毒性，又因为贝特类药物(包括非诺贝酸)的主要排泄途径为肾排泄，药物相互作用可能导致肾功能恶化的风险。应谨慎考虑非诺贝酸与免疫抑制剂及其他潜在肾毒性药物一起应用的益处和风险，并使用最低有效剂量和监测肾功能。 秋水仙碱 据报道，非诺贝特与秋水仙碱合用可引起肌肉病变，包括横纹肌溶解的事件，在开具处方非诺贝特与秋水仙碱合用时应谨慎。

非诺贝酸通过激活过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)实现对脂质的修饰作用。通过该机制，非诺贝酸激活脂蛋白脂酶并减少ApoCⅢ(脂蛋白脂酶抑制剂)的产生，进而增加脂肪分解并消除血浆中富含甘油三酯的颗粒。TG的降低导致LDL的大小和组成发生变化，从小的致密颗粒变为大的浮力颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体具有更大的亲和力，并迅速分解代谢。PPARα的活化还会诱导HDL-C、Apo AⅠ和AⅡ的合成增加。 非诺贝特还可通过增加尿酸的尿排泄量来降低高尿酸血症患者和正常人的血清尿酸水平。

遗传毒性： 非诺贝特Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验以及大鼠原代肝细胞的程序外DNA合成试验结果均为阴性。 生殖毒性： 雌性大鼠从交配前15天开始，雄性大鼠从交配前61天开始，至交配结束，经口给予非诺贝特达300mg/kg/天，按体表面积换算，相当于非诺贝特人最大推荐剂量(MRHD)300mg/天的10倍时，未见对生育力的影响。 妊娠大鼠在器官形成期(妊娠第6-15天)经口给予非诺贝特14、127、361mg/kg/天，剂量为14mg/kg/天时(按体表面积换算，低于MRHD的临床暴露量，相当于135mg/天)，未见对胚胎发育的影响；剂量为361mg/kg/天时(约为MRHD临床暴露量的12倍)，可见母体体重增加减少、胎仔骨骼畸形增加。 妊娠兔在器官形成期(妊娠第6-18天)经口给予非诺贝特15、150、300mg/kg/天，并观察至分娩，剂量为15mg/kg/天时(按体表面积换算，相当于MRHD的临床暴露量)，未见对胚胎发育的影响；≥150mg/kg/天剂量时(相当于MRHD临床暴露量的≥10倍)，可见流产和母体体重增加减少。 妊娠大鼠在妊娠第15天到哺乳第21天(离乳)经口给予非诺贝特15、75、300mg/kg/天，剂量为15mg/kg/天时(按体表面积换算，低于MRHD的临床暴露量)，可见母体毒性(体重增加降低)，未见胎仔发育异常。≥75mg/kg/天剂量时(相当于MRHD临床暴露量的≥2倍)，可见着床后丢失及母体毒性(体重增加降低)；300mg/kg/天剂量时(相当于MRHD临床暴露量的10倍)，可见幼仔存活率降低，与母体体重增加降低/母体哺育行为有关。 致癌性： Wistar大鼠连续两年经口给予非诺贝特10、45、200mg/kg/天(按体表面积换算，分别约为MRHD的0.3、1、6倍)，剂量为MRHD的6倍时，可见雌雄动物肝癌发生率增加，雄性动物胰腺腺瘤和良性睾丸间质细胞瘤发生率增加；剂量为MRHD的1倍、6倍时，可见雄性胰腺癌发生率增加。在SD大鼠两年致癌性试验中，经口给予非诺贝特10、60mg/kg/天(按体表面积换算，为MRHD的0.3倍和2倍)，可见雌雄动物胰腺腺泡腺瘤发生率增加，剂量为MRHD的2倍时，可见雄性动物睾丸间质细胞瘤发生率增加。 CF-1小鼠连续21个月经口给予非诺贝特10、45、200mg/kg/天(按体表面积换算，分别约为MRHD的0.2倍、1倍、3倍)，剂量为MRHD的3倍时，可见雌雄动物肝脏肿瘤发生率增加。小鼠连续18个月经口给予非诺贝特10、60、200mg/kg/天，剂量为MRHD的3倍时，可见雄性动物肝癌和雌性动物肝脏腺瘤发生率增加。 电镜结果显示，大鼠给予非诺贝特后可见过氧化物酶增殖，尚未有充分的研究对人体的影响，但其他贝特类药物给药前后，临床肝脏活检标本未见氧化物酶形态学和数量上的变化。

遮光、密封，不超过30℃保存。

36个月