苹果酸司妥吉仑片说明书

Sitokiren Malate Tablets

苹果酸司妥吉仑

本品活性成份为苹果酸司妥吉仑。 化学名称：(3-(3-((R)-1-((R)-N-环丙基吗啉-2-甲酰氨基)乙基)-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)氨基甲酸甲酯(S)-苹果酸盐。 分子式：C22H32N6O4·C4H6O5 分子量：578.62 辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

原发性高血压

推荐剂量：本品 100 mg，口服，每日一次。可以在空腹或餐后服用（见【临床药理学】）。 本品尚无与其他抗高血压药物联用的安全性和有效性数据。 肾功能损害：轻度肾功能不全人群不需要调整剂量。尚未在中度、重度以及终末期肾脏疾病患者中研究本品。不建议在中、重度以及终末期肾脏疾病患者中使用本品。 肝功能损害：轻度肝功能不全人群不需要调整剂量。尚未在中度、重度肝功能损害患者中研究本品。不建议中、重度肝功能损害患者使用本品。 与 CYP3A 抑制剂/诱导剂合并使用： 强效 CYP3A 抑制剂诱导剂：应避免与强效 CYP3A 抑制剂/诱导剂合并使用（参见【药物相互作用】和【禁忌】）尚无与中效和弱效 CYP3A 抑制剂/诱导剂合并使用的研究数据，尚未确定与此类药物合用的适当剂量，如确需合用应评估风险获益。

由于开展临床试验的条件各异，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接进行比较，并且可能不能反映临床实践中的实际发生率。本品共完成了 10 项临床试验，总计 1200 例受试者至少服用了一次本品。 以下安全性数据来源于本品在原发性高血压患者中开展的 2 项临床试验，包括一项 II 期安慰剂对照试验（SPH3127-201）和一项 III 期缬沙坦胶囊 80 mg 对照试验（SPH3127-301）。 2 项研究中，共 690 例患者暴露于苹果酸司妥吉仑片 100 mg 的治疗，中位暴露时长 275.0 天，有 199 例患者的暴露时长达到 52 周。患者的平均年龄为 53.2 岁，年龄范围为 22-78 岁，13.5% 的患者超过 65 岁，57.8% 为男性，96.0% 为汉族。 安全性汇总数据中，发生率<1% 的不良反应情况如下： 与本品有关的发生率为 0.6%（4 例）的不良反应有：血脂异常、γ-谷氨酰转移酶升高、血肌酐升高；发生率为 0.4%（3 例）的不良反应有：高钾血症、血胆红素升高、血葡萄糖升高、贫血；发生率为 0.3%（2 例）的不良反应有：尿蛋白检出、血甘油三酯升高、白细胞计数升高、肝功检查异常、甲状腺素升高、血尿酸升高、尿路感染；发生率为 0.1%（1 例）的不良反应有：白细胞计数降低、尿糖检出、C 反应蛋白升高、淀粉酶升高、肝酶升高、尿白细胞阳性、肾脏功能检查异常、嗜酸粒细胞计数增多、心电图 ST-T 段异常、血碱性磷酸酶升高、血尿素升高、血小板计数降低、中性粒细胞计数升高、转氨酶降低、转氨酶升高、肝脂肪变性、大脑缺血、上呼吸道感染、发热、胸痛、虚弱、恶心、非感染性龈炎、呕吐、低血压、尿路炎症、冠状动脉硬化、心包积液、耳鸣、甲状腺功能亢进症。 详见纸质说明书表格

对本品活性成分或者本品中其他任何赋形剂过敏者禁用。 妊娠妇女禁用。 禁止与强效 CYP3A 抑制剂/诱导剂合并使用。

警示语：直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致发育中的胎儿发生损伤和死亡。发现妊娠时，应尽快停用本品。

本品尚无与其他抗高血压药物联用的临床试验数据，尚不确定与其他抗高血压药物联用的有效性和安全性。 低血压：在接受本品 100 mg 和 200 mg 剂量单药治疗的原发性高血压患者中各出现 1 例一过性低血压的不良事件，但未出现有医学意义的症状。已知肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）处于激活状态的患者，如有钠和/或血容量不足，例如接受大量利尿剂治疗的患者，可能出现症状性低血压。应该在用药之前，纠正患者的低钠和或血容量不足或在开始治疗时即进行密切的临床监测。如果血压出现过度的下降，患者应立即采取仰卧位，必要时采取相应治疗措施。一过性的低血压反应并不是用药的禁忌，一旦血压稳定，通常情况下可继续用药。 对肝功能的影响：本品临床试验中未见药物引发肝损伤事件发生。少数患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升，但多数为一过性，不伴有相关临床症状，多可自行缓解，无需治疗。其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物报告了面部、四肢、嘴唇舌头、声门和/或喉部的超敏反应例如过敏反应和血管性水肿发生。易患超敏反应的患者应特别注意。如果发生血管性水肿，需立即停用本品，并给予适当的治疗和监护，直至症状和体征完全并持久消失。如果水肿涉及舌头、声门或喉头，需给予肾上腺素。此外需采取必要措施以保证患者气道通畅。 对妊娠妇女的影响： 直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物在妊娠妇女中使用时，可引起胎儿和新生儿发生畸形和死亡。由于尚未进行临床的相关研究，因此不建议妊娠妇女或计划妊娠的妇女使用本品，参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。医师处方任何作用于肾素-血管紧张素系统的药物时，必须告知育龄妇女关于妊娠期使用这些药物的潜在风险。如果在治疗期间发现妊娠，必须立刻停止使用本品。 直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物在妊娠中、晚期使用，可引起胎儿和新生儿的损伤，包括低血压、新生儿颅骨发育不全、无尿、可逆或不可逆的肾功能衰竭以及死亡。也有羊水过少的报告，推测是由胎儿的肾功能下降引起。这种情况下出现的羊水减少与胎儿四肢挛缩、颅面畸形和肺发育不全有着一定的联系。同时，也有发生早产、宫内（胎儿）发育迟缓和动脉导管未闭的病例报告，但尚不清楚这些事件的发生是否与该药的治疗有关。尚未证实仅在妊娠早期的宫内药物暴露可引起这些不良反应。胚胎和胎儿仅在妊娠早期暴露于肾素抑制剂的母亲应被告知相关事宜，虽然如此，当发现患者怀孕时，医师应建议患者立即停用本品。必须使用作用于肾素-血管紧张素系统药物而无其他选择的情况很罕见（很可能少于妊娠患者的千分之一）。在这些罕见的情况中，应将药物对胎儿的潜在危害告知孕妇，并对其进行连续超声检查，以评估羊膜内情况。 若发现羊水过少，应停用本品，除非该药可挽救孕妇的生命。根据妊娠周数，进行宫缩应激试验（CST）、无应激试验（NST）或生物物理评分（BPP）是适当的。不过患者和医师应该注意，很有可能当有羊水过少表现时，胎儿已经出现不可逆的损伤。对于有肾素抑制剂宫内暴露史的婴儿，应密切观察有无出现低血压、少尿和高钾血症。如果出现少尿，应注意维持血压和肾脏血流灌注。可能需要换血或透析以逆转低血压和/或替代紊乱的肾功能。 目前尚无本品在妊娠妇女中使用的临床经验。 肾动脉狭窄患者： 尚未获得本品在单侧或双侧肾动脉狭窄、或动脉狭窄致孤立肾的患者中的对照研究的临床数据。由于影响 RAAS 的其他药物可能会增加双侧或单侧肾动脉狭窄患者的血尿素和血肌酐水平，因此在这些患者中用药需谨慎。

司妥吉仑是非肽类、高选择性的人肾素抑制剂，通过结合肾素作用于肾素-血管紧张素系统，阻止血管紧张素原转化为血管紧张素 I，从而降低血浆肾素活性（PRA），降低血管紧张素 I 及血管紧张素 II 的水平。

遗传毒性 司妥吉仑的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，给药剂量为 30、300、900 mg/kg/天（以 mg/m2计，为人最大推荐剂量（MRHD）100 mg/天的 0.5 倍、5.4 倍、16.2 倍），雄性大鼠于交配前、交配期 2 周持续给药至解剖前，雌性大鼠于交配前 2 周、交配期持续给药至妊娠第 7 天，对雌雄大鼠的生育力均未见明显影响，NOAEL 为 900 mg/kg。在大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期第 6-15 天经口给予司妥吉仑 100、300、1000 mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 1.3 倍、4.5 倍、17.8 倍），仅在 1000 mg/kg/天剂量下可见母体动物流涎和体重降低，其余未见明显毒性，母体毒性和胚胎-胎仔毒性的 NOAEL 分别为 300 mg/kg 和 1000 mg/kg。 在兔胚胎和胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期第 6-18 天经口给予司妥吉仑 50、100、200 mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 5.2 倍、12.2 倍、38.6 倍），未见明显毒性反应，母体毒性和胚胎-胎仔毒性的 NOAEL 均为 200 mg/kg。在大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳第 21 天经口给予司妥吉仑 30、300、1000 mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 1.5 倍、13.3 倍、30.3 倍）， ≥ 300 mg/kg/天剂量下可见母体物可见死亡或濒死，推测为妊娠和分娩过程中，应激状态时 RAS 过度激活；1000 mg/kg/天剂量下还可见母体动物流涎和红色阴道分泌，F1 子代动物可见体重和体重增重、摄食量降低，累计死亡率升高，母体毒性和胚胎-胎仔毒性的 NOAEL 分别为 30 mg/kg 和 300 mg/kg。此外，司妥吉仑及主要代谢物 M8-7 和 M7-4 均可经过胎盘屏障及血乳屏障转运至子代。 致癌性 CByB6F1-Tg（HRAS）2Jie（tg/wt）转基因小鼠连续 26 周经口给予司妥吉仑 100、250、750 mg/kg/天（以 AUC 计，雄性动物为 MRHD 的 4.4 倍、14.5 倍、24.5 倍，雌性动物为 MRHD 的 9.2 倍、15.9 倍、39.8 倍），未见给药相关的肿瘤性病变。SD 大鼠连续两年经口给予司妥吉仑 30、100、300 mg/kg/天（以 AUC 计，雄性动物为 MRHD 的 3.0 倍、13.0 倍、21.7 倍，雌性动物为 MRHD 的 1.6 倍、9.4 倍、18.9 倍）， ≥ 100 mg/kg 组雄性和 300 mg/kg 组雌性可见甲状腺肿瘤（滤泡细胞腺瘤和/或滤泡细胞癌）发生率升高， ≥ 100 mg/kg 剂量下可见甲状腺非肿瘤性病变（滤泡细胞肥大/增生和灶性增生）发生率升高，在啮齿类动物中发现的甲状腺肿瘤与人类风险的相关性尚不明确。