瑞格列汀二甲双胍片（I）说明书

磷酸瑞格列汀、盐酸二甲双胍

本品配合饮食控制和运动，适用于适合接受磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍治疗的2 型糖尿病成人患者改善血糖控制。

推荐剂量 本品通常每日服药两次，早晚各一片，餐后服用。应根据患者现在使用的治疗方案个体化决定本品的起始剂量，但不能超过磷酸瑞格列汀 100 mg 和盐酸二甲双胍 2000 mg 的每日最大推荐剂量。 单纯饮食运动血糖仍控制不佳者：推荐起始使用瑞格列汀二甲双胍片（I）*，每日两次。 盐酸二甲双胍更换为本品者：起始使用与原治疗方案二甲双胍每日总剂量近似的本品规格，每日两次。 磷酸瑞格列汀与二甲双胍的联合用药更换为本品者：使用磷酸瑞格列汀和二甲双胍每日总剂量与原治疗方案近似剂量，每日两次。 *瑞格列汀二甲双胍片（I）：每片含磷酸瑞格列汀 50 mg 和盐酸二甲双胍 850 mg。 肾功能不全 在开始本品治疗前应评估肾功能，并在开始治疗后进行定期评估。本品禁用于肾小球滤过率（eGFR）<45 mL/min/1.73m2的患者。 肝功能不全 开始使用本品前建议评估肝功能，之后应定期评估。本品一般应避免用于存在临床或实验室肝病证据的患者。 因碘化造影剂成像检查而停药： 向血管内注射碘化造影剂可能导致造影剂肾病，因本品含有二甲双胍，这可能引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。因此，计划做这类检查的患者，在检查前或检查时必须停止服用本品，在检查完成至少 48 小时后且仅在再次检查肾功能稳定的情况下才可以恢复用药。

本复方制剂尚未在 2 型糖尿病患者中开展有效性和安全性研究，以下数据来自磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍联用的 III 期临床试验和磷酸瑞格列汀 III 期临床试验。 磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍 在磷酸瑞格列汀与二甲双胍联合治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验（包括 24 周核心期 + 28 周延伸期）中考察联合用药的安全性，该试验共随机入组 371 例经二甲双胍（剂量稳定在 ≥ 1500 mg 日超过 6 周）单药治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病受试者，在 24 周核心期分别接受磷酸瑞格列汀 50 mg 或安慰剂每日两次联合二甲双胍口服治疗，完成核心期后进行延伸期，原磷酸瑞格列汀 50 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者改服磷酸瑞格列汀 50 mg 每日两次治疗。 第 24 周核心期结束时，有 123 例受试者接受了安慰剂联合盐酸二甲双胍治疗，248 例受试者接受了磷酸瑞格列汀 50 mg 每日两次联合盐酸二甲双胍治疗，以上两组受试者中因不良事件导致终止治疗的比例分别为 0% 和 0.8%。在延伸期时，核心期接受安慰剂联合二甲双胍治疗的受试者中，有 100 例在延伸期接受了磷酸瑞格列汀 50 mg 每日两次联合盐酸二甲双胍治疗。核心期接受磷酸瑞格列汀联合二甲双胍治疗的受试者中，205 例在延伸期接受了磷酸瑞格列汀联合二甲双胍治疗。延伸期时，以上两组受试者中因不良事件导致终止治疗的比例分别为 2.0% 和 0.5%。 盐酸二甲双胍 开始二甲双胍治疗后最常见（>5%）的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。其他可能出现的不良反应包括：胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛、大便异常、便秘、腹胀、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可降低血清维生素 B12水平。 磷酸瑞格列汀 磷酸瑞格列汀的安全性数据来源于 3 项安慰剂对照 III 期临床试验的汇总分析。3 项 III 期临床试验汇总分析中，磷酸瑞格列汀的总暴露量为 567 病人年，其中有 284 例糖尿病受试者达到至少连续 1 年（ ≥ 52 周）的暴露。 接受磷酸瑞格列汀治疗 16 周或 24 周的受试者报告的发生率 ≥ 1% 且高于安慰剂的不良反应主要有脂肪酶升高、尿路感染。 接受磷酸瑞格列汀治疗 52 周的受试者报告的发生率 ≥ 1% 的不良反应主要有高尿酸血症、咽炎、头晕。详见纸质说明书。 低血糖 在 1 项磷酸瑞格列汀单药治疗的 III 期临床试验中，接受安慰剂、磷酸瑞格列汀 50 mg BID 和磷酸瑞格列汀 100 mg QD 治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为 2 例（1.6%）、5 例（3.8%）和 3 例（2.4%）。在 1 项磷酸瑞格列汀与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受安慰剂与二甲双胍联合治疗、磷酸瑞格列汀 50 mg BID 与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为 3 例（2.5%）和 12 例（4.9%），在磷酸瑞格列汀 100 mg QD 与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受安慰剂与二甲双胍联合治疗、磷酸瑞格列汀 100 mg QD 与二甲双胍联合治疗 16 周的受试者，低血糖发生率分别为 0 例（0%）和 2 例（2.3%）。磷酸瑞格列汀单药和联合二甲双胍治疗临床试验中均未观察到重度低血糖事件。 胰腺炎和严重皮肤反应 3 项 III 期临床试验汇总分析中，均未发生特别关注的不良事件（胰腺炎和严重皮肤反应）。 实验室检查 磷酸瑞格列汀3 项 III 期临床试验汇总分析中，与安慰剂组相比，磷酸瑞格列汀治疗组血淀粉酶略有增加的趋势。其它特别关注的实验室检查[包括血肌酐、肝功能指标（ALT、AST、TBIL、ALP）]指标均无明显变化。详见纸质说明书表格。 盐酸二甲双胍 维生素 B12降低/缺乏症。 上市后经验 盐酸二甲双胍胆汁淤积、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤。

本品禁用于下列患者： 1. 对磷酸瑞格列汀、盐酸二甲双胍或本品任何辅料过敏者。 2. 任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒。 3. 严重的肾功能衰竭（eGFR<45 mL/min/1.73m2）。 4. 可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克。 5. 可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克。 6. 严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等。 7. 糖尿病昏迷前驱期。 8. 肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒。 9. 维生素 B12、叶酸缺乏未纠正者。

乳酸酸中毒 关于完整的黑框警告请详见说明书【注意事项】部分。 1. 乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢性并发症，肾功能急性恶化时可致二甲双胍体内蓄积并进而增加乳酸酸中毒风险。在脱水、过量饮酒、肝功能不全，糖尿病控制不佳、酮症等情况下，发生风险增加。本品含有二甲双胍成分，治疗期间应注意。 2. 乳酸酸中毒的症状包括酸中毒呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、衰弱和体温降低，进而昏迷。实验室检查异常包括pH值降低、血浆乳酸水平升高、阴离子间隙以及乳酸/丙酮酸比值升高。 3. 如疑似乳酸酸中毒，应立即停用本品并住院治疗。

乳酸酸中毒 乳酸酸中毒是一种非常罕见但严重的代谢性并发症，常见于肾功能急性恶化、合并心肺疾病或败血症的患者。肾功能急性恶化时可致二甲双胍体内蓄积并进而增加乳酸酸中毒风险。应告知患者和/或看护者乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的特点为酸中毒呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、衰弱和体温降低，进而昏迷。一旦出现可疑症状，患者应立即停用二甲双胍并及时告知医生。实验室检查异常包括 pH 值降低（<7.35）、血浆乳酸水平高于 5 mmol/L 和阴离子间隙以及乳酸/丙酮酸比值升高。如果怀疑发生二甲双胍相关乳酸酸中毒，应该立即在医院采取全面支持措施，并立即停用本品。若使用本品的患者诊断为乳酸酸中毒或强烈怀疑发生乳酸酸中毒，建议立即进行血液透析，纠正酸中毒并清除蓄积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可通过透析清除，在血流动力学良好的条件下，清除率高达 170 mL/min）。血液透析通常可以改善症状，促进恢复。 告知患者及其家属乳酸酸中毒的症状，如果发生这些症状，指导其停用本品，并向其医疗服务提供者报告这些症状。 对于每个已知和可能的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的建议如下：肾功能不全：上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要发生在严重肾功能不全患者中。因为二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随肾功能不全的严重程度加重而增加。基于患者肾功能的临床建议包括： 开始本品治疗前，评估 GFR。 对于 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m2的患者，无需调整剂量； 对于 eGFR 之 45 至<60 mL/min/1.73m2的患者，剂量调整为每日一次； 对于 eGFR<45 mL/min/1.73m2的患者，禁用本品。 药物相互作用：本品与特定药物合并使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险：损害肾功能、导致显著血流动力学变化、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍蓄积（例如阳离子药物）的药物。因此，考虑增加患者的监测频率。 ≥ 65 岁的患者：二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随患者年龄增加而增加，因为老年患者发生肝、肾或心脏损害的可能性高于年轻患者。应增加老年患者肾功能评估的频率。 造影剂放射学研究：在二甲双胍治疗患者中，血管内注射碘造影剂可导致肾功能急性下降，发生乳酸酸中毒。对于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即将接受动脉内碘造影剂注射的患者，应在碘造影剂成像操作时或操作前停用本品。成像操作后 48 小时重新评估 GFR；如果肾功能稳定，可重新开始本品治疗。 手术和其他操作：在手术或其他操作过程中，暂停摄入食物和液体可能会增加血容量不足、低血压和肾功能不全的风险。如患者食物和液体摄入受限，应暂时停用本品。 缺氧状态：多例发生二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例发生于急性充血性心力衰竭背景下（尤其是伴有灌注不足和低氧血症时）。心血管性虚脱（休克）、急性心肌梗死、脓毒症和其他与低氧血症相关疾病与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时停用本品。 酒精摄入过量：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，进而可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。提醒患者在接受本品期间不要过量摄入酒精。 肝功能不全：肝功能不全患者中已出现二甲双胍相关乳酸酸中毒病例。可能是由于乳酸盐清除率受损导致血液中乳酸盐水平升高。因此，本品应避免用于有肝病临床或实验室证据的患者。 胰腺炎 已上市的二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂类药物（西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀等）均有出现急性胰腺炎的报告。磷酸瑞格列汀的 3 项 III 期临床试验汇总分析中，磷酸瑞格列汀治疗组的血淀粉酶相对于安慰剂组略有增加的趋势，但未发生胰腺炎。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用本品和其他可疑的药物。 心力衰竭 在其他已上市 DPP-4 抑制剂类药物中，有两种药物在心血管安全性研究中发现 DPP-4 抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系，未发现其余 DPP-4 抑制剂有增加心力衰竭的风险。这些研究评估了在具有 2 型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，使用 DPP-4 抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系。在具有心力衰竭高风险的患者中，应在起始治疗前评估风险和获益，如既往有心力衰竭病史和肾功能损伤病史，治疗期间需观察患者的症状和体征。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，并考虑停用本品。 超敏反应 在其他 DPP-4 抑制剂上市后在患者的治疗过程中发现严重超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，如 Stevens-Johnson 综合征。超敏反应通常发生在治疗开始后的前 3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。磷酸瑞格列汀临床试验中并未发现与磷酸瑞格列汀相关的过敏反应病例报告，且未观察到严重超敏反应现象的发生。治疗过程中，如怀疑发生超敏反应，则应停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。 大疱性类天疱疮 据上市后监测报告，在使用其他 DPP-4 抑制剂的患者中，观察到需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例。出现该不良反应的患者，通常在局部外用或进行全身性免疫抑制治疗并停止 DPP-4 抑制剂用药后病情缓解。磷酸瑞格列汀临床试验未发现大疱性类天疱疮相关不良反应。须告知患者在接受本品治疗的同时报告是否出现水疱或破溃。如果怀疑为大疱性类天疱疮，则应停止本品用药，并考虑转诊至皮肤科医生，以便进行诊断并适当治疗。 重度和失能性关节痛 上市后已有在服用其他 DPP-4 抑制剂的患者中发生重度、失能性关节痛的报告。在发生了该不良反应的病例中，开始药物治疗后至症状发作的时间从一天至数年不等。停药后，患者症状出现缓解。一部分患者在再次服用相同药物或不同的 DPP-4 抑制剂时症状复发。磷酸瑞格列汀临床试验未发现重度和失能性关节痛相关不良反应。考虑到 DPP-4 抑制剂可能引起重度关节疼痛，适当的时候应该停药。 急性肾损伤及肾功能损害 本品禁用于 eGFR<45 mL/min/1.73m2的患者。二甲双胍二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于 eGFR<45 mL/min/1.73m2的肾功能不全患者。 维生素 B12降低/缺乏 二甲双胍可能降低血清维生素 B12水平。低维生素 B12水平的风险随着二甲双胍剂量的增加、治疗持续时间的延长和/或在有已知引起维生素 B12缺乏症的风险因素的患者中增加。在怀疑维生素 B12缺乏症（如贫血或神经病变）的情况下，应监测血清维生素 B12水平。对于有维生素 B12缺乏症风险因素的患者，可能需要定期监测维生素 B12。如果可耐受且无禁忌证，并根据现行临床指南对维生素 B12 缺乏症进行适当的纠正治疗，二甲双胍治疗应一直保留。 心血管影响 尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

瑞格列汀二甲双胍片为磷酸瑞格列汀、盐酸二甲双胍组成的复方制剂。 磷酸瑞格列汀片 磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，通过抑制 DPP-4 活性，进而提高内源性肠促胰岛激素包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的水平。肠促胰岛素 GLP-1 和 GIP 由肠道细胞释放，参与葡萄糖内环境稳态调控。当血糖浓度升高时，GLP-1 和 GIP 可葡萄糖依赖性的促进胰腺 B 细胞合成并释放胰岛素。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素，且不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和 GIP 的活性受到 DPP-4 的限制，DPP-4 可以快速水解肠促胰岛激素，使其失活。磷酸瑞格列汀能够防止 DPP4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平，进而降低血糖。 二甲双胍 二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。

磷酸瑞格列汀 遗传毒性 磷酸瑞格列汀 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。代谢产物磷酸瑞格列汀酸 Ames 试验、染色体畸变试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠生育力的早期胚胎发育毒性试验中，雌、雄大鼠经口给予磷酸瑞格列汀高达 750 mg/kg/天，雌性大鼠从交配前 14 天开始至妊娠第 7 天给药，雄性大鼠自交配前 28 天开始至交配期结束给药，对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育未见明显影响。妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-15 天）经口给予磷酸瑞格列汀高达 750 mg/kg/天，未见对胚胎-胚仔发育的明显影响。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6-18 天）经口给予磷酸瑞格列汀高达 400 mg/kg/天（按 AUC 计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量 100 mg/天时暴露量的 103 倍），对胚胎-胎仔发育未见明显影响。 大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予磷酸瑞格列汀高达 750 mg/kg/天（按 AUC 计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量 100 mg/天时暴露量的 107.4 倍），对亲代大鼠生殖和哺乳行为未见明显影响。750 mg/kg/天剂量下，子代大鼠哺乳期死亡率明显增加，出生后及离乳后体重明显降低，睁眼和阴道开口明显延迟，离乳后分笼前的摄食量显著降低，其他生长发育、神经行为功能及生殖能力未见明显影响。子代发育未见不良反应剂量（NOAEL）为 250 mg/kg/天。磷酸瑞格列汀及其代谢产物可通过大鼠胎盘屏障，亲代动物中血药浓度分别为胎仔血药浓度的 1.54-1.64 倍。磷酸瑞格列汀及其代谢产物可通过哺乳大鼠的乳汁分泌，乳汁中药物浓度明显高于血浆中的浓度，乳汁中磷酸瑞格列汀与磷酸瑞格列汀酸浓度分别为血浆的 7.25-16.98 倍和 3.68-6.36 倍。 致癌性 Tg-rasH2 小鼠连续 26 周经口给予磷酸瑞格列汀 100、250 和 500 mg/kg/天，未见给药相关的肿瘤发生。500 mg/kg/天剂量下磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并最大暴露量（按 AUC 计）相当于人推荐剂量 100 mg/天剂量时暴露量的 39.1 倍。大鼠连续 2 年经口给予磷酸瑞格列汀 30、100 和 300 mg/kg/天，300 mg/kg 剂量组（按 AUC 计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量 100 mg/天时暴露量的 61 倍）雄性大鼠可见肝细胞癌发生率增加， ≤ 100 mg/kg 剂量组（按 AUC 计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量 100 mg/天时暴露量的 24 倍）未见肿瘤发生率增加，雌性大鼠未见给药相关的肿瘤。 盐酸二甲双胍 遗传毒性 二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠给予二甲双胍，剂量达 600 mg/kg/天（按体表面积计算，约相当于人最大推荐日剂量的 3 倍），未见对生育力的影响。大鼠和兔于器官发生期给予二甲双胍，剂量达 600 mg/kg/天（按体表面积计算，分别约为临床剂量 2000 mg 的 2 倍和 6 倍），未见对发育的不良影响。胎仔中浓度的测定结果显示二甲双胍可部分透过胎盘屏障。 致癌性 在大鼠 104 周、小鼠 91 周致癌性试验中，给药剂量分别达 900、1500 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人最大推荐剂量 2000 mg 的 4 倍）均未见致癌性。雄性大鼠未见致瘤性。900 mg/kg/天剂量下，雌性大鼠可见良性间质子宫息肉的发生率增加。

磷酸瑞格列汀： 健康受试者和 2 型糖尿病患者瑞格列汀的药代动力学相似。 吸收 健康受试者接受 50 mg、100 mg、200 mg 磷酸瑞格列汀片单次和多次口服给药后，磷酸瑞格列汀及瑞格列汀酸的达峰时间中位值分别在 0.5-1.75 h 和 1.0-1.75 h。磷酸瑞格列汀片每天给药一次，多次给药达稳后，磷酸瑞格列汀及瑞格列汀酸无明显蓄积。瑞格列汀 50 mg BID 和 100 mg QD 稳态时暴露量相当。高脂和高热量餐后给药，与空腹状态相比，血浆磷酸瑞格列汀 AUC0-72 h和 Cmax分别增加 24.9% 和 7.9%，血浆瑞格列汀酸的 AUC0-72 h和 Cmax分别降低 4.7% 和 22.8%；其他药代动力学参数无明显变化。50 mg-200 mg 范围内暴露量与剂量基本呈线性。 分布 磷酸瑞格列汀血浆蛋白结合率为 50.3-65.3%，瑞格列汀酸血浆蛋白结合率为 37.3-59.1%。磷酸瑞格列汀和瑞格列汀酸与血细胞无显著结合。 代谢 磷酸瑞格列汀代谢由羧酸酯酶 1（CES1）介导。CYP450 酶对磷酸瑞格列汀和瑞格列汀酸的体内代谢贡献比例很低。磷酸瑞格列汀的主要代谢产物为酯水解的瑞格列汀酸。其他代谢产物在总 AUC 占比中均不超过 5%。 消除 瑞格列汀及其酸主要经肾脏消除。稳态时，瑞格列汀及其酸消除半衰期分别为 22 h 和 12 h。健康男性受试者口服[14C]磷酸瑞格列汀混悬液后，192 小时内总放射性排泄约占给药量的 95.4%，尿液排出量占给药量的 68.7%，粪便排出量占给药量的 26.7%。其中，主要代谢产物瑞格列汀酸在尿液和粪便中分别占给药量的 55.8% 和 9.0%。 特殊人群 肾功能不全患者 一项在 2 型糖尿病合并轻度、中度或重度肾功能不全（由 eGFR 确定）的患者中进行的 I 期临床药理学研究中，瑞格列汀 100 mg 单次给药后，相对于肾功能正常的受试者，肾功能不全各组受试者（轻度、中度、重度和终末期）体内暴露量均呈现明显递增趋势，尤其瑞格列汀酸 Cmax依次增高至 1.41 倍、1.65 倍、2.65 倍和 3.26 倍；AUC0-t依次增高至 1.25 倍、2.32 倍、4.39 倍和 9.27 倍。 肝功能不全患者 目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，尚无肝功能不全患者的用药数据。 性别 基于一项群体药代动力学分析，性别对瑞格列汀药代动力学几乎无影响。 遗传药理学 目前尚无本品的遗传药理学相关资料。 盐酸二甲双胍： 吸收： 口服盐酸二甲双胍后，血药浓度在约 2.5 小时（tmax）后达到峰值（Cmax）。在健康人群中，口服盐酸二甲双胍 500 mg 或 850 mg 的绝对生物利用度约为 50-60%。未被吸收并从粪便排出的部分约占口服剂量的 20-30%。口服本品后，二甲双胍的吸收会达到饱和且不完全。推测二甲双胍吸收的药代动力学曲线是非线性的。按照推荐剂量和给药方案口服本品，达到稳态血药浓度的时间是 24-48 小时，通常稳态血药浓度<1 μg/mL。在对照研究中，即使服用最大剂量，最高血药浓度也不超过 5 μg/mL。进食会减少药物的吸收程度并稍微延缓其吸收速度。进食后口服二甲双胍 850 mg，观察到峰值血药浓度降低 40%，浓度曲线下面积（AUC）减少 25%，达峰时间延迟 35 分钟。这些变化的临床相关性尚不明确。 分布： 二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍部分进入红细胞。二甲双胍全血浓度峰值低于血浆浓度峰值，但出现时间大致相同。红细胞可能是二甲双胍的第二分布腔室，平均分布容积（Vd）在 63-276L 之间。 代谢： 二甲双胍以原型从尿液排出。在人体中未检测到相关代谢产物。 排泄： 二甲双胍的肾脏清除率>400 mL/min，提示肾小球滤过和肾小管分泌是二甲双胍排泄的途径。口服给药后，二甲双胍的终末血浆清除半衰期约为 6.5 小时。肾功能不全时，肾脏清除率会随肌酐清除率下降而下降，因此二甲双胍的清除半衰期延长，导致血浆二甲双胍浓度上升。 在特殊人群中的特征 肾功能不全 目前在中度肾功能不全患者中治疗的数据较少，且在这些人群中也没有与肾功能正常患者比较的二甲双胍全身暴露量的可靠估计。因此，应考虑临床疗效/耐受性以调整剂量。 儿童 单剂量研究：儿童患者单次口服盐酸二甲双胍 500 mg 显示出与健康成人相似的药代动力学特征。 多剂量研究：数据仅来源于一项研究。儿童患者一日 2 次口服二甲双胍 500 mg，连续服用 7 日，血药浓度峰值和全身暴露量（AUC0-t）相比服用相同剂量治疗 14 日的成年糖尿病患者分别降低了约 33% 和 40%。由于药物剂量依据个人的血糖水平进行调整滴定，临床相关性有限。 遗传药理学 目前尚无遗传药理相关的实验数据或可靠的参考文献。 复方制剂： 目前本品复方制剂已完成 1 项在健康受试者中的研究，在评价本品同单药联合使用的餐后生物等效性研究中，本品与同时给予磷酸瑞格列汀片和盐酸二甲双胍片具有生物等效性。在评价本品食物影响的研究中发现，健康受试者分别空腹或餐后单次服用本品（50 mg/850 mg 或 50 mg/1000 mg），其中餐后与空腹相比瑞格列汀 AUC 和 Cmax略有升高，低规格组中位达峰时间略有缩短，高规格组中位达峰时间相似；瑞格列汀酸 AUC 和 Cmax略有下降，中位达峰时间略有缩短，二甲双胍 AUC 略有增加，Cmax略有下降，低规格组中位达峰时间相似，高规格组中位达峰时间略有延长。