玛舒拉沙韦片说明书

Suraxavir Marboxil Tablets

玛舒拉沙韦

本品活性成份为玛舒拉沙韦 化学名称：(((R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂䓬-11-基)-6',8'-二氧代-6',8',12',12a'-四氢-1'H,4'H-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪]-7'-基)氧基)甲基碳酸甲酯 分子式：C29H25F2N3O7S 分子量：597.59 辅料：共聚维酮、交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠和薄膜包衣预混剂(胃溶型)

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。

适用于既往健康的 12 岁及以上青少年和成人单纯性甲型和乙型流感患者的治疗，不包括存在流感相关并发症高风险的患者。

在症状出现后 48 小时内单次服用本品，可与或不与食物同服。 体重 ≥ 40 kg 的患者，单次口服 40 mg。应避免本品与乳制品、钙强化饮料、含高价阳离子的泻药、抗酸药或口服补充剂（如，钙、铁、镁、硒或锌）同时服用。 特殊人群用药 肾功能损害 尚未在肾功能损害患者中开展临床试验。根据健康受试者物质平衡研究，轻、中度肾功能损害患者无需调整剂量，重度肾功能损害患者慎用本品。 肝功能损害 轻度（Child-Pugh A 级）肝功能不全患者无需调整剂量；中度肝功能不全（Child-Pugh B 级）患者慎用本品；尚未在重度肝功能损害患者中开展临床试验，重度肝功能损害患者不推荐使用本品。 儿童用药 本品临床试验中 56 例青少年（12-17 岁）单纯性流感患者使用本品 40 mg 后，流感症状缓解时间中位值为 36.7 h（总人群为 41.95 h），不良反应的发生率为 35.71%（总人群为 28.35%），与总人群中观察到的结果数据具有可比性。本品用于 11 岁及以下儿童人群的安全有效性尚未充分确立。

本品的总体安全性特征基于 1 项 II 期和 1 项 III 期临床试验（研究 GP681-202002 和 GP681-202201）中 540 例接受本品治疗的单纯性流感患者的数据，其中青少年和成人受试者（ ≥ 12 岁）519 例（96%）。 在2项临床试验汇总分析中，接受本品治疗的受试者中发生率至少为1%的常见不良反应：中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低；腹泻、恶心、呕吐；窦性心律失常、窦性心动过缓；高甘油三酯血症。

本品禁用于已知对本品或任何辅料过敏的患者。

过敏反应 如果发生或疑似发生类似过敏的反应或症状，应给予适当的治疗。本品禁用于已知对本品发生过敏反应的患者(参见[禁忌])。 细菌性感染的风险 没有证据表明本品对除流感病毒以外其他病原体引起的疾病有效。严重细菌性感染可能以流感样症状起病，与流感并存或作为流感并发症出现。没有证据表明，本品可防止发生此类并发症。处方医师应警惕潜在的继发性细菌性感染，并在合适时给予治疗。 对驾驶和机械操作能力的影响 尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力影响的研究。 体重≥80kg人群 Ⅲ期研究中纳入了79例体重≥80kg的受试者，其中50例使用了40mg本品治疗，症状缓解的中位时间为36.43小时(95%CI：29.90，41.07)，与总人群中观察到的结果具有可比性。该人群中报告的不良事件与总人群中报告的不良事件相似。但群体药代动力学分析表明体重是一个显著协变量，随着体重增加、舒拉沙韦暴露量有下降趋势。 其他 流感病毒会随着时间发生变化，诸如病毒类型或亚型、出现耐药性或病毒毒力变化等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。在决定是否使用本品时，应考虑有关流行的流感病毒株药敏性的可用信息。

临床经验 在临床试验中，没有发现提示药物依赖、药物滥用以及有关药物过量使用的报告。由于暂无与不良事件相关的过量用药病例，暂不探讨玛舒拉沙韦的药物依赖性、药物滥用和过量使用的情况。 管理 无已知的本品特效解毒剂。若发生用药过量事件，应基于患者的体征和症状启动标准支持性医疗护理。 由于血清蛋白结合率较高，透析不可能大量去除舒拉沙韦。

生育力 在非临床的动物研究中未观察到本品对生育力有影响。 妊娠期用药 尚未在妊娠女性中进行临床研究。本品对妊娠女性的潜在风险尚未可知。处于妊娠期内或计划妊娠的女性应避免使用本品。 在胚胎-胎仔发育影响研究中，玛舒拉沙韦口服给药的暴露量约为推荐人体剂量[40mg/人]下舒拉沙韦全身暴露量的17.5倍(大鼠)和2.2～2.8倍(家兔)时，大鼠或家兔中未见对胚胎/胎仔的不良影响。尚不清楚本品及其活性代谢物舒拉沙韦是否会分泌至人乳汁中。在大鼠围产期研究进行20-500mg/kg用药时，本品或其代谢物会分泌至哺乳期大鼠乳汁中。本品治疗时应避免母乳喂养。本品临床试验中56例青少年(12～17岁)单纯性流感患者使用本品40mg后，流感症状缓解时间中位值为36.7h(总人群为41.95h)，不良反应的发生率为35.71%(总人群为28.35%)，与总人群中观察到的结果数据具有可比性。 本品用于11岁及以下儿童人群的安全有效性尚未充分确立。目前尚无＞65岁以上的老年流感患者使用本品的数据。

其他药物对本品的影响 CYP3A4酶参与了本品代谢过程。 本品与诱导CYP3A4酶的药物合用可能会降低活性代谢产物舒拉沙韦的血浆浓度。未考察CYP3A4酶诱导剂对本品的影响，如发生联用，可能导致本品有效性降低。 本品与抑制CYP3A4酶的药物合用可能会升高活性代谢产物舒拉沙韦的血浆浓度，与强效、中效CYP3A4酶抑制剂联用时应剂量减半。 ·与强效CYP3A4酶抑制剂伊曲康唑联用 本品开展了与强效CYP3A4酶抑制剂伊曲康唑的药物相互作用研究。与玛舒拉沙韦片20mg单独给药相比，多次口服伊曲康唑胶囊200mg和玛舒拉沙韦片20mg后，活性代谢产物舒拉沙韦的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约38%、115%、155%，半衰期t1/2延长，Tmax中位值相近。 ·与中效CYP3A4酶抑制剂(如氟康唑、维拉帕米)联用 本品开展了中效CYP3A4酶抑制剂(如氟康唑、维拉帕米)的药物相互作用定量药理学研究。与基于生理药代动力学(PBPK)模型模拟结果，与玛舒拉沙韦片20mg单独给药相比，多次口服氟康唑200mg与玛舒拉沙韦片20mg后，活性代谢产物舒拉沙韦的Cmax、AUC分别升高约51%、182%；多次口服维拉帕米80mg与玛舒拉沙韦片20mg后，活性代谢产物舒拉沙韦的Cmax、AUC分别升高约65%、135%。 ·与弱效CYP3A4酶抑制剂(如西咪替丁、氟伏沙明)联用 本品开展了与弱效CYP3A4酶抑制剂(如西咪替丁、氟伏沙明)的药物相互作用定量药理学研究。基于生理药代动力学(PBPK)模型模拟结果，与玛舒拉沙韦片20mg单独给药相比，多次口服西咪替丁400mg与玛舒拉沙韦片20mg后，活性代谢产物舒拉沙韦的Cmax、AUC分别升高约3%、4%；多次口服氟伏沙明50mg与玛舒拉沙韦片20mg后，活性代谢产物舒拉沙韦的Cmax、AUC分别升高约7%、5%。 本品对其他药物的影响 体外研究显示，在临床相关浓度水平下，本品对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等无显著的抑制作用，对外排转运蛋白P-gp和BCRP无显著的抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4等无显著的诱导作用。 体外研究显示，在临床相关浓度水平下，本品原形药玛舒拉沙韦对OATP1B1和OATP1B3的转运活性具有抑制作用，活性代谢产物舒拉沙韦对转运体的抑制效力较弱，预期在体内对OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2K等无显著抑制作用。考虑到玛舒拉沙韦在体内迅速转化为舒拉沙韦，预期本品对上述转运体无显著抑制作用，与对应转运体底物药物发生显著相互作用的可能性较小。 ·与OATP1B1、OATP1B3、OAT3和BCRP指针底物(瑞舒伐他汀)联用 本品开展了与OATP1B1、OATP1B3、OAT3和BCRP指针底物(瑞舒伐他汀)的药物相互作用研究。与瑞舒伐他汀钙片10mg单独给药相比，单次口服瑞舒伐他汀钙片10mg和玛舒拉沙韦片40mg后，瑞舒伐他汀的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约25%、22%、20%。Tmax、半衰期t1/2相近。 ·与P-gp指针底物(地高辛)联用 本品开展了与P-gp指针底物(地高辛)的药物相互作用研究。与地高辛片0.25mg单独给药相比，单次口服地高辛片0.25mg和玛舒拉沙韦片40mg后，地高辛的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约19%、11%、7%。Tmax、半衰期t1/2相近。 ·与临床用药(奥司他韦)联用 本品开展了与磷酸奥司他韦胶囊的药物相互作用研究。 与玛舒拉沙韦片20mg单独给药相比，多次口服磷酸奥司他韦胶囊75mg和玛舒拉沙韦片40mg后，活性代谢产物舒拉沙韦的Cmax几何均值降低约1%，AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约0.2%、1%，Tmax、半衰期t1/2相近。 与磷酸奥司他韦胶囊75mg单独给药相比，单次口服磷酸奥司他韦胶囊75mg和玛舒拉沙韦片40mg后，奥司他韦的Cmax几何均值降低约9%，AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约11%、12%，Tmax、半衰期t1/2相近。多次口服磷酸奥司他韦胶囊75mg和玛舒拉沙韦片40mg后，奥司他韦的Cmax几何均值降低约6%，AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约9%、9%，Tmax、半衰期t1/2相近。 与磷酸奥司他韦胶囊75mg单独给药相比，单次口服磷酸奥司他韦胶囊75mg和玛舒拉沙韦片40mg后，奥司他韦羧酸的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约6%、8%、3%，Tmax、半衰期t1/2相近。多次口服磷酸奥司他韦胶囊75mg和玛舒拉沙韦片40mg后，奥司他韦羧酸的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约2%、1%、2%，Tmax、半衰期t1/2相近。

作用机制 玛舒拉沙韦是一种前药，通过水解转化为活性代谢产物舒拉沙韦，发挥抗流感病毒活性。舒拉沙韦抑制聚合酶酸性(PA)蛋白(病毒基因转录所需RNA聚合酶复合物中的一种流感病毒特异性酶)的核酸内切酶活性，从而抑制流感病毒复制。 抗病毒活性 舒拉沙韦对多种实验室流感病毒株，包括甲型(H1N1、H3N2)、乙型流感(B/Lee/40)、禽流感病毒(H5N1、H5N6、H6N1、H7N4、H7N9、H9N2、H10N8)具有抗病毒活性，EC50为0.22～16.82nM。 在MDCK细胞病毒空斑减少试验中，舒拉沙韦对中国临床分离的甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒的EC50范围分别为0.36～3.33nM、0.29～0.32nM和3.04～3.14nM。细胞培养物中的抗病毒活性与人体临床治疗反应之间的相关性尚未确定。 耐药性 细胞培养：使用流感病毒A/WSN/33(H1N1)感染MDCK细胞后筛选舒拉沙韦耐药株，筛选到第7代时，耐药筛选病毒株扩增失败。对耐药筛选病毒株和野生病毒株PA基因进行测序比对，显示耐药筛选病毒株无靶基因突变。根据文献已知耐药突变为病毒RNA聚合酶复合物的PA蛋白中可能发生氨基酸置换I38T(PA I38T)；在对PA I38T突变的A/PR/8/34(H1N1)耐药毒株的研究中，突变毒株对舒拉沙韦的敏感性相比野生型毒株降低了约42倍、说明PA I38T是舒拉沙韦可能的耐药突变位点。 临床试验：在临床试验中，发现了细胞培养中对舒拉沙韦敏感性下降的给药后相关位点发生氨基酸置换的甲型和乙型流感病毒株。在2项临床试验中，甲型/H1N1、甲型/H3N2和乙型流感病毒感染中发生与舒拉沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸突变的总发生率分别为0.72%(1/138)、0.94%(2/213)和0%(0/128)。 交叉耐药性：由于病毒蛋白靶点不同，预计舒拉沙韦与神经氨酸酶(NA)抑制剂、m2质子泵抑制剂(金刚烷胺类)或聚合酶PB2亚基抑制剂不存在交叉耐药性。研究结果也表明舒拉沙韦对NA抑制剂奥司他韦耐药的A/Weiss/43(H1N1)流感病毒株和聚合酶

遗传毒性 玛舒拉沙韦及其活性代谢产物舒拉沙韦的Ames试验结果为阳性，中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验结果为阴性。玛舒拉沙韦的小鼠微核试验结果为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雌性大鼠自交配前2周至妊娠第6天、雄性大鼠自交配前2周至交配期间(最多2周)经口给予玛舒拉沙韦50、150和500mg/kg/天，未见对生育力、交配行为或早期胚胎发育的影响。最高剂量下舒拉沙韦的系统暴露量(AUC)约为人推荐剂量(RHD)40mg暴露量AUC0-24h的3.5-5.3倍。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠自妊娠第6天至第15天经口给予玛舒拉沙韦50、150或500mg/kg/天[高剂量下舒拉沙韦系统暴露量(AUC)约为RHD下暴露量的17.5倍]，兔自妊娠第6天至第19天经口给予玛舒拉沙韦30、100或300mg/kg/天[高剂量下舒拉沙韦系统暴露量(AUC)约为RHD下暴露量的2.2-2.8倍]，未见对胚胎/胎仔的不良影响。 在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第6天至产后/哺乳期第20天经口给予玛舒拉沙韦20、100或500mg/kg/天[高剂量下母体舒拉沙韦系统暴露量(AUC)约为RHD下暴露量的16.9-19.0倍]，子代未见明显影响。伴随围产期毒性试验测定了哺乳期大鼠在产后/哺乳期第14天给药2h后的乳汁药物浓度，玛舒拉沙韦和舒拉沙韦均可分泌至乳汁中，乳汁中舒拉沙韦浓度随着给药剂量的增加而增加，约为同时间点母体血药浓度的2倍。 致癌性 尚未开展玛舒拉沙韦的致癌性研究。 其他 21日龄大鼠连续29天经口给予玛舒拉沙韦50、150、500mg/kg/天，各剂量下可见可逆的血清γ-谷氨酰基转移酶(GGT)轻度升高、肝脏重量升高和轻微至轻度肝细胞空泡化，其他未见明显异常。

片剂

遮光，密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

24个月