恩那度司他片说明书

Enarodustat Tablets

恩那度司他

本品为不带刻痕（1mg）或带单面刻痕（2mg 和 4mg）的薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于慢性肾脏病（CKD）引起的贫血，包括透析及非透析的成人患者。

本品的起始治疗需在专业医疗人员监督下进行。 推荐起始剂量 非透析及腹膜透析CKD患者通常以每次2mg的恩那度司他作为起始剂量，血液透析CKD患者通常以每次4mg的恩那度司他作为起始剂量。每日1次，餐前或睡前口服。之后可根据患者临床情况适当增减剂量，但最大剂量不超过1次8mg。 如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 剂量调整 贫血的症状和结局会因年龄、性别和疾病的总体负担不同而表现不同，如需调节剂量，医生应根据患者具体情况进行评估，参考表1、表2逐级增减给药剂量。增加剂量时，间隔期应不小于4周。如有停药，重新开始给药时，必须以比停药前至少小1级的剂量开始。在起始治疗阶段，建议每2周监测1次血红蛋白（Hb）水平，直至达到目标范围并维持稳定，随后每4周监测1次Hb。 特殊人群 肝功能不全患者：尚未在肝功能不全的患者中开展恩那度司他的临床药理学研究，肝功能不全患者不推荐使用本品。 老年患者：65岁以上患者无需调整起始剂量。 儿童患者：18岁以下患者中使用恩那度司他的安全性和有效性尚未确立。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由恩那度司他引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，可能不能反映临床实践中的实际不良反应的发生率。 安全性数据概述 截至2025年6月，恩那度司他在全球（包括中国、美国、日本）已经完成了27项临床试验。 包括日本国内13项研究（I期临床试验2项、II a期临床试验2项，II b期临床试验3项，III期临床试验6项），美国I期临床试验8项，中国生物等效性试验2项，健康受试者的药代动力学试验1项，在非透析CKD患者中进行的III期临床试验1项（SAL0951A301）、在腹膜透析CKD患者中进行的III期临床试验1项（SAL0951A303）、在血液透析 CKD 患者中进行的 III 期临床试验 1 项（SAL0951A302）。截至2025年6月，全球范围内已完成的研究中，共1661（含中国、美国、日本）例受试者接受恩那度司他治疗。 纳入安全性评价的分别是9项日本研究及3项中国研究。 9 项日本研究（MBA3-1、MBA3-2、MBA3-3、MBA4-1、MBA4-2、MBA43、MBA4-4、MBA4-5、MBA4-6）共 885例受试者服用了恩那度司他（含非透析CKD 贫血患者436例，腹膜透析CKD贫血患者42例，血液透析CKD贫血患者407例），其中646例受试者接受了恩那度司他片≥24周，231例受试者接受了恩那度司他片≥52周，因不良事件提前退出试验发生率为28（3.2%）例。共195例受试者接受了活性对照药物达依泊汀α，因不良事件提前退出试验发生率为2（1.0%）例。71 例受试者接受了安慰剂对照，因不良事件提前退出试验发生率为0（0.0%）例。 3 项中国研究（SAL0951A301、SAL0951A303和SAL0951A302）共240例受试者服用了恩那度司他（含非透析CKD贫血患者153例、腹膜透析CKD贫血患者37例、血液透析CKD贫血患者50例）。 在中国III 期研究（SAL0951A301）中双盲期（8周治疗期）共103例受试者接受恩那度司他，53例受试者接受安慰剂，开放期（16周治疗期）共147例受试者接受恩那度司他，其中60例受试者接受恩那度司他片≥24周，恩那度司他组在双盲期因不良事件提前退出试验发生率为5（4.9%）例，在开放期因不良事件提前退出试验发生率为6（4.1%） 例，研究对156例非透析受试者进行了安全性分析。中国III期研究（SAL0951A303）中 37例受试者接受恩那度司他，其中15 例受试者接受恩那度司他片≥24周，因不良事件提前退出试验发生率为1（2.7%）例，研究对37例腹膜透析受试者进行了安全性分析。中国III期研究（SAL0951A302）中共 50 例受试者接受恩那度司他，50 例接受重组人促红素，其中46 例受试者接受恩那度司他片≥24周，因不良事件提前退出试验发生率为2（4.0%）例，研究对100例血液透析受试者进行了安全性分析。 国外研究 国外临床试验不良反应 日本开展的9项研究，含3项II期研究和6项III期研究，共885例受试者服用了恩那度司他，其中非透析CKD人群受试者436例，非透析CKD人群中III 期关键研究1项，为恩那度司他与达依泊汀α的随机对照研究（MBA4-4），血液透析CKD人群中III期关键研究1项，为恩那度司他与达依泊汀α的随机对照研究（MBA4-5），腹膜透析CKD人群中III期关键研究1项，为恩那度司他单臂研究（MBA4-3）。 非透析CKD贫血患者 日本3项研究非透析CKD人群（MBA3-1、MBA4-1、MBA44）中发生率≥1%的不良反应，主要为纤维蛋白D-二聚体升高 、高血压。 腹膜透析CKD贫血患者 MBA4-3 研究是一项在腹膜透析CKD贫血患者中开展的多中心、开放、单臂试验，治疗期为52周，研究纳入42例受试者，其中1例为未经ESAs治疗的受试者，41例为经ESAs治疗的受试者。≥1%的不良反应主要有：眼器官疾病（干眼、黄斑水肿、视网膜动脉瘤、视网膜出血），胃肠系统疾病（便秘），各类检查（血碱性磷酸酶升高），食欲下降，肺栓塞，皮炎、皮疹，高血压。 血液透析CKD贫血患者 日本5项研究血液透析CKD人群（MBA3-2、MBA3-3、MBA4-2、MBA4-5、MBA4-6）中发生率≥1%的不良反应，主要为：便秘 、纤维蛋白D-二聚体升高、高血压。 特别关注的不良事件： 特别关注的不良事件包括高血压、血栓栓塞事件、心绞痛、心力衰竭，9项日本研究，恩那度司他组共885例受试者，分别纳入非透析、腹膜透析及血液透析的CKD贫血患者，52周数据特别关注的不良事件结果如下： 高血压60（6.8%）例；血栓栓塞事件76（8.6%）例，其中急性心肌梗死2（0.2%）例、卒中（脑梗死、腔隙性脑梗死、脑干梗死、基底节梗死）8（0.9%）例、深静脉血栓（及肺栓塞）4（0.5%）例、通路栓塞（分流道狭窄、分流道阻塞）52（5.9%）例；心绞痛 1（0.1%）例；心力衰竭 15（1.7%）例。 中国临床试验 中国开展的3项Ⅲ期关键研究中共240例受试者接受恩那度司他治疗：1项在非透析 CKD 患者中进行（n=153），为恩那度司他与安慰剂的随机对照研究（SAL0951A301）； 1 项在血液透析CKD患者中进行（n=50），为恩那度司他与重组人促红素的随机对照研究（SAL0951A302）;1项在腹膜透析CKD患者中进行（n=37），为恩那度司他单臂研究（SAL0951A303）。 非透析CKD贫血患者不良反应 中国开展的III期临床试验SAL0951A301是一项在非透析CKD贫血患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行试验，受试者按2:1分配至恩那度司他组和安慰剂组，从每日1次4mg的剂量开始给药，并根据血红蛋白监测情况在1～8mg的范围内调整剂量，双盲治疗期为期8周，随后所有受试者进入为期16周的开放治疗期：初始分配到试验组的受试者继续服用试验药物，初始分配到安慰剂组的受试者从第9周开始服用试验药物治疗至24周。双盲期纳入156 例受试者，其中恩那度司他组103例，安慰剂组53例；开放期纳入147例受试者，其中恩那度司他组进入开放期97例，安慰剂组进入开放期50例。 中国III 期临床试验SAL0951A301 开放期发生率≥1%及≥3 级的不良反应包括：呼吸道感染2（1.4%）例、高血压2（1.4%）例、胃肠出血1（0.7%）例。其他开放期发生率≥1%及严重程度为1级或2级的不良反应为：3（2.0%）例纤维蛋白D－二聚体升高、2（1.4%）例心电图T波异常、2（1.4%）例心力衰竭。 腹膜透析CKD贫血患者不良反应 中国开展的III期临床试验SAL0951A303是一项在腹膜透析CKD贫血患者中开展的多中心、开放、单臂试验，治疗周期为24周，研究纳入37例受试者，其中1例为未经ESAs治疗的受试者，36例为经ESAs治疗的受试者。中国III期研究（SAL0951A303）腹膜透析CKD人群中发生率≥1%的不良反应：纤维蛋白 D － 二聚体升高 、碳水化合物抗原19-9升高 、血乳酸脱氢酶升高 ，恶心、腹泻，头晕 ，高尿酸血症、低蛋白血症、食欲减退 ，瘙痒。 血液透析CKD贫血患者不良反应 中国开展的III期临床试验SAL0951A302是一项在血液透析CKD贫血患者中开展的多中心、随机、开放、阳性对照（重组人促红素）试验。患者以1:1的比例随机接受恩那度司他或重组人促红素，从每日1次4mg的剂量开始给药，并根据血红蛋白监测情况在1～8mg的范围内调整剂量，治疗期24周。研究纳入100例，恩那度司他组、重组人促红素组各50例。 中国III期研究（SAL0951A302）血透透析CKD人群中发生率≥1%的不良反应：纤维蛋白D－二聚体升高、血压升高，上呼吸道感染、喉炎 ，呕吐，肝功能异常 ，高血压 ，黄斑病变 。 特别关注的不良事件 非透析CKD贫血患者 中国Ⅲ期研究SAL0951A301 恩那度司他组双盲期：高血压3（2.9%）例；血栓栓塞事件（急性冠脉综合征、动静脉瘘闭塞）2（1.9%）例；心力衰竭1（1.0%）例。开放期：高血压5（3.4%）例；血栓栓塞事件（动静脉瘘血栓形成、颈静脉血栓形成）2（1.4%）例；心力衰竭9（6.1%）例。 腹膜透析CKD贫血患者 中国Ⅲ期研究 SAL0951A303 恩那度司他组大脑动脉狭窄、脑干梗死各 1（2.7%）例。 血液透析CKD贫血患者 中国Ⅲ期研究SAL0951A302恩那度司他组动静脉瘘闭塞、心力衰竭、器械中血栓形成、大脑动脉狭窄和脑干梗死各1（2.0%）例。

以下患者禁用： 对本品成份有过敏史的患者。 妊娠或怀疑妊娠的女性。

1.过高血红蛋白及血红蛋白上升过快风险：据报道，在红细胞生成刺激因子（ESAs）制剂的临床试验中，Hb水平目标值过高，可增加死亡、心血管系统疾病和卒中的发生率。开始服用本品时，建议每2周监测1次Hb水平，直至稳定在目标范围内。达到目标范围后，服用本品期间，建议每4周监测1次Hb水平，避免Hb上升过快。当Hb升高过快，例如在4周内升高超过20 g/L时，应立即采取适当措施，如减少剂量或暂停治疗。 2.高血压：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能受到基础疾病等因素的影响，药物相关性尚不明确，尚不能排除使用本品治疗贫血期间血压升高的可能，因此在使用恩那度司他治疗前、开始和治疗期间应对血压进行监测，在出现血压控制不佳的症状或体征时，建议患者立即到医疗机构就诊。临床试验中排除了血压控制不佳的患者，故血压控制不佳的患者应慎用本品。 3.血栓栓塞事件（包括心肌梗死、卒中、深静脉血栓形成、血管通路血栓形成等）：有同类产品研究显示其较阳性对照及安慰剂对照血栓栓塞事件增加。开始使用本品前，请评估患者发生血栓栓塞事件（既往病史等）的风险，治疗须在仔细评估患者的风险/获益后进行。此外，在本品给药期间，请密切观察患者状态，并对疑似血栓栓塞的症状或体征予以重视。在出现疑似血栓栓塞的症状或体征时，建议患者立即到医疗机构就诊。 4.心力衰竭：在临床试验中观察到心力衰竭不良事件，但这可能受到基础疾病等因素的影响，药物相关性尚不明确，尚不能排除使用本品治疗贫血期间心力衰竭发生的可能，在开始使用本品前，对于合并心力衰竭患者，治疗须在仔细评估患者的风险/获益后进行。此外，在本品给药期间，请密切观察患者状态，并对疑似心力衰竭的症状或体征予以重视。在出现疑似心力衰竭的症状或体征时，建议患者立即到医疗机构就诊。 5.视网膜出血：合并增殖性糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、湿性年龄相关性黄斑变性和视网膜静脉栓塞等的疾病患者，使用本品可能促进血管生成，从而可能导致视网膜出血。治疗须在仔细评估患者的风险/获益后进行，如果患者出现了上述疾病的症状或体征，建议患者立即到医疗机构就诊。 6.肿瘤恶化：合并恶性肿瘤患者，使用本品可能促进血管生成，从而可能导致恶性肿瘤恶化。治疗须在仔细评估患者的风险/获益后进行。此外，在本品给药期间，请密切观察患者状态，并对疑似恶性肿瘤的症状和体征予以重视。在出现恶性肿瘤的症状或体征时，建议患者立即到医疗机构就诊。 7.日本研究表明对于非透析CKD贫血患者，转换后出现Hb水平的波动，建议由ESAs转换为本品前进行充分的获益风险评估，谨慎转换。 8.由于造血需要铁，缺铁时应补充铁制剂。 9.本品不应与ESAs同时使用。 10.运动员慎用。

临床试验中健康受试者单剂量服药400 mg或连续14天以50 mg/次/日服药，均可安全耐受。血液透析患者连续15天以15 mg/次/日服药，均可安全耐受。 过量服用本品可能引起Hb水平过度升高，如过量用药时，应采取适当措施，如减量或暂停用量。恩那度司他不能通过血液透析清除。

本品不可用于妊娠或怀疑妊娠的女性。育龄女性在使用本品期间及用药结束后的一段时间内，应采取适当的避孕措施。对于妊娠期和围产期大鼠，当达到本品最大临床剂量的估计暴露量的4.6倍时，观察到着床后丢失增加、活胎数减少、活胎幼崽发育延迟，对于家兔，在3.8倍下观察到流产，11.6倍下观察到胚胎/胎仔死亡率升高。 生育力 请指导可能怀孕的女性，在恩那度司他给药期间和恩那度司他给药结束后的一定期间内采取适当的避孕措施。对于大鼠，当达到恩那度司他最大临床剂量的估计暴露量的4.6倍时，观察到着床后丢失增加、活胎数减少。在估计暴露量的13.9 倍下，观察到着床数和着床率减少。 应在使用本品期间及用药结束后的4天内，避免母乳喂养。动物研究已确认母体动物（大鼠）给药时，药物会转移到乳汁中。此外，大鼠的母体动物中，以4.6 倍于本品的最大临床剂量估计暴露量的剂量给药时，观察到幼崽眼睑张开时间延迟、体重暂时减少。 18 岁以下患者中使用恩那度司他的安全性和有效性尚未确立。年龄对恩那度司他的药代动力学没有影响。 中国III期临床试验（SAL0951A301、SAL0951A302、SAL0951A303）与国外临床试验对≥65岁和<65岁的人群进行了亚组分析。结果显示年龄对试验药物有效性与安全性均未产生明显影响。

其他药物对本品的作用 碳酸司维拉姆 一项国外研究（AZ951-U-12-002）结果表明，与单独服用恩那度司他片相比，同时服用恩那度司他片和碳酸司维拉姆可导致恩那度司他的Cmax和AUCinf分别降低53%和45%。然而，在碳酸司维拉姆（2400 mg）服药前1小时或服药后3小时服用恩那度司他片（25 mg），恩那度司他暴露量的几何均值比为0.8~0.94。上述结果表明，设定适当的给药间隔，可以避免或者大幅度降低碳酸司维拉姆对恩那度司他药代动力学的影响。建议在服药后至少3小时或服药前1小时服用本品。 CYP450 酶的抑制剂或诱导剂 非临床实验结果表明，恩那度司他的氧化代谢反应主要与 CYP2C8 和 2C9酶有关。未在人体中评估CYP酶的抑制剂或诱导剂对恩那度司他药代动力学的影响。 BCRP抑制剂 恩那度司他是BCRP的底物。一项国外临床研究结果表明，血液透析患者同时服用5 mg恩那度司他片与250 mg BCRP抑制剂拉帕替尼，恩那度司他的Cmax和AUCinf分别增加28.5%和32.1%。 本品对其他药物的作用 CYP450 酶的底物 体外研究结果表明，恩那度司他通过抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 或3A4/5 酶而引起药物相互作用的可能性很低（对于所有CYP酶亚型，IC50 > 100 μmol/L）。 健康成年受试者多次服用 25 mg 及 50 mg 恩那度司他片后，服用咖啡因（CYP1A2底物）、甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）、奥美拉唑（CYP2C19底物）、右美沙芬（CYP2D6 底物）和米达唑仑（CYP3A4底物）等CYP酶探针底物评估恩那度司他对CYP酶活性的影响，结果显示CYP1A2及3A4酶的活性呈轻微下降趋势。 转运蛋白的底物 非临床实验结果表明，恩那度司他对MDR1、OATP1B3、hOCT2、MATE1和 MATE2-K没有抑制作用，但对BCRP、OATP1B、hOAT1和hOAT3有抑制作用，对应的IC50值分别为43.2 μmol/L、30.0 μmol/L、0.956 μmol/L和1.67 μmol/L。

恩那度司他为低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂。恩那度司他在体外可抑制脯氨酰羟化酶PHD1、PHD2、PHD3，在 Hep3B细胞中可使低氧诱导因子HIF1α 和HIF-2α 蛋白水平升高，可诱导Hep3B细胞促红细胞生成素（EPO）生成增加。恩那度司他可使正常大鼠肝脏和肾脏中EPO mRNA的水平升高，使肾切除诱导贫血模型大鼠的EPO水平、红细胞计数、血红蛋白和红细胞比容升高。

遗传毒性 恩那度司他Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓细胞染色体畸变试验、大鼠体内彗星试验（肝、外周血淋巴细胞）结果均为阴性。在体外 CHL 细胞染色体畸变试验中，在无 S9 代谢活化条件下处理 24h后，在100和150 μg/mL浓度下观察到染色体畸变（结构畸变）率升高，进一步试验提示与恩那度司他的药理作用相关。 生殖毒性 大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠在交配前2周至交配期间经口给予恩那度司他3、10、30 mg/kg/天（以 AUC 计，30mg/kg/天剂量约为人最大推荐剂量（MRHD）8mg/天的12.5倍），与未给药雌鼠交配，未见对雄性生育力和早期胚胎发育的影响；雌性大鼠于交配前14天至妊娠第7天经口给予恩那度司他3、10、30 mg/kg/天（以AUC计，分别约为MRHD的0.7倍、4.6倍、13.9 倍），与未给药雄鼠交配，≥10 mg/kg/天剂量下可见着床后丢失增加、活胎数减少；≥10 mg/kg/天剂量下可见亲代大鼠毒性，表现为皮肤发红、脾脏增大、心、肺、脾重量增加、精囊重量降低，被认为与放大的药理作用诱导的持续性红细胞增多有关，30 mg/kg/天剂量下可见体重和摄食量轻度降低。 大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，雌性大鼠于妊娠第7~17天经口给予恩那度司他3、10、30 mg/kg/天，30 mg/kg/天（以 AUC 计，约为MRHD的36.8倍）剂量下出现母体毒性，包括脾脏增大、皮肤发红、脾、心和肺重量增加（被认为与放大的药理作用诱导的持续性红细胞增多有关），并影响子代发育，包括着床后丢失 增加、活胎仔重量降低、胎盘重量增加、出现胎仔胸椎二分骨化的母体动物数增加。母鼠和胚胎/胎仔发育的未见不良影响剂量（NOAEL）为10 mg/kg（以AUC计，相当MRHD的5.7倍）。 兔胚胎-胎仔毒性试验中，兔于妊娠期第 6~18 天经口给予恩那度司他 20、60、200 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为MRHD的1.8倍、3.8倍、11.6倍），200 mg/kg 剂量下可见母体毒性，包括摄食量和体重降低、排便量减少或不排便、死亡或流产等；60 mg/kg/天剂量下摄食量轻度降低、粪便量减少，1只（1/20比例）母兔流产；200 mg/kg剂量下胚胎-胎仔死亡率升高。母体毒性和胚胎/胎仔发育的NOAEL分别为20mg/kg/天和60mg/kg/天。 大鼠围产期毒性试验中，雌性大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予恩那度司他1、3、10 mg/kg/天，10 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 4.6倍）剂量下母鼠可见哺乳期摄食量轻度减少、皮肤发红，以及脾脏增大，心、肺、脾脏重量增加；10 mg/kg/天剂量下幼仔于出生后第4天至第21天体重降低、睁眼时间延迟。母体毒性和子代发育毒性的NOAEL为3 mg/kg/天（以AUC计，相当MRHD的0.7倍）。 致癌性 Tg.rasH2 转基因小鼠连续 6 个月经口给予恩那度司他 0.6、2、6 mg/kg/天（6mg/kg/天剂量下雄鼠和雌鼠 AUC 约为 MRHD 下人体 AUC 的 1.0 倍和 1.7倍），大鼠连续2年经口给予恩那度司他0.1、0.3、1 mg/kg/天（1mg/kg/天剂量下 雄鼠和雌鼠AUC约为MRHD下人体AUC的0.5倍和0.3倍），均未见肿瘤发生率增加。

密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

36 个月。