注射用苏维西塔单抗说明书

Suvemcitug for Injection

苏维西塔单抗

活性成分：苏维西塔单抗，是一种靶向 VEGF 的人源化 IgG1 单克隆抗体。 辅料：蔗糖、组氨酸、盐酸组氨酸、聚山梨酯 80（II）。

本品为白色至淡黄色块状疏松体。

苏维西塔单抗联合紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康用于铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。

本品通过静脉输注方式给药。化疗药物的用法用量请参考相应产品的说明书。 推荐剂量 ·上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌：推荐剂量为1.5mg/kg，每2周给药1次，与化疗(紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康)联用，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 ·本品的首次滴注时间不少于90分钟，滴注完毕后3小时内观察生命体征及可能出现的输液相关的不良反应。若无不良反应，则第二次用药不少于60分钟输完；若仍无不良反应，之后每次不少于30分钟输完。若出现输液相关的不良反应，按降低不良反应的需要延长输液时间30分钟或更长。 剂量调整 苏维西塔单抗的剂量调整可由临床医生依据说明书建议及患者具体情况进行。苏维西塔单抗剂量调整表详见纸质说明书。 特殊人群剂量说明 肝功能不全 目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，轻度肝功能不全患者不需要调整起始剂量(参见[临床药理])。 肾功能不全 目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据，轻中度肾功能不全患者不需要调整起始剂量(参见[临床药理])。 儿童人群 目前本品尚无在18岁以下儿童和青少年人群中应用的研究数据。 老年人群 在老年(65岁及以上)人中应用时不需要调整起始剂量。(参见[老年用药]及[临床药理])。 配制 本品须由专业医务人员进行稀释和配制，配制时应注意采用无菌操作。 根据患者的体重计算所需剂量、复溶本品所需溶液的总体积和所需的瓶数。每瓶注射用苏维西塔单抗应采用2.5ml灭菌注射用水复溶，得到20mg/ml的溶液。复溶时应沿瓶壁缓慢加入灭菌注射用水，避免直接加入冻干粉末上，并轻轻旋动小瓶，直至完全溶解，请勿振摇。复溶后药液应为无色或淡黄色液体。如观察到可见颗粒或变色，请勿使用。 从药瓶中抽取所需体积的复溶后的药液转移到含有250ml氯化钠注射液(0.9%)的输液袋中，并轻轻混匀，使用配有5μm在线过滤器的输液装置给药。输液袋材质应为聚丙烯(PP)或非聚氯乙烯(非PVC)袋，输液器材质应为超低密度聚乙烯(ULDPE)或聚氯乙烯(PVC)。 本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下，贮存不超过4小时(包含输注时间)。如果不立即使用，在冷藏(2～8℃)条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。 本品不含防腐剂，仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。

临床试验经验 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的发生率。 不良反应 在苏维西塔单抗治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一项Ⅰ期临床研究(SIM-63-OC-101)和一项随机双盲Ⅲ期临床研究(SIM-63-OC-301)临床研究中，共计310例患者接受苏维西塔单抗联合紫杉醇、拓扑替康或多柔比星脂质体治疗，中位给药持续时间为18.9周，64.8%的患者给药持续时间超过12周，38.1%的患者给药持续时间超过24周。根据2项临床研究的汇总数据，最常见(≥20%)的不良反应为中性粒细胞计数降低§、白细胞计数降低、血小板计数降低、蛋白尿§、虚弱§、高血压§、高脂血症§、丙氨酸氨基转移酶升高、体重降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、食欲减退、尿路感染、出血§和腹痛。发生率≥5%的3级及以上不良反应为中性粒细胞计数降低§、白细胞计数降低、高血压§、血小板计数降低和高脂血症§。18例(5.8%)患者因不良反应导致苏维西塔单抗永久停药，导致苏维西塔单抗永久停药的常见不良反应为蛋白尿§(2.6%)、出血§(1.0%)和血小板计数降低(1.0%)。 苏维西塔单抗的安全性特征基于一项随机、双盲、多中心、临床Ⅲ期研究(SIM-63-OC-101，其中接受苏维西塔单抗治疗的患者为281例)，该研究旨在含铂化疗方案治疗失败(铂耐药/难治)的上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中比较苏维西塔单抗联合化疗(紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康)和安慰剂联合化疗的疗效及安全性。苏维西塔单抗和安慰剂中位给药持续时间分别为18.9周和9.14周，分别有65.1%和42.5%的患者苏维西塔单抗/安慰剂的给药持续时间超过12周，38.8%和20.1%的患者苏维西塔单抗/安慰剂给药持续时间超过24周。13例(4.6%)患者因不良反应导致苏维西塔单抗永久停药，导致苏维西塔单抗永久停药的常见不良反应为蛋白尿§(2.5%)和出血§(1.1%)。 不良反应列表详见纸质说明书。 以下特定不良反应包括在SIM-63-OC-301研究中按发生率(试验组高于对照组所有级别≥5%或3级及以上≥2%)识别的不良反应，以及其他发生率较低但基于药物作用机制及同类药物不良反应信息等被评估为本品不良反应的特定不良反应，包括胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘、动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件和输液相关反应。在临床试验中，未对特定不良反应采取特殊治疗措施，患者均接受临床常规处理/治疗或于专科就诊。特定不良反应的管理建议详见[注意事项]。 特定不良反应描述 胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘 SIM-63-OC-301临床试验中，5例(1.8%)患者发生了胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘相关事件，分别为腹膜炎、肛门脓肿、胃瘘、肠穿孔和女性生殖道瘘各1例(0.4%)，其中3级及以上事件发生率为0.7%，无患者因胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘死亡。 至胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘的中位发生时间为89天(范围：77-238天)。中位持续时间为70天(范围：13-82天)。有2例(0.7%)患者永久停止本品治疗。5例患者中2例(40%)好转。 出血事件 SIM-63-OC-301临床试验中，69例(24.6%)患者发生了出血事件，发生率最高的出血事件为鼻衄14.6%，均为1-2级。其中3级及以上事件发生率为0.7%，无患者因出血事件死亡。 至出血事件的中位发生时间为57天(范围：1-704天)。中位持续时间为51天(范围：1-961天)。有3例(1.1%)患者永久停止本品治疗。69例患者中46例(66.7%)在治疗期间痊愈，51例(73.9%)最终痊愈。 动脉血栓栓塞事件 SIM-63-OC-301临床试验中，4例(1.4%)患者发生了动脉血栓栓塞事件，分别为大脑梗死3例(1.1%)和血栓性微血管病1例(0.4%)。其中3级及以上事件发生率为0.4%，无患者因动脉血栓栓塞事件死亡。 至动脉血栓栓塞事件的中位发生时间为126.5天(范围：57-565天)。中位持续时间为272.5天(范围：189-557天)。有1例(0.4%)患者永久停止本品治疗。4例患者中1例(25%)最终痊愈。 静脉血栓栓塞事件 SIM-63-OC-301临床试验中，14例(5.0%)患者发生了静脉血栓栓塞事件，发生率最高的静脉血栓栓塞事件为深静脉血栓形成5例(1.8%)和肢体静脉血栓形成5例(1.8%)。其中3级及以上事件发生率为0.7%，均为肺栓塞。无患者因静脉血栓栓塞事件死亡。 至静脉血栓栓塞事件的中位发生时间为100天(范围：5-324天)。中位持续时间为83.5天(范围：15-870天)。无患者因静脉血栓栓塞事件永久停止本品治疗。14例患者中5例(35.7%)在治疗期间痊愈，8例(57.1%)最终痊愈。 充血性心力衰竭 SIM-63-OC-301临床试验中，22例(7.8%)患者发生射血分数降低、左心室功能障碍，其中3级及以上事件发生率为0.7%。射血分数降低发生率为7.5%，其中3级及以上事件的发生率为0.7%。接受苏维西塔单抗联合多柔比星脂质体治疗的患者中，射血分数降低发生率为10.2%，其中3级以上事件发生率为2.3%。无患者因充血性心力衰竭死亡。 至充血性心力衰竭(包括射血分数降低)的中位发生时间为87天(范围：19-400天)。中位持续时间为42.5天(范围：8-488天)。无患者因充血性心力衰竭永久停止本品治疗。22例患者中17例(77.3%)在治疗期间痊愈，19例(86.4%)最终痊愈。 蛋白尿 SIM-63-OC-301临床研究中，125例(44.5%)患者发生了蛋白尿。3级及以上事件发生率为3.9%，无患者因蛋白尿死亡。 至蛋白尿的中位发生时间为62天(范围：12-486天)。中位持续时间为154天(范围：1-915天)。有7例(2.5%)患者永久停止本品治疗。125例患者中31例(24.8%)在治疗期间痊愈，56例(44.8%)最终痊愈。 高血压 SIM-63-OC-301临床研究中，98例(34.9%)患者发生了高血压，其中3级及以上事件发生率为21.7%，无患者因高血压死亡。 至高血压的中位发生时间为32.5天(范围：1-370天)。中位持续时间为200.5天(范围：1-1107天)。无患者因高血压永久停止本品治疗。98例患者中35例(35.7%)在治疗期间痊愈，47例(48.0%)最终痊愈。 输液相关反应 SIM-63-OC-301临床研究中，47例(16.7%)患者发生了输液相关反应，其中3级及以上事件发生率为11%。发生报告术语为输液相关反应的不良事件为5例(1.8%)，均为1-2级事件。 有1例(0.4%)患者永久停止本品治疗。47例患者中33例(70.2%)在治疗期间痊愈，38例(80.9%)最终痊愈。 免疫原性 在SIM-63-OC-101和SIM-63-OC-301两项卵巢癌临床试验305例可评价患者中，治疗引起的抗苏维西塔抗体试验结果阳性的患者比例分别是31.0%(9/29)和15.2%(42/276)。共42例患者进行了中和抗体检测，6例患者检测到抗苏维西塔单抗中和抗体阳性。 基于群体药代动力学和暴露-效应关系的分析结果，抗药抗体阳性对本品的药代动力学特征、有效性和安全性未见有统计学意义的影响。

本品禁用于已知对下列物质过敏的患者： 产品中的任何一种组份 中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体

胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘 在使用苏维西塔单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘的风险可能增加。所有使用注射用苏维西塔单抗的患者，特别是具有发生胃肠道穿孔危险因素(如肾肠道肿瘤、急性憩室炎、肠梗阻、近期接受乙状结肠镜或结肠镜、盆腔或腹部照射)的患者，应在使用过程中监测胃肠道穿孔和瘘的症状和体征，如持续而剧烈的腹痛。发生胃肠道穿孔、痿和非胃肠道痿的患者，应停用注射用苏维西塔单抗。具体剂量调整规则参见[用法用量]。 出血事件 所有患者应警惕可能出现的轻微出血和严重或致死性出血(如肺出血/咯血、胃肠道出血、中枢神经系统出血以及阴道出血)。出现3级及以上出血的患者，应永久停用注射用苏维西塔单抗。具体剂量调整规则参见[用法用量]。 由于脑转移患者未纳入苏维西塔单抗临床研究，因此尚无这类患者的中枢神经系统出血或其他出血事件的安全信息。因此，无法前瞻性评估这类人群发生中枢神经系统出血的风险。应监测患者中枢神经系统出血相关症状和体征，一旦出现颅内出血，应立该停止苏维西塔单抗治疗。 因临床试验未纳入已知存在出血性疾病(如血友病，凝血机能障碍，血小板减少，脾功能亢进等)的患者，以及在开始苏维西塔单抗治疗之前服用阿司匹林(＞325mg/天)的患者，此类患者使用苏维西塔单抗应慎重考虑。 动脉血栓栓塞事件 患者在使用注射用苏维西塔单抗过程中，应密切关注动脉血栓栓塞事件，如心肌梗死、大脑梗死及肠系膜动脉栓塞及其相关症状。有动脉血栓栓塞史或者年龄大于65岁的患者在接受苏维西塔单抗治疗时，应在常规监测(心电图常规1次/两周，血压常规1次/周)的基础上加强心电图监测和血压监测。如发生动脉血栓栓塞相关事件，应停用注射用苏维西塔单抗并于专科门诊就诊。具体剂量调整规则参见[用法用量]。 静脉血栓栓塞事件 患者在使用注射用苏维西塔单抗过程中，应密切关注静脉血栓栓塞事件，如下肢静脉栓塞、颈静脉栓塞、肺栓塞等。发生3-4级静脉栓塞事件的患者，应该停用注射用苏维西塔单抗。发生1-2级静脉栓塞事件的患者，具体剂量调整规则参见[用法用量]。 充血性心力衰竭 在使用注射用苏维西塔单抗的过程中，应监测患者心脏相关指标，建议每两周进行一次心电图检查，每月进行一次超声心动图检查(心脏射血分数)。在患有慢性冠状动脉疾病或充血性心力衰竭的患者中使用注射用苏维西塔单抗时应谨慎。如发现患者出现心力衰竭相关症状，应于心脏专科就诊，并评估是否继续使用注射用苏维西塔单抗。 对于发生射血分数降低的患者，具体剂量调整规则参见[用法用量]。 此前接受过蒽环类药物治疗可能是发生充血性心力衰竭的危险因素。苏维西塔单抗联合多柔比星脂质体组患者发生充血性心力衰竭相关事件较联合紫杉醇组和拓扑替康组高。 蛋白尿 建议在开始注射用苏维西塔单抗治疗后进行尿蛋白监测，可根据苏维西塔单抗或化疗药给药频率进行尿常规检查，对于有基础肾病及高血压的患者，应适当增加尿常规监测频率。如患者发生蛋白尿，临床医生应根据检查及治疗要求及时评价并按照临床实践常规进行对症治疗，并请患者咨询肾病专科医生，进行进一步检查及治疗。如出现肾病综合征，应该永久终止注射用苏维西塔单抗的治疗。具体剂量调整规则参见[用法用量]。 高血压 所有使用注射用苏维西塔单抗的患者，建议每周监测血压。既往患有高血压的患者，应采取适当的抗高血压治疗。通常情况下，可以通过口服抗高血压药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂就可以对高血压进行充分的控制。当患者发现血压有升高时，应于高血压专科门诊就诊，根据诊疗常规给予监测及治疗。当患者发生4级高血压时，应终止治疗。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的具有医学意义的高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者应永久停用苏维西塔单抗。具体剂量调整规则参见[用法用量]。 输液相关反应 在注射用苏维西塔单抗用药的当天及第二天，应密切观察患者症状(如皮疹、瘙痒、胸闷、呼吸困难等)和生命体征。如发生≤2级输液相关反应，应评估是否中断输液或继续治疗，中断输液的患者，在症状缓解至≤1级时，可按先前速率的50%重新开始输液并使用预防药物(如糖皮质激素和抗组胺药)。发生≥3级输液相关反应，应终止输注，使用生理盐水维持静脉通路，评估患者的气道、呼吸、循环以及意识水平，采取合适的体位，如果需要，给予氧气吸入，并根据患者症状对症进行药物治疗。发生了3级及以上输液相关反应的患者通常不建议再次用药。具体剂量调整规则参见[用法用量]。 手术和伤口愈合并发症 接受苏维西塔单抗治疗的患者中，无患者发生手术和伤口愈合并发症，考虑本品作用机制和同类药物风险，本品在临床使用中可能会发生此类事件。 苏维西塔单抗可能对伤口愈合产生不良影响。建议重大手术后28天内不应该开始使用注射用苏维西塔单抗，或者应该等到伤口完全愈合后再开始使用。在注射用苏维西塔单抗使用过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停使用注射用苏维西塔单抗，直到伤口完全愈合。需要择期手术的患者也应暂停使用注射用苏维西塔单抗。具体剂量调整规则参见[用法用量]。 可逆性后部脑病综合征 接受苏维西塔单抗治疗的患者中，无患者发生可逆性后部脑病综合征，考虑本品作用机制和同类药物风险，本品在临床使用中可能会发生此类事件。 可逆性后部脑病综合征的临床表现以急性或亚急性发作的非特异性神经系统症状为特征，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压，其中癫痫持续状态可能是可逆性后部脑病综合征的最初症状。可逆性后部脑病综合征的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了可逆性后部脑病综合征的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用注射用苏维西塔单抗。具体剂量调整规则参见[用法用量]。 卵巢衰竭 接受苏维西塔单抗治疗的患者中，无患者发生卵巢衰竭，可能与苏维西塔单抗临床研究中，大部分患者为卵巢切除患者有关。考虑本品作用机制和同类药物风险，本品在未切除卵巢的患者中使用，可能会发生此类事件。 在未切除卵巢的患者中使用注射用苏维西塔单抗时，应监测患者月经周期是否正常，如出现闭经、月经周期紊乱等，临床医生应与患者共同讨论，评估患者继续使用注射用苏维西塔单抗的获益与风险比。 避孕 育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后6个月内采取有效避孕措施。 生育力 尚未进行苏维西塔单抗对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。同类药物贝伐珠单抗可能损害女性生育力。

本品在临床研究中应用的最高剂量为7.5mg/kg，尚未报告过药物过量的病例。若出现药物过量，密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

尚无妊娠女性使用本品的数据。研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予苏维西塔单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局，已知免疫球蛋白G可以穿过胎盘屏障，并且苏维西塔单抗可能抑制胎儿的血管生成。因此，不建议在妊娠期间使用本品治疗。目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人免疫球蛋白G会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少6个月内停止哺乳。目前本品尚无在18岁以下儿童和青少年人群中应用的研究数据。接受苏维西塔单抗治疗的310例卵巢癌患者(数据来自于SIM-63-OC-101和SIM-63-OC-301两项研究)中，老年患者(≥65岁)占所有患者数的15.8%。老年患者与＜65岁的患者所有级别的药物不良反应及3级及以上的药物不良反应发生率和疗效均相当。老年患者中食欲减退、虚弱、口腔黏膜炎、血小板计数降低、高血压、蛋白尿、血肌酐升高及射血分数降低发生率较＜65岁的患者高，提示老年患者在使用苏维西塔单抗治疗时，应密切监测以上症状或指标并采取相应治疗措施。

苏维西塔单抗是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用的研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的化疗药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学行为。

苏维西塔单抗可与血管内皮生长因子(VEGF)结合，阻断VEGF与内皮细胞表面VEGF受体(Flt-1和KDR)相互作用。在体外血管生成模型中，VEGF与其受体的相互作用可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在裸鼠卵巢癌、非小细胞肺癌及肾癌异种移植模型中给予苏维西塔单抗，可见一定的肿瘤生长抑制作用。

遗传毒性 未开展苏维西塔单抗的遗传毒性试验。 生殖毒性 苏维西塔单抗可能影响生育力。大鼠静脉注射重复给药4周毒性试验中，给药剂量为5、10、50mg/kg(以AUC计，分别约为人体推荐剂量下稳态暴露量的0.16倍、3.70倍和16.52倍)，可见雌性动物卵巢黄体坏死/矿化、间质腺肥大，雄性动物睾丸生精小管变性、附睾管腔内细胞碎片、精子减少等。食蟹猴静脉注射重复给药26周毒性试验中，给药剂量为5、30、60mg/kg(以AUC计，分别约为人体推荐剂量下稳态暴露量的5.65倍、39.71倍和69.74倍)，可见雌性动物子宫内膜功能层变薄、卵巢间质腺增多，伴随雌性动物子宫和卵巢绝对和/或相对重量也出现明显下降，停药12周仍可见雌性动物卵巢病变。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性预试验中，妊娠大鼠于妊娠第6～17天，每周1次(共2次)静脉注射给予苏维西塔单抗5、15和50mg/kg(以AUC计，分别约为人体推荐剂量下稳态暴露量的1.24倍、5.49倍和19.70倍)，各剂量组母体体重和摄食量较对照组可见明显降低，剖宫检查未见活胎仔，全部为吸收胎和/或死胎，提示苏维西塔单抗给药存在明显的母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性。 文献数据显示，血管生成、VEGF和VEGFR-2与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。 致癌性 未开展苏维西塔单抗的致癌性试验。

注射剂

2～8℃避光保存。