注射用博度曲妥珠单抗说明书

Trastuzumab botidotin for Injection

博度曲妥珠单抗

活性成份：博度曲妥珠单抗。 本品是一种靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体偶联药物，药物结构包括三部分：1）抗HER2单克隆抗体；2）连接子（Val-Cit）；3）微管抑制剂海兔毒素衍生物5（Duostatin-5, Duo-5）。 辅料：琥珀酸、蔗糖、聚山梨酯20（供注射用）、氢氧化钠。

本品应为白色或类白色疏松体，复溶后为无色至淡黄色澄明液体。

本品适用于既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下用药。 本品须由专业医疗人员复溶和稀释，并采用静脉输注给药（参见【用法用量】 中的“药物配制”）。 禁止静脉推注或快速静脉注射。 为了防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为注射用博度曲妥珠单抗。 患者选择 HER2 阳性乳腺癌 接受本品治疗的患者应确认为HER2阳性肿瘤，HER2阳性定义为免疫组化（IHC）为2+且经荧光原位杂交技术（FISH）确认阳性，或IHC为3+。 眼科检查和预防用药 眼科检查 在开始本品治疗之前进行眼科检查，包括最佳矫正视力、角膜荧光素染色、 裂隙灯检查和干眼症检查。前4次治疗前需进行上述常规眼科检查，并根据临床 指征酌情增加其他检查项目。后续每次治疗前建议进行上述常规眼科检查，必要 时根据临床指征增加眼科检查，参见【注意事项】。 预防用药 在接受本品治疗前和治疗期间推荐使用不含防腐剂的人工泪液（如 0.1%玻璃酸钠滴眼液），每2~3小时1次。 推荐剂量 本品推荐剂量为4.8 mg/kg，静脉输注，每3周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。首次给药时采用90~120分钟静脉输注。如果没有发生输液相关反应/超敏反应，则后续给予本品时可采用 30~45 分钟静脉输注。如果患者出现输液相关反应/超敏反应，参见纸质说明书剂量调整指南。 剂量调整 在使用本品的过程中，对不良反应的处理可能需要暂停给药、降低剂量或永久停药。 在因不良反应降低剂量后，不允许重新上调本品剂量。 剂量降低方案 。 推荐剂量：4.8 mg/kg ；第一次降低剂量：3.6 mg/kg；第二次降低剂量：2.4 mg/kg ；需要进一步降低剂量：永久停药。 剂量调整指南 眼部不良反应 （角膜疾病、干眼症、视物模糊） ：3级-暂停给药，直至恢复至≤ 2级或治疗前水平，然后降低一个剂量水平继续治疗。 感觉减退：2~3级-暂停给药，直至恢复至≤ 1级或治疗前水平，然后降低一个剂量水平继续治疗 ；4级-永久停药。 输液相关反应/超敏反应： 2级-暂停给药，症状缓解后降低滴速50%恢复给药；后续输注须保持降低的输注速率给药；3~4级-永久停药。 注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第5.0版（NCICTCAE v5.0）。 特殊人群的使用 肝功能不全 目前本品尚无针对中度或重度肝功能不全患者的研究数据。轻度肝功能不全患者应在医生指导下使用本品，无需进行剂量调整。 肾功能不全 目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据。轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下使用本品，无需进行剂量调整。 儿童人群 本品在18岁以下儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。 老年人群 本品在≥ 65岁老年患者中使用无需进行剂量调整。 药物配制 本品从冰箱取出后，可进行药液配制。如不能立即使用，复溶前可在室温条件下最长放置24小时。 复溶 *本品为冻干制剂，每支（40 mg）用2 ml灭菌注射用水复溶。 *复溶时应使用一次性注射器将灭菌注射用水沿瓶壁缓慢加入，并缓慢旋转使其溶解，静置至泡沫消退，严禁剧烈震荡。目视药物完全溶解后，再次轻轻旋转，使药液充分混匀。 *复溶后药液应为无色至淡黄色澄明液体。如果观察到可见异物，应弃用。 复溶后药液建议尽快稀释，如不能尽快稀释，可室温或者冷藏（2-8℃）保存。室温条件下最长放置4小时，冷藏条件下（5℃±3℃）最长放置24小时。 稀释 *将上述步骤得到的复溶后药液，根据体重及给药剂量，计算用于配制输注液的复溶后药液体积。 *所需复溶后药液体积（ml）=【体重（kg）×剂量（mg/kg）】÷20 mg/ml 冷藏后的复溶样品无需进行复温，可以直接进行稀释配伍。 *从瓶中取出所需的复溶后药液，将其添加到含有 250 ml 0.9%氯化钠注射液的输液袋中。 *将输液袋缓慢翻转混匀，确保溶液充分混合。 *输注时应使用PVC、TPU和TPE材质的输液器，输液器末端应内置或者外加孔径≤5 μm的无菌、无热原、低蛋白结合的PES过滤器。 *请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 *本品仅供一次性使用。单次使用后剩余的药物必须丢弃。应根据当地相关规定处置任何剩余/过期的药品或废料。 稀释后药液建议尽快使用，如不能尽快使用，可短暂室温保存或者冷藏（28℃）保存。其中室温暴露总时长不超过6小时，冷藏保存不超过24小时，冷藏放置后应恢复至室温后使用。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

【不良反应】 以下不良反应会在说明书的其他章节进行更详细的讨论：  眼部疾病（参见【注意事项】）  感觉减退（参见【注意事项】）  输液相关反应（参见【注意事项】） 临床试验经验 由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能完全反映临床实践中的实际发生率。 安全性汇总分析 本品的安全性汇总分析数据来自于6项临床研究共490例接受本品单药4.8 mg/kg及以上每3周1次治疗的患者，剂量组包括：4.8 mg/kg（429例）、6.0 mg/kg（61例）；肿瘤类型包括：乳腺癌（N=379）、非小细胞肺癌（N=66）、结直肠癌（N=29）、胃癌及胃食管结合部腺癌（N=16）。本品的中位药物暴露时间为5.5个月（范围：0.7~48.3个月），214例（43.7%）患者接受本品的药物暴露时间≥ 6个月。 接受本品治疗的490例患者中所有级别的不良反应发生率为98.8%，发生率≥ 20%的包括：角膜疾病（93.5%）、干眼症（68.2%）、视物模糊（54.3%）、感觉减退（37.8%）和贫血（20.6%）。7.6%的患者发生严重不良反应，发生率≥ 1%的包括：周围神经病（2.0%）、白内障（1.2%）和肠梗阻（1.0%）。1.4%的患者发生导致本品永久停药的不良反应，常见的包括：角膜疾病（0.6%）和感觉减退（0.4%）。 不良反应汇总表详见纸质说明书。 特定不良反应描述 眼部疾病 角膜疾病：共458例（93.5%）患者发生角膜疾病。181例（36.9%）患者发生≥ 3级角膜疾病，其中3级179例（36.5%），4级2例（0.4%）。角膜疾病导致3例（0.6%）患者永久停药，112例（22.9%）患者剂量降低，144例（29.4%）患者暂停给药。至首次发生所有级的中位时间为22天（范围：1~139天），至首次发生≥ 3级的中位时间为44天（范围：18~251天）。发生≥ 3级角膜疾病且之后有眼科随访的患者中，173例（99.4%）恢复至≤ 2级（2级可恢复给药），恢复的中位时 间为19天（范围：3~178天）。 干眼症：共334例（68.2%）患者发生干眼症。168例（34.3%）患者发生≥ 3级干眼症（均为3级）。干眼症导致1例（0.2%）患者永久停药，90例（18.4%）患者剂量降低，132例（26.9%）患者暂停给药。至首次发生所有级的中位时间为22天（范围：1~765天），至首次发生≥ 3级的中位时间为43天（范围：15~686天）。发生≥ 3级干眼症且之后有眼科随访的患者中，162例（98.2%）恢复至≤ 2级（2级可恢复给药），恢复的中位时间为17天（范围：2~178天）。 KL166-III-06研究对患者眼部不良反应导致的日常生活活动（工具性和自理性）影响进行了评估，在接受本品治疗并发生眼部不良反应的患者中，34例（ 18.7%）借助于工具性日常生活活动受影响，12例（6.6%）自理性日常生活活动受影响。 感觉减退 在接受本品治疗的患者中，共185例（37.8%）患者发生感觉减退，其中1级111例（ 22.7%），2级63例（ 12.9%），3级11例（ 2.2%）。感觉减退导致2例（0.4%） 患者永久停药，33例（6.7%）患者剂量降低，66例（13.5%）患者暂停给药。至首次发生所有级的中位时间为96天（范围：1~371天），至首次发生≥ 2级的中位时间为187天（范围：26~414天）。发生≥ 2级感觉减退的患者中，52例（70.3%）恢复至≤ 1级，恢复的中位时间为63.5天（范围：7~497天）。 输液相关反应 在接受本品治疗的患者中，共7例（ 1.4%）患者发生输液相关反应/超敏反应，其中1级2例（0.4%），2级3例（0.6%），3级2例（0.4%）。输液相关反应/超敏反应导致4例（0.8%）患者暂停给药，转归均为痊愈。 免疫原性 与所有治疗性蛋白药物一样，本品可能具有免疫原性。抗药抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。由于这些原因，将下述研究中的抗体阳性率与其他研究中或其他博度曲妥珠单抗产品的抗体阳性率进行比较可能会产生误导。 在接受本品治疗的461例可评价患者中，采用电化学发光法（ECL），测得用药前阴性且治疗期出现抗药抗体（ADA）阳性患者4例（0.9%），对这4例ADA阳性患者的血清进一步采用了基于竞争性配体结合的ECL方法进行中和抗体（NAb）检测，均为阴性。基于现有数据，尚不能判断抗博度曲妥珠单抗抗体的产生对本品药代动力学、安全性及有效性的影响。

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

警告：眼部毒性 本品会引起眼部毒性，包括角膜疾病、干眼症、视物模糊等症状（参见【不良反应】）。 在本品前4次治疗前进行眼科检查，包括最佳矫正视力和裂隙灯检查等，后续每次治疗前建议进行检查，必要时根据临床指征增加眼科检查。 预防性使用人工泪液参见【用法用量】。 根据严重程度暂停给药直至症状改善后恢复至相同或更低的剂量用药，或永久停药（参见【用法用量】）。

眼部疾病 在接受本品治疗前和治疗期间推荐使用不含防腐剂的人工泪液（如0.1%玻璃酸钠滴眼液），每2~3小时1次。在开始本品治疗之前进行眼科检查，包括最佳矫正视力、角膜荧光素染色、裂隙灯检查和干眼症检查。前4次治疗前需进行上述常规眼科检查，并根据临床指征酌情增加其他检查项目。后续每次治疗前建议进行上述常规眼科检查，必要时根据临床指征增加眼科检查。 在治疗期间，如果患者出现≥ 2级眼部不良反应，应至眼科就诊，以明确眼科的诊断。对于1级的眼部不良反应，可在医生判断必要时（如出现视力变化或2周内未好转）考虑眼科就诊。如果患者出现干眼症或轻度角膜疾病，应在预防用药的基础上提高人工泪液使用频率至每1~2小时1次；如果患者出现中度或重度角膜疾病，应提高人工泪液使用频率并加用小牛血去蛋白提取物滴眼液，同时重度角膜疾病还可考虑使用角膜绷带镜。若发生3级眼部不良反应，应暂停给药直至恢复至≤ 2级或治疗前水平并降低剂量，4级眼部不良反应需永久停药，并给予对症治疗（参见【用法用量】）。 感觉减退 治疗期间应关注患者是否有感觉减退的症状和体征新发或加重，必要时请神经专科医生进行鉴别诊断和治疗。若发生2级或3级感觉减退，应暂停给药直至恢复至≤ 1级或治疗前水平并降低剂量，4级感觉减退需永久停药，并给予对症治疗（参见【用法用量】）。 输液相关反应 在接受本品治疗的患者中有输液相关反应/超敏反应的报告。用药期间需密切观察临床症状和体征，包括寒战、发热、胸闷、瘙痒、皮疹、低血压和低氧血症等。发生2级输液相关反应/超敏反应者，可暂停给药，考虑使用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药，当症状缓解后可考虑降低滴速50%；输注速率降低50%后，后续输注须保持降低的输注速率用药并密切观察；发生3级及以上输液相关反应/超敏反应时，须立即停止输液并永久停药，并给予对症治疗。 胚胎-胎儿毒性 妊娠女性使用本品可能会导致胎儿损害。在曲妥珠单抗（一种HER2受体拮抗剂）上市后的使用中，有报道妊娠期间使用导致羊水过少的病例，表现为致死性肺发育不良、骨骼畸形和新生儿死亡。基于在动物中的发现及其作用机制，在对妊娠女性给药时，预计本品的微管抑制剂成分（Duo-5）可导致胚胎-胎儿损害（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 开始本品治疗前，应确认育龄女性的妊娠状态，应将对胎儿的潜在危害告知患者。不建议妊娠女性使用本品治疗。如果女性在接受本品治疗期间或末次给药后9个月内发生妊娠，建议密切监测（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品可能出现视物模糊、乏力等不良反应（参见【不良反应】），因此建议患者在使用本品期间谨慎驾驶或操作机器，直至确定本品不会对其产生不良影响。 避孕 在接受本品治疗期间以及末次给药后至少9个月内，有生育能力的女性和男性患者均应采取有效的避孕措施。 生育力 尚无本品对生育力潜在影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。 基于动物毒性研究结果，本品可能会损伤人的生育力（参见【药理毒理】）。

无本品药物过量的信息。如果发生药物过量事件，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并进行适当的对症治疗。

妊娠女性使用本品可能会对胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的临床数据。上市后已报告过在妊娠期间使用曲妥珠单抗（一种HER2受体拮抗剂）导致羊水过少的病例，表现为致死性肺发育不良、骨骼畸形和新生儿死亡。基于其作用机制，在对妊娠女性给药时，预计本品的微管抑制剂成分（Duo-5）可导致胚胎-胎儿损害（参见【药理毒理】）。 开始本品治疗前，应确认育龄女性的妊娠状态，应将对胎儿的潜在危害告知患者。不建议妊娠女性使用本品治疗。如果女性在接受本品治疗期间或末次给药后9个月内发生妊娠，建议密切监测。目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于许多药物均可分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间，以及末次给药后9个月内停止哺乳。尚未确立本品在18岁以下儿童和青少年中的安全性与有效性。本品目前临床研究中接受本品单药治疗的≥ 65岁老年患者占所有患者数的15.1%，与年龄<65岁的患者相比，在年龄≥ 65岁的患者中未观察到本品的安全性差异。建议老年患者应在医师指导下使用。

尚未在患者中开展本品的药物相互作用研究。 本品对其他药品药代动力学的影响 体外研究结果表明，Duo-5未抑制或诱导CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6在内的CYP450酶，未抑制BCRP、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和MATE2-K在内的转运蛋白。本品临床暴露量水平远低于对CYP3A4酶存在抑制作用的IC50浓度水平1.89 μM。提示本品影响其他联合使用药品体内暴露水平的可能性较低。 其他药品对本品药代动力学的影响 体外研究结果表明，Duo-5主要经CYP3A代谢，是外排转运体P-gp的底物，与强效CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂伴随使用可能会增加Duo-5的暴露量。但目前尚未观察到Duo-5的暴露参数与安全性风险升高存在明显的相关性。

博度曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由重组的人源化抗HER2单克隆抗体通过连接子与微管抑制剂Duostatin-5偶联而成。博度曲妥珠单抗的抗体部分结合细胞表面HER2后，ADC复合物经细胞内吞，连接子经酶切后释放出微管抑制剂Duostatin-5，破坏细胞内微管网络，导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。此外，体外研究显示，博度曲妥珠单抗可抑制HER2受体信号，并具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。

遗传毒性 博度曲妥珠单抗的小分子部分为微管抑制剂Duostatin-5。Duostatin-5的体外Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验结果为阴性，大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。 生殖毒性 博度曲妥珠单抗尚未开展生殖毒性研究。大鼠14周重复给药毒性试验中，每3周1次静脉给予博度曲妥珠单抗，给药剂量≥6 mg/kg（以暴露量计，约为临床推荐剂量的0.36~1.10倍）时，可见睾丸萎缩/仅存睾丸支持细胞的生精小管、间质水肿，附睾管腔内无精子/细胞碎片增多，乳腺腺泡萎缩，8周恢复期后未见完全恢复。小分子部分Duostatin-5的大鼠及食蟹猴重复给药毒性试验中可见生殖系统毒性，表现为大鼠睾丸萎缩/仅存睾丸支持细胞的生精小管、间质水肿或生精细胞变性/坏死，附睾管腔内无精子/细胞碎片增多、乳腺腺泡萎缩，8周恢复期后未见完全恢复；猴死亡动物的睾丸生精细胞单细胞坏死、脱落。小分子部分Duostatin5为微管抑制剂，可导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡，遗传毒性呈阳性，推测其具有潜在胚胎毒性和致畸性。 致癌性 博度曲妥珠单抗或Duostatin-5尚未开展致癌性研究。

于2-8℃避光保存和运输。

36个月