注射用维贝柯妥塔单抗说明书

Becotatug Vedotin for Injection

维贝柯妥塔单抗

活性成份：维贝柯妥塔单抗 辅料：枸橼酸、枸橼酸钠、海藻糖、氯化钠、聚山梨酯 80（II）。

本品适用于治疗既往经至少二线系统化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌的成人患者。 **以上适应症是基于随机对照临床试验的替代终点结果给予的附条件批准。上述适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实本品在上述人群的临床获益。

本品应由有抗肿瘤药物治疗经验的医生处方使用。 推荐剂量 既往经至少二线系统化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌：本品推荐剂量为 2.3 mg/kg，采用静脉输注给药，每 3 周一次（21 天为一个周期），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 使用、处理和处置 本品采用静脉输注给药，不得静脉推注或快速静脉注射。输注时间不少于 60 分钟，建议输注时间控制在 60-90 分钟。本品须由专业医护人员采用无菌操作进行复溶和稀释，在准备和处理时配备相应的安全防护措施。 复溶和稀释 1. 根据病人体重计算给药量。 2. 本品每瓶用 12.5 mL 灭菌注射用水复溶，复溶后浓度为 4 mg/mL。复溶时，沿瓶壁缓慢注入灭菌注射用水，轻轻旋转药瓶使完全溶解，切勿振摇，如有较多泡沫，可室温静置 5 分钟。目测观察，复溶药液应为无色至微黄色，澄清至微乳光溶液，无可见颗粒。 3. 根据计算出的所需药液体积（根据体重计算药量），从 100 mL 的 0.9% 氯化钠注射液的输液袋或瓶内抽取并弃去同等剂量体积的 0.9% 氯化钠注射液，再抽取所需体积的复溶药液注入输液袋或瓶内，并上下轻轻颠倒数次，使药液充分混合均匀，混合过程中避免产生过多的泡沫。经稀释的药物浓度为 0.2 mg/mL-3.0 mg/mL。配制后的溶液应无可见颗粒，混合均匀的药液经静脉输注到患者体内。 配制后的溶液应立即使用，如果未立即使用，药物从复溶结束到开始给药最多可在室温下或 2-8 ℃ 放置 4 小时。如用药过程中出现输液相关反应，则再次开始输注时间距复溶结束时间不应超过 4 小时。 因本品中不含防腐剂，仅供一次性使用，需销毁所有未用完的部分。 剂量调整 剂量调整方案 推荐起始剂量：2.3 mg/kg Q3W； 首次降低剂量：2.0 mg/kg Q3W； 第二次降低剂量：1.5 mg/kg Q3W； 需要进一步降低剂量：永久停药。 -减量时应根据在最后一个剂量水平时出现的最高级别不良事件。 对不良事件的处理可能需要暂停给药、降低剂量或终止本品治疗（详见纸质说明书）。降低剂量后，不应再增加本品剂量。 特殊人群剂量说明 儿童用药：尚无本品用于 18 岁以下儿童和青少年的临床研究资料。 老年用药：65 岁及以上老年患者无需剂量调整。 肾功能不全患者用药：轻度肾功能不全患者无需剂量调整。目前尚未获得中、重度肾功能不全患者的研究数据。 肝功能不全患者用药：轻度肝功能不全患者无需剂量调整。目前尚未获得中、重度肝损害患者的研究数据。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与注射用维贝柯妥塔单抗相关的不良事件的近似发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 注射用维贝柯妥塔单抗的安全性数据来自 7 项共 465 例恶性肿瘤患者接受本品单药治疗（2.0-2.5 mg/kg）的临床研究，肿瘤类型包括：鼻咽癌（N = 197）、头颈鳞癌（N = 139）、非小细胞肺癌（N = 89）、结直肠癌（N = 18）、胆道腺癌（N = 15）、胃癌（N = 6）、食管癌（N = 1）。在以上患者人群中，最常见的不良反应（在患者中的发生率 ≥ 20%）为贫血（36.6%），转氨酶升高（35.1%），皮疹（34.6%），脱发（29.7%），瘙痒（29.2%），白细胞减少症（28.6%），感觉减退（27.3%），食欲减退（25.4%），肌痛（24.5%），体重降低（24.3%），虚弱（22.8%），便秘（20.9%）。 常见的 ≥ 3 级的不良反应（ ≥ 2%）包括：中性粒细胞减少症（5.8%），白细胞减少症（4.5%），低钠血症（4.7%），低钾血症（3.4%），贫血（3.2%），淋巴细胞减少症（2.6%），皮疹（2.4%），肠梗阻（2.4%），虚弱（2.2%），周围神经病（2.2%）。 18.7% 的患者在接受临床推荐剂量及更高剂量的本品治疗后报告了严重不良反应，常见的严重不良反应（ ≥ 1%）包括肠梗阻（2.8%），周围神经病（1.7%），感染性肺炎（1.7%），食欲减退（1.5%），发热性中性粒细胞减少症（1.5%），虚弱（1.3%），转氨酶升高（1.1%），低钠血症（1.1%），皮疹（1.1%）。 导致停药的常见不良反应（ ≥ 1%）为周围神经病（1.1%）；24.9% 的患者发生导致给药暂停/延迟给药的不良反应，导致给药暂停/延迟给药的常见不良反应（ ≥ 1%）为周围神经病（5.8%），感觉减退（3.4%），白细胞减少症（2.6%），虚弱（2.6%），贫血（2.2%），中性粒细胞减少症（1.9%），疲劳（1.7%），感染性肺炎（1.5%），低钠血症（1.3%），食欲减退（1.3%），肠梗阻（1.1%）；15.9% 患者发生导致剂量减低的不良反应，导致剂量减低的常见不良反应（ ≥ 1%）包括感觉减退（3.9%），周围神经病（2.6%），肠梗阻（2.2%），肌痛（1.9%），皮疹（1.7%），疲劳（1.3%），口腔溃疡（1.1%），中性粒细胞减少症（1.1%）。  不良反应列表详见纸质说明书。 特定不良反应描述 以下不良反应的数据是基于在临床研究中接受过本品临床推荐剂量及更高剂量治疗的患者。针对这些不良反应的处理指南详见【注意事项】。 血液学异常 在临床研究中发生的血液学异常相关不良反应主要为：36.6% 的患者发生贫血，其中 ≥ 3 级为 3.2%；28.6% 的患者发生白细胞减少症，其中 ≥ 3 级为 4.5%；19.8% 的患者发生中性粒细胞减少症，其中 ≥ 3 级为 5.8%；6.2% 的患者发生血小板减少症，其中 ≥ 3 级为 0.9%。血液学异常事件的中位发生时间为 53.0 天（范围：1-680），中位持续时间为 13.0 天（范围：2-575）。 在临床研究中，贫血导致 0.4% 的患者剂量降低，导致 2.2% 的患者暂停/延迟给药，未发生导致患者永久停药的情况；白细胞减少症导致 0.2% 的患者剂量降低，导致 2.6% 的患者暂停/延迟给药，导致 0.2% 的患者永久停药；中性粒细胞减少症导致 1.1% 的患者剂量降低，导致 1.9% 的患者暂停/延迟给药，未有患者因此终止治疗；血小板减少症未发生导致患者剂量降低的情况，导致 0.4% 的患者暂停/延迟给药，导致 0.2% 的患者永久停药。 胃肠道反应 在临床研究中，发生的胃肠道相关不良反应主要有：便秘（20.9%），恶心（16.1%），呕吐（13.5%）。3.7% 的患者发生肠梗阻，其中 ≥ 3 级的肠梗阻为 2.4%。5.6% 患者报告了胃肠道严重不良反应。胃肠道反应的中位发生时间为 16.5 天（范围：1-1010），中位持续时间为 8.0 天（范围：1-395）。在临床研究中，胃肠道反应导致 4.1% 患者剂量降低，2.4% 暂停或延迟给药，0.6% 永久停药。 周围神经毒性 在临床研究中，本品治疗期间观察到 44.1% 的患者发生周围神经毒性，主要为感觉减退 27.3%，周围神经病 19.1%。其中 ≥ 3 级的发生率为 3.2%。周围神经毒性的中位发生时间为 35.0 天（范围：1-269），中位持续时间为 19.0 天（范围：3-214）。周围神经毒性导致 6.2% 的患者剂量降低，9.0% 的患者暂停/延迟给药，1.5% 的患者永久停药。 转氨酶升高 在临床研究中，本品治疗期间观察到 35.1% 的患者发生转氨酶升高（包括天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高），其中 ≥ 3 级的发生率为 1.5%。1.1% 的患者报告了转氨酶升高的严重不良反应。转氨酶升高事件的中位发生时间为 23.5 天（范围：4-629），中位持续时间为 21.0 天（范围：2-210）。转氨酶升高导致 0.4% 的患者剂量降低，0.6% 的患者暂停/延迟给药，0.2% 的患者永久停药。 输液相关反应/超敏反应 在临床研究中，本品治疗期间有 1 例患者发生输液相关反应并导致永久停药。有 3 例患者发生超敏反应，未发生因超敏反应导致患者剂量降低、暂停给药或永久停药的情况。  免疫原性 所有治疗性蛋白药物均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此，应慎重比较不同产品的 ADA 发生率。 基于 MRG003-001 和 MRG003-005 两项临床研究，采用桥联电化学发光法（ECL）测定了 208 例晚期实体瘤患者静脉给予本品（0.1-2.5 mg/kg）前、后血清中 ADA 的产生情况。208 例患者中有 207 例患者收集到给药后 ADA 数据，给药前、后共 19 例患者呈现 ADA 阳性，总发生率为 9.2%。其中有 3 例患者（1.4%）基线 ADA 呈阳性，其余均为基线 ADA 阴性。在基线 ADA 阳性的患者中，1 例（0.5%）给药后一过性阳性；2 例（1.0%）为给药后 ADA 持续阳性。在基线 ADA 阴性的患者中，有 11 例（5.3%）为给药后 ADA 一过性阳性，仅 5 例（2.4%）为给药后 ADA 持续阳性。但用药后未发生免疫相关严重不良事件，未出现特殊不良反应。群体药代动力学结果表明，ADA 对维贝柯妥塔单抗和 MMAE 的暴露量无显著影响。 综上，基于现有数据，维贝柯妥塔单抗免疫原性较弱，不易导致抗药抗体的产生。尚未发现 ADA 的产生对本品药代动力学和安全性有显著影响。

对本说明书【成分】项下的活性成分或辅料过敏者禁用。注意事项

血液学异常 接受本品治疗的患者有血液学异常的病例报道，主要为贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症，可导致 3 级或 4 级血液学异常不良反应（详见【不良反应】）。接受本品治疗过程中少数患者可能会因中性粒细胞或白细胞计数降低继发感染。 在每次接受本品治疗之前，或有临床指征时，应当监测患者血常规。如果发生 3 级或 4 级血液学毒性，可考虑暂停给药、降低剂量或终止本品治疗，并给予对症治疗。具体剂量调整方法参考【用法用量】章节。在治疗期间应监测感染体征和症状，若发生严重的感染，应及时中断本品治疗并对症治疗。 周围神经毒性 接受本品治疗的患者有周围神经毒性的病例报道，可表现为感觉减退（麻木，部位多见于手、足），周围神经病，外周感觉神经病，神经毒性，异常感觉等。应用本品治疗患者中有 3 级周围神经毒性的报道（详见【不良反应】）。治疗期间应当监测患者是否有新发或加重的周围神经毒性症状和体征。若发生 2 级或者 3 级新发或加重的周围神经毒性，考虑暂停给药、降低剂量或终止本品治疗，并给予对症治疗。具体剂量调整方法参考【用法用量】章节。必要时应当请神经专科医生进行鉴别诊断和治疗。 胃肠道反应 接受本品治疗的患者有胃肠道不良反应的报道，主要表现为便秘、恶心、呕吐，应用本品治疗患者中有 3 级不良反应事件的报道（详见【不良反应】）。治疗期间如患者出现便秘、腹胀、排气和/或排便减少等情况，建议应用乳果糖、麻仁润肠丸等促进排气排便的药物；对于症状严重的患者建议禁食并前往医院就诊，监测血电解质及血常规变化，行腹部超声、X 线平片、CT 等影像学检查，明确是否患有肠梗阻。如确诊肠梗阻（非肿瘤梗阻等引起），可给予胃肠减压、禁食、补液、开塞露通便等治疗。根据药物说明书进行暂停给药、调整剂量或终止治疗。必要时请消化科、普外科医生协助会诊处理。 转氨酶升高 接受本品治疗的患者可能会发生转氨酶升高，包括天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高，并有 3 级转氨酶升高的病例报道（详见【不良反应】）。在每个周期用药前，或有临床指征时，应当监测患者的肝功能指标，出现转氨酶升高时，应当根据其严重程度进行剂量调整，并给予对症治疗。具体剂量调整方法参考【用法用量】章节。 输液相关反应/超敏反应 输液相关反应/超敏反应可表现为以下一种或多种症状：皮疹、瘙痒、发热、潮红、恶心等。一般情况下，上述症状均为非重度症状（详见【不良反应】）。 接受本品治疗的患者在给药前应询问患者相关病史、既往过敏性疾病、特异性过敏体质及合并治疗，来评估患者发生输液相关反应/超敏反应的风险。用药期间应密切监测患者，尤其是输液期间和输液后 1 小时，观察患者是否出现发热、瘙痒或其他输液相关反应。使用本品时，需确保已配备治疗此类反应的药物和抢救设备，保证患者能够得到及时和适当治疗。 如果发生输液相关反应/超敏反应，应立即减慢/中断输液，并采取适当的治疗。如果给药过程中出现输液相关反应，对症处理转归后，原配制药物开始输注时间距复溶结束时间不应超过 4 小时，再次输注应降低输注速度。如果发生 3 级及以上输液相关反应、特别是危及生命的输液相关反应，则应永久终止本品治疗。如果发生严重速发过敏反应，则应立即并永久终止使用本品，并进行适当的治疗。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品可能出现虚弱、疲劳等不良反应（详见【不良反应】），因此建议患者在使用本品期间谨慎驾驶或操作机器，直至确定本品不会对其产生不良影响。

维贝柯妥塔单抗为靶向 EGFR 的抗体偶联药物（ADC），由重组的人源化 IgG1 单克隆抗体与微管蛋白抑制剂 MMAE 通过可裂解的连接子偶联而成。维贝柯妥塔单抗的抗体部分可与肿瘤细胞表面的 EGFR 胞外结构域特异性结合，随后被内吞并转运至溶酶体，经蛋白酶切释放出 MMAE。MMAE 可与微管蛋白结合抑制微管生成，从而导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。维贝柯妥塔单抗具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。维贝柯妥塔单抗体外对不同 EGFR 表达水平的多种肿瘤细胞具有杀伤活性。维贝柯妥塔单抗可抑制不同 EGFR 表达水平的细胞来源异种移植（CDX）模型以及对奥希替尼耐药的肺癌人源性肿瘤组织异种移植（PDX）模型的肿瘤生长。

遗传毒性 维贝柯妥塔单抗的小分子部分为微管蛋白抑制剂 MMAE。MMAE 体外 Ames 试验和大鼠体内肝细胞 DNA 损伤试验结果均为阴性，大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。 生殖毒性 维贝柯妥塔单抗尚未开展生育力和早期胚胎发育试验。大鼠 4 周重复给药毒性试验中，每周 1 次连续 4 次静脉输注 MMAE0.0097、0.097 和 0.194 mg/kg，中、高剂量组可见雄性动物生殖系统毒性，包括睾丸生精细胞减少和精囊腺上皮细胞变性。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天和第 13 天）静脉推注 MMAE0.1 和 0.2 mg/kg/天，结果显示：0.2 mg/kg 剂量下，母体可见体重、摄食量降低、黄体数减少；胚胎-胎仔毒性可见致死性、胎仔外观及骨骼畸形，表现为活胎数（率）减少，死胎数、早期吸收胎数、着床后丢失率和有吸收胎的窝数增加等，个别见巨大胎盘变异；胎仔尾巴卷曲和腹部/腹腔腹裂畸形、后肢过度伸展变异；胎仔胸骨节裂隙畸形、骨化哑铃型变异发生率增加。0.1 mg/kg 组胎仔外观检查可见 1 例胎仔皮下水肿和前肢小畸形、后肢过度伸展变异。MMAE 对妊娠大鼠毒性的 NOAEL 为 0.1 mg/kg，对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为<0.1 mg/kg。 致癌性 维贝柯妥塔单抗或 MMAE 尚未进行致癌性研究。

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