维培那肽注射液说明书

维培那肽

本品适用于成人2 型糖尿病患者的血糖控制： 单药治疗 单纯饮食控制和运动干预后血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。 联合治疗 在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。

用量 单药治疗：推荐本品 0.15 mg（按 C184H282N50O59S2计）每周一次，皮下注射。 联合治疗：在二甲双胍基础上加用本品时，可继续二甲双胍的当前剂量，同时使用本品 0.15 mg（按 C184H282N50O59S2计）每周一次，皮下注射。 特殊人群 肾功能不全 轻中度肾功不全患者[肾小球滤过率估计值（eGFR）在 30-90 mL/min/1.73m2之间]无需调整剂量（参见【药代动力学】）。目前尚无本品在重度肾功能不全患者（eGFR 在 15-30 mL/min/1.73m2之间）和终末期肾病患者（eGFR 在 15 mL/min/1.73m2以下）中的使用经验。 肝功能不全患者 尚无肝功能损害受试者的应用经验，但维培那肽经肾脏排泄，全部临床研究中未见对肝功能的影响。因此对于肝功能不全患者无需调整剂量，在重度肝损害患者中慎重使用。 老年患者 无需根据患者年龄进行剂量调整。目前尚无本品在 75 岁以上患者中的安全性和有效性数据。 儿童人群 目前尚无本品在 18 岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。 用法 本品为腹部皮下注射给药。在同一区域注射时，建议每周选择不同的部位注射。可在一天中任意时间注射给药，和进餐与否无关。 遗漏给药 两次用药间隔时间不得少于 3 天（72 小时）。若本周遗漏给药，同时如果距下一周计划给药时间超过 3 天（72 小时），应在本周尽快给药。如果距下一周计划给药时间少于 3 天（72 小时），应放弃本周给药，按计划进行下一周给药。如有必要，只要距上一次给药超过 3 天（72 小时），可改变每周给药的日期。 使用说明 使用本品治疗之前，必须认真阅读说明书后随附的预填充注射笔或配套注射助推器的使用说明。预填充注射笔仅供单次使用，配套注射助推器可重复使用。 预填充注射笔使用说明 注射前准备： 1. 从冰箱中取出本品，未准备好注射前请勿取下笔帽。 2. 检查注射笔标签信息以确保药物正确且在有效期内。 3. 通过检查窗口查看注射液，若您发现药物浑浊、变色或有可见颗粒，请不要使用。 4. 注射前请清洗双手。 一、拔出笔帽 取出预填充注射笔，拔去笔帽。 二、推压注射将 预填充注射笔垂直紧贴注射部位皮肤，推压触发注射。听到连续两声“咔哒”声后，针头在皮下继续停留 5-10 秒后拔出，完成注射。 三、盖回笔帽 盖回笔帽，将预填充注射笔丢弃。 配套注射助推器使用说明 本注射助推器（不含注射器）（型号：YJXFZ-02A，由江苏英捷信医疗科技有限公司生产）配合预灌封注射器组合件（带注射针）[派格生物医药（杭州）股份有限公司所持有的维培那肽注射液，规格 0.3 mL：0.97 mg]注射使用，用于将预灌封注射器组合件内的药液注射到患者体内。 一、产品描述 1.1 本注射助推器使用高分子材料制成，轻便耐用，不接触注射药液，非无菌提供。本产品非电动驱动，不具有剂量控制功能，可重复使用。 1.2 注射助推器结构部件 本产品主要由顶帽、笔帽、笔芯架、推动装置主体、视窗口、退针键、推杆组成。 二、主要性能 使用时先在笔芯架内安装预灌封注射器组合件，借助注射助推器将预灌封注射器组合件中的药液全部注射入患者体内。 三、使用说明 3.1 注射前准备物品 清洗双手，确认在注射前准备好以下物品：①注射助推器：型号：YJXFZ-02A；②维培那肽注射液（预灌封注射器组合件（带注射针），0.3 mL/支）； 3.2 安装预灌封注射器组合件 ①轻握笔帽逆时针旋转，拧下笔帽和笔芯架组件；②检查预灌封注射器组合件 注意： 取一支新的装有维培那肽注射液的预灌封注射器组合件，使用前请仔细检查预灌封注射器组合件的产品名称、规格、有效期至和外观，确认产品信息正确、在有效期内且没有破损。 ③在笔芯架中插入预灌封注射器组合件。 注意：预灌封注射器组合件需垂直插入笔芯架中，笔芯架与推动装置主体成一条直线。 ④按压预灌封注射器组合件直至完全插入笔芯架内。 注意：对于非首次使用的注射助推器，如预灌封注射器组合件不能按压到图示位置，可能是上次使用后预灌封注射器组合件针头护帽遗留在笔帽内，需要按照 3.5 章节中描述方式取出针头护帽后再重复此操作。 ⑤安装笔芯架：将笔帽和笔芯架组件装入推动装置主体上。 ⑥将推动装置主体与笔芯架拧紧在一起，达到下图状态（直线推进后并双向旋转推动装置主体）。 3.3 注射准备（每次注射前） ①按压退针键，直到视窗口内标志由由“-”变为“√”，此时注射助推器处于可注射状态。 ②拔掉笔帽。 注意：拔掉笔帽的同时，笔帽内部构件会同步带出预灌封注射器组合件的针头护帽。 3.4 注射 ①将针头垂直按压入皮肤； ②将大拇指置于推杆顶端，然后缓慢向下按压直至推杆不能再推进； ③按住推杆停留 10 秒，然后松开大拇指，退针键自动回弹，视窗口标志由“√”变为“-”，预灌封注射器组合件自动回退拔针。 3.5 注射结束 ①逆时针转动顶帽并将顶帽拔出； ②将笔帽内的针帽倒入回收盒/收纳桶； ③顺时针旋转顶帽，将顶帽与笔帽拧紧； ④将笔帽套回笔芯架； ⑤逆时针旋转笔帽，拔出笔帽和笔芯架组件； ⑥将预灌封注射器组合件倒入利器回收盒/收纳桶； ⑦将笔帽和笔芯架组件装入推动装置主体上（直线推进并双向旋转推动装置主体） ； ⑧将推动装置主体与笔芯架拧紧在一起，达到下图状态，本次注射结束 ； 注意：关于废弃预灌封注射器组合件和注射助推器的处理相关说明以不违反当地及专业保健医生或制度政策为准。 3.6 常见问题： ①为什么注射准备很重要？ 注射准备是解除注射助推器自我保护机制，确保注射顺利进行的必备环节。 ②如果预灌封注射器组合件不能装入笔芯架该怎么办？ 检查预灌封注射器组合件外观是否完好，针头护帽是否有变形，安装方式是否正确。 ③注射时，为什么会很难按下推杆？ 1）针头可能变形导致堵塞。更换新的预灌封注射器组合件。 2）按下推杆速度过快可能会导致按下困难，慢慢推注会更容易。 3）如果药液、食物、饮料或其它物质污染注射助推器，会使推杆难以按下，需要清理污染。 如果上述方法未能解决问题，请更换预灌封注射器组合件或者联系售后协助处理。 【注意事项】 在使用过程中，如果注射助推器掉在地上，请检查笔芯架内的预灌封注射器组合件是否出现破损，例如裂痕。必要时更换新的预灌封注射器组合件。

临床试验中观察到的不良反应 由于临床试验在不同条件下开展，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与其他药物的临床试验中的不良反应发生率直接比较，也不能完全反应临床实践中观察到的不良反应发生率。 安全性概要 汇总两项 III 期临床试验，总的暴露时间为 632.9 人年，其中有 392 名 2 型糖尿病患者接受本品治疗时间达到 52 周。 2 项在成人 2 型糖尿病患者中开展的安慰剂对照临床试验汇总 数据来自在成人 2 型糖尿病患者中进行的 2 项安慰剂对照试验（1 项单药治疗试验[PB119301]和 1 项联合二甲双胍的试验[PB119302]）。在这两项研究中，共有 859 名患者接受本品治疗，平均暴露持续时间为 37.44 周。患者的平均年龄为 52 岁，0.1% 为 75 岁或以上。基线时，患者的 2 型糖尿病平均病程为 4.2 年，平均 HbA1c 为 8.47%。根镜检查评估结果，研究人群中 16.8% 存在视网膜病变。对于基线时的 eGFR，患者中，86.8% 大于或等于 90 mL/min/1.73m2，13.2% 处于 60-90 mL/min/1.73m2。 临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻等。胃肠道不良反应的严重程度通常为轻度或中度，且主要在治疗的前四周内发生，随后减少。 接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率为 1%-5% 且高于安慰剂组的不良反应包括淀粉酶升高（3.8%）、腹部不适（1.8%）、低血糖（1.8%）、注射部位瘙痒（1.8%）、食欲减退（1.3%）、头晕（1.3%）、乏力（1.1%）和注射部位红斑（1.1%）。 选定的不良反应描述 胃肠道不良反应 维培那肽临床试验中，最常见的不良反应为胃肠道不良反应。在单药治疗中，维培那肽组恶心、腹泻、呕吐和腹胀的发生率分别为 8.0%、7.3%、5.1%、5.1%。当维培那肽与二甲双胍联合使用时，恶心、腹泻、呕吐和腹胀的发生率分别为 4.2%、6.1%、4.5%、1.3%。这些胃肠道不良反应的严重程度通常为轻度或中度，且主要在治疗的前四周内发生，随后减少。单药和联合二甲双胍研究中分别有 3 例（2.1%）和 5 例（1.6%）受试者因胃肠道不良反应退出研究。 低血糖 维培那肽单药和联合二甲双胍治疗中，本品组低血糖发生率较低，研究期间未报告严重低血糖事件。 急性胰腺炎 两项 III 期临床试验汇总分析中，仅 1 例（0.1%）接受本品与二甲双胍联合治疗的受试者发生急性胰腺炎。该例受试者既往有高脂血症、腹型肥胖病史，并有吸烟史。 在一项本品单药治疗的 III 期临床试验中，接受本品和安慰剂治疗 24 周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为：3 例（2.2%）和 1 例（0.7%）；脂肪酶升高的发生率分别为：5 例（3.6%）和 3 例（2.2%）。 在一项本品与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受本品和安慰剂治疗 24 周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为：14 例（4.5%）和 2 例（0.6%）；脂肪酶升高的发生率分别为：19 例（6.1%）和 3 例（1%）。 注射部位反应 在接受本品治疗的患者中，3.8%（17/447）的患者报告了注射部位反应，主要表现为注射部位瘙痒、红斑、皮疹等，大多数发生在治疗的前四周内。除 1 例为中度以外，其余均为轻度。 心率增加 单药研究治疗 24 周时，维培那肽组患者平均每分钟心率（bpm）从基线 71.5 增加 6.8 次，安慰剂组增加 3.6 次。联合二甲双胍研究治疗 24 周时，维培那肽组患者平均每分钟心率（bpm）从基线 73.6 增加 4.9 次，安慰剂组增加 3.6 次。 因不良反应而停药 维培那肽单药治疗组的患者，因不良反应停药的发生率为 2.2%，维培那肽联合二甲双胍治疗组的患者，因不良反应停药的发生率为 2.3%，最常导致停药的不良反应为胃肠道不良反应。 实验室检查异常 淀粉酶和脂肪酶水平升高：在两项 III 期临床试验双盲期中，本品组患者血清胰淀粉酶水平较基线平均升高 16.2%-19.7%，脂肪酶水平较基线平均升高 29.6%-35.5%。安慰剂组患者的血清胰淀粉酶水平较基线平均升高 8.5-10.6%，脂肪酶水平较基线平均升高 6.32-7.25%。本品组和安慰剂组血清胰淀粉酶升高至大于 3 倍正常上限的患者比例分别为 0.4% 和 0.2%；脂肪酶升高至大于 3 倍正常上限的患者比例分别为 5.8% 和 1.6%。在没有胰腺炎的其他体征和症状的情况下，接受本品治疗时淀粉酶或脂肪酶升高的临床意义尚不明确。 其他已上市同类 GLP-1 药品说明书列出但本品 2 型糖尿病临床试验中未发生的不良反应 免疫系统疾病：过敏反应、速发严重过敏反应；各类神经系统疾病：头痛、感觉迟钝；眼器官疾病：糖尿病视网膜病变并发症；心脏器官疾病：低血压；胃肠系统疾病：肠梗阻；肝胆系统疾病：急性胆囊疾病皮肤及皮下组织类疾病：毛发脱落、血管性水肿；肾脏及泌尿系统疾病：急性肾损伤。 免疫原性 与其他含蛋白质或肽类的药物可能具有免疫原性相一致，患者在接受本品治疗后可能会产生抗维培那肽抗药抗体和中和抗体。 基于本品已完成的两项 III 期临床试验，在接受了至少一次维培那肽注射给药的患者中，46.7%（401/859）的患者检出抗药抗体（ADA）阳性，其中 10.4%（89/859）检出中和抗体（Nab）阳性。尽管存在 ADA 的产生，但没有证据显示其影响本品的疗效及安全性。

对本品活性成份或本品中任何辅料过敏者。本品禁用于甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）患者。

警告：甲状腺C细胞肿瘤风险 完整的黑框警示信息请参见说明书 在大鼠中，维培那肽可引起甲状腺C细胞肿瘤。目前尚不清楚本品能否导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为尚未确定维培那肽诱导的大鼠甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性（请参见【注意事项】）。 本品禁用于有MTC既往病史或家族病史的患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）的患者，应告知患者可能的MTC风险及甲状腺肿瘤的症状（请参见【禁忌】、【注意事项】）。

甲状腺 C 细胞肿瘤风险 GLP-1 受体激动剂同类药物的临床前动物研究中有报道甲状腺 C 细胞腺瘤和腺癌的发生，本品在临床前大鼠致癌性试验中各剂量均可引起甲状腺 C 细胞肿瘤发生率增加。 维培那肽的人体临床试验中未发生甲状腺 C 细胞肿瘤或甲状腺髓样癌。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，应告知患者使用本品可能的 MTC 风险，以及甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。血清降钙素值显著升高可能提示 MTC，MTC 患者的降钙素值通常 ＞ 50 ng/L。如果检测了血清降钙素并发现升高，应进一步评估该患者。对于在体格检查或颈部影像中发现甲状腺结节的患者，也应进一步评估。 与全身麻醉或深度镇静有关的误吸 已有报道接受 GLP-1 受体激动剂的患者在接受全身麻醉或深度镇静时发生肺误吸。因此，在进行全身麻醉或深度镇静操作前，应考虑到因胃排空延迟而增加的胃内容物残留风险。 急性胰腺炎 在接受 GLP-1 受体激动剂治疗的患者中观察到急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎。汇总本品两项 III 期临床试验，仅 1 例（0.1%）接受本品与二甲双胍联合治疗的受试者发生急性胰腺炎（参见【不良反应】）。 尚未在既往有胰腺炎病史的患者中开展维培那肽的临床试验，目前尚不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生风险。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。开始本品治疗后，应密切观测患者是否出现胰腺炎的体征和症状（包括持续重度腹痛，有时会放射至背部，伴随或不伴随呕吐）。如果怀疑发生胰腺炎，应停用本品并开始适当的治疗。 过敏反应 已有使用 GLP-1 受体激动剂引发速发严重过敏反应和血管性水肿的报道。维培那肽的临床试验中未发生过敏反应。若发生过敏反应，应停用本品并给予治疗，并监测患者直至其体征和症状消退。既往对本品活性成分或本品中任何辅料过敏者切勿使用本品（参见【禁忌】）。 既往曾对另一种 GLP-1 受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受本品治疗后是否更容易发生速发过敏反应。 急性肾损伤 在 2 型糖尿病的两项 III 期临床试验中，尚无患者报告急性肾损伤。胃肠道不良反应可能与本品使用相关，包括恶心、腹泻和呕吐（见【不良反应】）。这些事件可能导致脱水，严重情况下可导致急性肾损伤。应告知接受本品治疗的患者，可能由于胃肠道不良反应而发生脱水的潜在风险，应采取预防措施避免体液过度损耗和电解质紊乱。对于老年人尤其应考虑到这一点，他们可能更容易发生此类并发症。 在接受其他 GLP-1 受体激动剂治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾功能衰竭恶化（有时可能需要血液透析）的上市后报告，其中部分报告发生事件的患者无已知肾病。大部分报告的事件发生在出现恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。当开始给予本品时应监测肾功能。 重度胃肠道不良反应 GLP-1 受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关，有些情况下为重度胃肠道不良反应。两项 2 型糖尿病患者 III 期临床试验中，本品组和安慰剂组均未发生重度胃肠道不良反应。尚未在严重胃肠道疾病（包括重度胃轻瘫）患者中进行关于本品的研究，因此不推荐此类患者使用本品。 糖尿病视网膜病变并发症（在有糖尿病视网膜病变病史的患者中） 血糖控制的快速改善与糖尿病视网膜病变的短暂恶化相关。在 2 型糖尿病的两项 III 期临床试验双盲期中，本品组与安慰剂组均未发生糖尿病视网膜病变并发症（见【不良反应】）。尚未在需要紧急治疗的非增殖性糖尿病视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑水肿患者中进行本品的研究。存在糖尿病视网膜病变病史的患者使用本品时，应密切检测视网膜病变的进展情况。 急性胆囊疾病 在其他 GLP-1 受体激动剂的临床试验和上市后报告中，已经报告了胆石症或胆囊炎等胆囊疾病急性事件。体重大幅或快速下降与发生急性胆囊疾病风险相关。在 2 型糖尿病的两项 III 期临床试验双盲期中，本品组和安慰剂组均未发生急性胆囊疾病（见【不良反应】）。尚未在有急性胆囊疾病史的患者中开展维培那肽的临床试验，因此不推荐急性胆囊疾病的患者使用本品。如果怀疑胆囊炎，应进行胆囊相关检查和临床随访。 对驾驶和机械操作能力的影响 本品对驾驶和机械操作能力没有影响或只有极小影响。可能会出现头晕。如果发生头晕，应谨慎驾驶或操作机械。

维培那肽为一种经聚乙二醇修饰的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，具有激动 GLP-1 受体活性。GLP-1 是内源性肠促胰岛素激素。维培那肽与 GLP-1 受体特异性的相互作用，通过 cAMP 和/或其它细胞内信号传导通路的作用增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺β细胞的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的过量分泌，并延缓胃排空。

遗传毒性 维培那肽 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠隔日 1 次皮下注射维培那肽 14.25、57、213.75 μg/kg（按 C184H282N50O59S2计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.6、2.2、4.8 倍），雄性大鼠于交配前 4 周开始给药，持续整个交配期，雌性大鼠于交配前 2 周开始给药，直至受孕第 7 天。213.75µg/kg 剂量下可见胎窝总重下降，对雄性和雌性生育力及早期胚胎发育的 NOAEL 为 57 μg/kg。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至第 15 天隔日 1 次皮下注射维培那肽 3.56、14.25、71.25µg/kg（按 C184H282N50O59S2计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.16、0.62、2.67 倍），各剂量组母体动物体重和摄食量呈剂量依赖性降低，71.25µg/kg 剂量下可见胎仔体重降低，尾椎骨化点数量减少，对胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 14.25µg/kg。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，兔于妊娠第 6 天至第 18 天隔日 1 次皮下注射维培那肽 1.48、6.66、29.6 μg/kg（按 C184H282N50O59S2计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.09、0.50、2.26 倍）。各剂量组均可见母体流产、摄食量减少、体重及增重降低。 大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天皮下注射维培那肽 7.7、23.1、77.0 μg/kg（按 C184H282N50O59S2计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.17、0.70、2.15 倍），每周给药两次，23.1、77.0 μg/kg 剂量下，F0 代母鼠妊娠后期和哺乳期体重和摄食量降低；77.0 μg/kg 剂量下活胎数降低；23.1、77.0 μg/kg 剂量下 F1 子代大鼠离乳前窝仔总重以及离乳后体重降低，77.0 μg/kg 剂量下离乳后摄食量减少，77.0 μg/kg 对 F1 子代大鼠反射机能有影响，可见空中翻正反射和/或平面翻正反射功能达标日龄延迟，睁眼、瞳孔反射和空中反射平均每天达标百分率降低。 维培那肽可经乳汁转运，乳汁浓度高达血浆浓度的 73.88%。 致癌性 Tg-rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性试验中，Tg.rasH2 小鼠每周 2 次、连续 26 周皮下注射维培那肽 326、652 和 1304 μg/kg（按 C184H282N50O59S2计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 15、32、57 倍），各剂量组动物可见剂量依赖性体重降低和摄食量降低，未见给药相关的肿瘤形成。各剂量组雌性动物可见与给药相关的卵巢黄体减少和子宫萎缩等非肿瘤性病变，与人体相关性尚不明确。 大鼠 104 周致癌性试验中，大鼠每周 2 次、连续 104 周皮下注射维培那肽 79.5、318、1272 μg/kg（按 C184H282N50O59S2）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量 3.5、15.6、57.2 倍），各剂量组均可见甲状腺 C 细胞增生和良性甲状腺 C 细胞腺瘤发生率升高，与维培那肽相关，与人体相关性尚不明确。