马塔西单抗注射液说明书

Marstacimab Injection

马塔西单抗

本品是一种不含防腐剂，澄清、无色至淡黄色溶液。

本品适用于患有以下疾病且体重 ≥ 35 kg的 12 岁及以上儿童和成人患者的常规预防治疗，以防止出血或降低出血发作的频率： 不存在凝血因子VIII抑制物的重型A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏，FVIII<1%）或 不存在凝血因子IX抑制物的重型B型血友病（先天性凝血因子IX缺乏，FIX<1%）。

1. 推荐剂量仅供皮下给药，首次本品治疗时患者应处在无出血状态。如完整剂量需多次注射，则每次注射时换用不同的注射部位。 本品用于体重 ≥ 35 kg 的 12 岁及以上患者的推荐剂量如下： 负荷剂量 皮下注射 300 mg（分 2 次不同部位注射，每次 150 mg） 维持剂量 负荷剂量给药后 1 周，开始维持剂量给药，每周一次，即每周在同一天的任意时间皮下注射 150 mg。 治疗期间的剂量调整 经专业医护人员判定当前剂量不足以控制出血事件时，可考虑将体重 ≥50 kg 的患者的剂量调整为每周皮下注射 300 mg（关键性 III 期研究中有12%患者在6个月后需要剂量调整至300mg；参见【临床试验】）。尚未充分确定本品在每周 300 mg 以上剂量下的安全性和有效性。 药物漏用 对于接受维持剂量 150 mg 治疗的患者： 如果漏用一剂，应在下次计划用药日前尽快补用，然后恢复每周常规 150 mg 皮下给药方案（采用与漏用剂量前相同的给药方案或是基于漏用剂量给药日期制定新的给药方案）。 如果补用漏用剂量时已超过末次给药 13 天，则应通过皮下注射给予负荷剂量 300 mg，随后恢复每周一次 150 mg 的皮下注射。 对于接受维持剂量 300 mg 治疗的患者： 如果漏服一剂或多剂，应尽快补用，然后恢复 300 mg 每周一次皮下给药方案（采用与漏用剂量前相同的给药方案或是基于漏用剂量给药日期制定新的给药方案）。 改为马塔西单抗注射液 从因子替代的常规预防治疗改为本品治疗：在停用凝血因子后可随时启用本品。 尚无患者从非因子类血友病药品改为本品治疗的数据。 突破性出血的治疗指南 接受本品治疗的患者发生突破性出血时可使用因子 VIII 和因子 IX 产品进行治疗。不得追加本品剂量来治疗突破性出血事件（参见【注意事项】）。 2. 准备和给药 本品应在专业医护人员的指导下使用。如果经专业医护人员认可，且患者或其护理者已接受适当的皮下注射技术培训，患者可自行注射或由其护理者注射本品。 有关完整的注射前准备和给药说明，请参阅使用说明。 皮下给药之前，从冰箱中取出本品，置于室温15至30分钟，避免阳光直射。请勿使用热水或微波炉等其他方法加热本品。从冰箱中取出本品后，应在7 天内使用或丢弃（参见【贮藏】）。 本品通过皮下注射给药，每周一次，可在一天中任意时间注射，可选择腹部或大腿进行注射。必要时，也可选择其他注射部位。本品在上臂（仅限预充式注射器）给药只能由护理者或医疗保健专业人员进行。本品不可在骨骼区域或皮肤瘀伤、发红、压痛或硬结区域，或有疤痕或妊娠纹的区域进行注射。本品不得静脉注射。每次注射，应轮换使用不同注射部位。 在使用本品治疗期间，最好在不同的部位注射其他皮下给药药品。 在给药前应目视检查有无不溶性微粒或变色情况。本品为澄清、无色至淡黄色溶液。如果溶液混浊、呈深黄色或含有薄片或颗粒，请勿使用。 3. 手术和其他治疗干预时暂时停用 围手术期管理 尚未在重大手术环境中评估本品。在临床研究中，曾有患者接受小型外科手术，但手术期间未停止使用本品的常规预防治疗。 重大手术前，停用本品并根据当地标准治疗启用凝血因子进行治疗，同时采取措施管理围手术期可能增加的静脉血栓形成风险。对于接受重大手术的血友病患者的剂量指南，请查阅凝血因子的产品信息。恢复本品治疗前应考虑患者的整体临床情况，包括是否存在术后血栓栓塞的风险因素、其他止血产品和其他伴随用药的使用情况（参见【用法用量】- 药物漏用）。 急性重症患者的管理 在急性重症患者中使用本品的经验有限。本品使用期间若出现以下情况，如发生急性重症（如严重感染、脓毒症、外伤），期间凝血活化可能增加，同时专业医护人员认为这可能会增加本品给药相关风险，应考虑暂时停用本品。应按照当地标准治疗对急性重症的治疗情况进行管理，此时应根据使用本品的潜在风险权衡是否继续使用本品进行治疗。一旦患者达到了临床治愈，即可恢复本品治疗（参见【用法用量】- 药物漏用）。 4. 妊娠试验 在开始本品治疗前，确认有生育能力的女性未怀孕（参见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 5. 特殊人群 肝功能不全 轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整。目前尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行本品研究。 肾功能不全 轻度肾功能不全患者无需进行剂量调整。目前尚未在中度或重度肾功能不全患者中进行本品研究。 老年人 65 岁以上患者无需进行剂量调整。

以下有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行描述： 血栓栓塞事件（参见【注意事项】） 超敏反应（参见【注意事项】） 临床试验经验 由于各临床试验间的试验条件差异很大，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应发生率相比较，且有可能没有反映临床实践中的不良反应发生率。 在入组 BASIS 研究的无抑制物的重型（凝血因子活性 <1%）血友病A或血友病B的青少年和成人患者中评价了本品的安全性（参见【临床试验】）。患者（N=116）接受本品常规预防治疗，初始负荷剂量为 300 mg，随后从第 8 天开始接受每周一次 150 mg 皮下给药。在接受本品治疗的患者中，97% 患者的暴露持续时间为 6 个月或以上，75% 患者的暴露持续时间为至少 1 年。 1 例患者出现外周肿胀严重不良反应。 接受本品治疗的患者*报告的不良反应（发生率≥3%）：注射部位反应(9%)、头痛(7%)、瘙痒 (3%) *在 BASIS 试验为期 12 个月的研究药物治疗期 特定不良反应描述 注射部位反应 共计 11.2% 接受本品治疗的患者报告了注射部位反应。在本品临床研究中观察到的大部分注射部位反应均为一过性，严重程度报告为轻度至中度。未发生导致剂量调整或停药的注射部位反应。注射部位反应包括注射部位瘀青、注射部位红斑、注射部位血肿、注射部位硬结、注射部位水肿、注射部位疼痛、注射部位瘙痒和注射部位肿胀。 皮疹 在不伴抑制物人群中，0.9% 的患者报告了非严重皮疹（1 级）。 儿童人群 研究的儿童人群共包括 19 例青少年患者（12 至 < 18 岁）。本品的安全性特征在青少年和成人之间总体一致。 报告疑似不良反应 药品获得上市许可后，报告疑似不良反应非常重要。这样可继续监测药品的获益/风险平衡。专业保健医生应报告疑似不良反应。 免疫原性 观察到的抗药抗体的发生率很大程度上取决于分析方法的灵敏度和特异性。鉴于分析方法存在差异，无法将下述研究中抗药抗体（ADA）的发生率与其他研究（包括马塔西单抗的研究或其他马塔西单抗产品的研究）中ADA的发生率进行有意义的比较。 在BASIS研究的12个月研究药物治疗期，116例接受马塔西单抗治疗、ADA可评估的患者中，23例（19.8%）出现ADA。在 ADA 检测阳性的 23 例患者中，6 例患者 (26%) 产生了马塔西单抗的中和抗体 (NAb)。与整个治疗期间未产生抗马塔西单抗抗体的受试者相比，接受马塔西单抗治疗并产生抗马塔西单抗抗体的受试者的马塔西单抗稳态浓度降低，几何平均降低幅度为 24% 至 50%。 在 12 个月的治疗期间，未发现 ADA（包括 NAb）对马塔西单抗的安全性或有效性存在具有临床意义的影响。

无。

血栓栓塞事件 去除组织因子途径抑制物（TFPI）抑制可能会增加患者血液凝集的可能性，并加大患者个人的多因素血栓栓塞事件风险。以下患者使用本品可能会增加发生血栓栓塞事件的风险： -有冠状动脉疾病、静脉或动脉血栓形成或缺血性疾病史的患者； -当前患有伴组织因子表达增加的急性重症（例如严重感染、脓毒症、外伤、碾压伤、癌症）的患者。 尚未在既往有血栓栓塞事件史的患者中进行本品研究，且在急性重症患者方面的经验有限。 其他抗组织因子途径抑制物（抗 TFPI）产品的使用与在相近时间点接受其他止血药（即旁路制剂）的患者发生血栓栓塞并发症有关。临床研究中未发现接受本品常规预防治疗的血友病患者发生血栓栓塞事件。接受本品治疗的患者可安全使用因子 VIII 和因子 IX 产品治疗突破性出血。如果接受本品常规预防治疗的患者需要使用因子 VIII 或因子 IX 产品时，建议根据产品说明书采用因子 VIII 或因子 IX 产品的最低有效剂量。 有血栓栓塞事件史或当前发生急性重症的患者如要使用本品，应考虑其获益与风险。对于有风险的患者，应监测其是否存在血栓形成的早期体征，并根据当前建议和标准治疗采取血栓栓塞预防措施。如果诊断结果表明发生血栓栓塞，应中断本品常规预防治疗，并针对临床指征进行管理。 突破性出血的治疗指南 接受本品治疗的患者发生突破性出血时可使用因子 VIII 和因子 IX 产品进行治疗。不得追加本品剂量来治疗突破性出血事件。必要时，专业医护人员应与患者和/或照护者讨论在接受本品常规预防治疗时使用凝血因子的剂量和时间表，包括使用尽可能低的有效剂量的凝血因子。请参阅所用凝血因子的产品信息。 超敏反应 在接受本品治疗的患者中发生皮疹和瘙痒皮肤反应，这可能反映发生了药物超敏反应（参见【不良反应】）。如果接受本品治疗的患者进展为重度超敏反应，建议患者停用本品并立即就医。 伴因子抑制物的患者 在一项针对未获批适应症的正在进行的临床研究中，接受本品治疗的伴抑制物血友病患者中，1 例 (2.9%) 患有重型血友病 B 且有外源因子 IX 过敏反应史的患者在治疗约 9 个月时发生了重度皮疹，该患者需要延长口服皮质类固醇缓解，并停止本品治疗。 本品对凝血检测结果的影响 本品治疗不会对包括活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 和凝血酶原时间 (PT) 在内的标准凝血指标产生具有临床意义的影响。 辅料 聚山梨酯含量 本品含聚山梨酯 80。聚山梨酯 80 可能会引起超敏反应。 钠含量 1 mL 本品含有少于 1 mmol 钠 (23 mg)，即基本上“无钠”。

基于其作用机制，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇使用本品的数据，无法评估药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良产妇或胎儿结局的风险。尚未对本品进行雌性动物生殖研究。尽管尚无关于本品的数据，但单克隆抗体可经主动转运穿过胎盘，因此本品可能会对胎儿造成伤害。 避孕 建议有生育能力的女性患者在本品治疗期间和末次给药后后2个月内采取有效的避孕措施。 在开始本品治疗前，确认有生育能力女性的妊娠情况。 生育力 动物研究未显示对生育力的直接或间接有害影响。目前尚无人类生育力相关数据。因此，尚不清楚本品对男性和女性生育力的影响。关于本品是否可在人或动物乳汁中分泌，对母乳喂养孩子或乳汁分泌的影响，目前尚无相关数据。 已知人乳中存在内源性母体 IgG 和单克隆抗体。尚不清楚母乳喂养孩子中本品局部胃肠道暴露和有限的系统暴露带来的影响。 应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，母亲对本品的临床需求以及本品或母体基础病症对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。已确定本品在12岁及以上不伴抑制物的血友病A或血友病B的儿童患者中减少出血发作或降低出血发作频率方面的安全性和有效性。一项开放、多中心 III 期研究中不伴抑制物的血友病患者（19例青少年和97例成人）的结果支持对该适应症使用本品。 尚未确定本品在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性。 1 例 ≥ 65 岁的患者入组了无抑制物的A型或B型血友病的临床研究。本品的临床研究未纳入足够数量年龄≥ 65岁的患者，因此不能确定该人群对药物的反应是否与更年轻的患者不同。

尚未开展关于本品的药物相互作用的临床研究。 本品是一种单克隆抗体 (mAb)，预计将通过分解代谢途径清除。因此，与通过非分解代谢途径清除的伴随药品的相互作用不太可能对其清除产生影响。此外，预计马塔西单抗等生物制剂不会对细胞色素P450 酶表达产生间接影响。

马塔西单抗是一种直接靶向组织因子途径抑制物（TFPI）的Kunitz结构域2 （K2）的人源单克隆IgG1抗体，可中和TFPI活性并增强凝血功能。TFPI是外源性凝血级联反应的主要抑制物，通过使活化凝血因子Ⅹa（FⅩa）/活化凝血因子Ⅶa（FⅦa）/组织因子（TF）复合物的蛋白酶功能失活，对外源性凝血途径中的凝血酶生成起到负调节作用。TFPI通过Kunitz结构域2（K2）与因子Ⅹa的活性位点结合并抑制其活性。

遗传毒性 本品尚未开展遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雄性大鼠于交配前至少4周和交配期间每周一次静脉注射马塔西单抗达1000 mg/kg/次[以AUC计，约为人临床剂量（每周300mg，皮下注射）下暴露量的212倍]，未见对生育力的不良影响。在大鼠6个月和食蟹猴3个月重复给药毒性试验中，分别每周一次静脉注射给药马塔西单抗1000和500 mg/kg（以AUC计，分别约为人临床剂量下暴露量的201倍和219倍），未见对雌雄动物生殖器官的不良影响。 致癌性 本品尚未开展致癌性试验。

于2℃ 至8℃下，在原纸盒中保存以避光。 必要时，可在原纸盒中于室温（最高 30℃）下储存一次，最多储存 7 天。一旦在室温下储存，请勿送回冰箱，并在7天后丢弃。 请勿冷冻。 请勿振摇。