芬妥司兰钠注射液说明书

Fitusiran Sodium Injection

芬妥司兰钠

本品为无色至黄色的澄明液体。

本品适用于患有以下疾病的 12 岁及以上儿童和成人患者的常规预防治疗， 以防止出血或降低出血发作的频率： 存在或不存在凝血因子VIII抑制物的重型A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏，FVIII<1%）或 存在或不存在凝血因子IX抑制物的重型B型血友病（先天性凝血因子IX缺乏，FIX<1%）。

推荐剂量 本品为皮下注射。 建议在有血友病或有出血性疾病治疗经验的医疗保健专业人士的监督下使用本品。 在开始本品治疗前检测抗凝血酶（AT）活性，如果<60%，请勿开始本品治疗。 在开始本品治疗后，患者可以在前7天治疗期间继续接受之前使用的凝血因子浓缩物（CFC）或旁路制剂（BPA）预防治疗，最长不超过7天必须停止。 本品的起始剂量为50 mg，每两个月皮下给药一次。如果需要，调整剂量和/或给药间隔，将AT 活性维持在15%-35%之间(参见【注意事项】)。 剂量调整 应采用经验证的特定抗凝血酶（AT）活性测定方法检测AT活性，如果当地无法获取经验证的AT 检测，应在其他已验证AT 活性测定方法的实验室进行检测（参见【注意事项】）。 在本品的起始剂量给药以及进行任何剂量调整后的第4周（第1个月）、第12 周（第3个月）、第20周（第5个月）和第24周（第6个月），采用经验证的AT 活性测定方法检测AT活性： 任何AT 活性<15%时，需要降低剂量。且较低剂量应在前一次给药后3个月开始。剂量降低后，应重新开始AT检测。 如果6个月后AT活性>35%，或者如果患者的出血控制效果不满意，则应考虑递增剂量。剂量递增后，应重新开始AT检测。 基于抗凝血酶（AT）活性水平的剂量调整 ： *上一次给药剂量为50 mg，每两个月给药一次 抗凝血酶（AT）活性水平低于15% 时，调整为20 mg，每两个月给药一次； 抗凝血酶（AT）活性水平15%至35%，继续当前剂量 ； 抗凝血酶（AT）活性水平6 个月后高于35% ，调整为50 mg，每月给药一次。 *上一次给药剂量为20 mg，每两个月给药一次 抗凝血酶（AT）活性水平低于15% 时，停用本品； 抗凝血酶（AT）活性水平15%至35%，继续当前剂量 ； 抗凝血酶（AT）活性水平6 个月后高于35% ，调整为20 mg，每月给药一次 。 注：截至2023年6月14日ATLAS-OLE研究的数据，用药剂量分布情况为： 96.3%的中国初治参与者接受每两个月一次（Q2M）方案（50 mg Q2M为42.6%，20 mg Q2M 为53.7%），3.7%的中国初治参与者接受每月一次（QM）方案（50 mg QM为3.7%，20 mg QM为0），且98.1%的中国初治参与者需要0或1次剂量调整。 如基于 AT 活性维持在 15%-35%明确了患者的目标剂量，则每年检测一次AT 活性。如果出血控制不充分，可以考虑进行额外的AT检测。 停止本品给药后，无需进行常规AT监测，除非患者出血且需要CFC/BPA治疗。根据临床研究的数据，大多数患者在停用芬妥司兰6个月的AT活性>60%，此后可使用标准剂量的CFC/BPA治疗。 药物漏用 如果遗漏一剂本品，应尽快给药；此后，如果适用，从末次给药开始，恢复患者惯用的每两个月一次或每月一次的给药方案。 出血管理 突破性出血管理 如果在开始本品治疗后的前7天内发生需要CFC或BPA按需治疗的突破性 出血，则使用患者先前的CFC或BPA给药方案来管理出血。 如果在本品首次给药7天后发生突破性出血，应通过降低CFC或BPA的剂量和给药频率来控制出血，以尽可能降低血栓事件的风险。最初，与标准剂量相比，应减少基于体重的CFC或BPA剂量，给药间隔延长一倍。降低后的剂量详见纸质说明书。如果未实现充分的止血控制，根据临床判断可使用更高CFC或BPA的剂量。尚未研究抗纤维蛋白溶解药与CFC或BPA的联合使用情况。 本品在手术干预期间的使用 在境外临床研究中，存在或不存在抑制物的A型或B型血友病患者接受了大手术（N=60）和小手术（N=71），未停止芬妥司兰预防治疗。在围手术期使用出血管理指南进行止血管理。 特殊人群 儿童患者 已在 12 岁及以上儿童患者中确定了芬妥司兰治疗存在或不存在凝血因子VIII 或 IX 抑制物的A型或B型血友病的安全性和有效性。在成人和12岁及以上儿童患者中进行的充分且良好对照研究的证据，支持芬妥司兰在A型和B型血友病12岁及以上儿童患者中的使用。在临床研究中，共有60例12-17岁的儿童患者接受了芬妥司兰治疗。 尚未确定本品用于12岁以下儿童患者的安全性和有效性。 老年患者 在临床研究中，3 例接受芬妥司兰基于抗凝血酶活性的给药方案(AT-DR)治疗的患者年龄≥65岁。老年患者和年轻患者之间的芬妥司兰药代动力学不存在具有临床意义的差异。 肝功能不全 尚未确定本品在显著肝功能不全患者中的安全性和有效性。 有基础肝病或中重度肝功能不全的患者应慎用本品。 肾功能不全 尚未确定本品在估计肾小球滤过率（eGFR）≤45 mL/min/1.73 m2的患者中的安全性和有效性。 制备和给药说明 本品应在医疗保健提供者的指导下使用。在使用前，根据使用说明，对患者和/或照护者提供适当的本品制备和给药的培训。患者可以自行注射本品，或由患者的照护者进行给药。12-17岁的儿童患者使用本品时，建议由成人或在成人监督下给药。 本品为无色至黄色的澄明液体，皮下给药。如果溶液变色或浑浊，或出现可见片状物或微粒，请勿使用。如果本品掉落或损坏，请勿使用。 若本品在室温下保存，则可随时使用。若本品在冰箱中保存，请在使用前取出并在室温下（不超过30℃）放置至少30分钟。 在大腿或腹部区域皮下注射本品，避开脐周5 cm范围。照护者也可以在患者上臂外侧注射本品。本品不应注射到有触痛、损伤、瘀青或瘢痕的皮肤上。请勿注入静脉内。 从单剂量西林瓶中注射20 mg本品，建议使用一个无菌1 mL鲁尔锁注射器（聚丙烯或聚碳酸酯）、以及一个无菌21号至27号1.5英寸（40 mm）转移针头（带针帽）用于从西林瓶中抽取本品溶液，并使用一个无菌29号或30号½英寸(13mm)注射针头进行皮下注射本品。 丢弃预充式注射笔或西林瓶中剩余的任何未使用的本品。

以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他章节中描述： • 血栓事件（参见【注意事项】） • 急性和复发性胆囊疾病（参见【注意事项】） • 肝毒性（参见【注意事项】） 临床试验经验 由于临床试验的条件各异，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 【注意事项】中描述的汇总安全性人群反映了固定剂量和基于抗凝血酶活性的给药方案(AT-DR)的芬妥司兰暴露量（N=335）。 在286 例存在或不存在抑制物的A型或B型血友病成人和儿童男性患者中评估了芬妥司兰 AT-DR的安全性。 在接受AT-DR治疗的患者中，93%的患者暴露6个月或更长时间，83%的患者暴露12个月或更长时间。各项研究的中位暴露持续时间为674天（最长896天 ）。 4/286 例（1.4%）接受 AT-DR的患者发生了严重不良反应，其中2例发生胆囊炎严重不良反应。 4/286 例（1.4%）接受 AT-DR的患者因不良反应而永久停用芬妥司兰，包括肝损伤、术后深静脉血栓形成、脑梗死和瘙痒。 2/286 例（0.7%）接受 AT-DR的患者因不良反应而中断芬妥司兰给药，包括血清转氨酶升高。 在接受 AT-DR 治疗的患者中报告的最常见不良反应（≥10%）为病毒感染、鼻咽炎和细菌性感染。 不到5%的患者发生的临床相关不良反应包括： • 消化不良 • 腹痛 上市后经验 暂无。 免疫原性 观察到的抗药抗体（ADA）发生率在很大程度上取决于检测方法的灵敏度和特异性。检测方法差异导致无法对下述研究中的ADA发生率与其他研究（包括本品或其他芬妥司兰产品的研究）中的ADA发生率进行有意义的比较。 在4项研究的芬妥司兰治疗期间（最长250周 ）， 290例成人血友病患者中有10例（3.4%）出现ADA。所有患者的ADA滴度均较低，大多数患者为一过性应答。未发现ADA对本品的药代动力学、药效学、安全性或有效性存在具有临床意义的影响。

暂无。

血栓事件 接受芬妥司兰治疗的患者报告了严重血栓事件。接受80 mg每月一次（非基于AT-DR）给药的患者中有2.6%报告了血栓事件（2.3起事件/100人-年），包括1例致死性大脑静脉窦血栓形成事件。80 mg每月一次剂量未申报获批或不推荐使用。 使用目标AT活性为15%-35%的AT-DR进行芬妥司兰预防治疗的患者中，1.4%的患者报告了血栓事件（0.8起事件/100人-年）。通常从芬妥司兰研究中排除已确定有血栓倾向或有血栓形成史的参与者。 持续性AT活性<15%、易发生血栓形成的合并症、术后未遵循出血管理指南、存在留置静脉导管以及使用80 mg每月一次（非基于AT-DR）剂量的患者发生血栓的风险更高。使用高于推荐剂量或更频繁的CFC或BPA治疗突破性出血也可能增加血栓形成风险（参见【用法用量】）。在止血不充分的情况下决定使用较高剂量的CFC或BPA，需要评估获益和风险，并密切进行临床监测。 采用经验证的AT活性测定方法监测AT活性，目标AT活性为15%-35%，以降低血栓形成风险（参见【用法用量】）。监测患者是否出现血栓事件的体征和症状。发生血栓事件的患者应中断本品预防治疗，并根据临床指征进行管理。 告知接受本品治疗的患者监测并报告血栓事件的体征和症状。考虑血栓事件完全缓解后重新开始本品预防治疗的获益和风险。 急性和复发性胆囊疾病 芬妥司兰治疗与急性和复发性胆囊疾病（包括胆石症和胆囊炎）的发生率增加相关。固定剂量（包括80 mg每月一次）的芬妥司兰未申报获批或不建议使用。 在芬妥司兰临床研究中接受固定剂量（非基于AT-DR）每月一次给药方案的270例患者中，17%发生胆囊事件，4%（11例患者）接受胆囊切除术。 在286例接受AT-DR的患者中，3.8%发生胆囊事件，0.3%（1例患者）接受了胆囊切除术。除1例胆囊切除术患者外，其余患者术后均恢复了芬妥司兰治疗。1例开始接受固定剂量给药的患者在接受AT-DR期间行胆囊切除术，术后超过1年发生了胆结石疾病引起的胆管炎和胰腺炎。 诊断为急性或复发性胆囊疾病的患者最常表现为上腹痛、全腹痛、消化不良、恶心和/或呕吐。如果怀疑胆囊疾病，需要进行相应的影像学检查和临床随访。 对于有症状性胆囊疾病史的患者，考虑血友病的替代治疗。如果发生胆囊疾病，考虑中断或停用本品。 肝毒性 在芬妥司兰80 mg每月一次（非基于AT-DR）给药的两项随机研究中，32%存在抑制物的血友病患者和18%不存在抑制物的血友病患者发生血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高超过3×正常值上限（ULN），而对照组未发生AST或ALT升高超过3×ULN的事件。有1例归因于使用芬妥司兰的中度肝损伤病例（ALT升高>300 U/L和总血清胆红素>3 mg/dL）。该患者在80 mg单次给药后肝功能检查值升高，芬妥司兰 80 mg每月一次重复给药后检查值继续升高。该患者的肝功能检查结果在停药后恢复。芬妥司兰80 mg每月一次未申报获批或不推荐使用。 在AT-DR下，3.4%接受芬妥司兰治疗的患者至少有一次ALT值大于3×ULN， 中位发生时间为首次给药后89天（范围15至768天 ）。 有基础肝病或中重度肝功能不全的患者应慎用本品。 在开始本品治疗之前取得基线肝功能检查结果，包括AST、ALT和总胆红素，在使用本品时的至少前6个月内每月检测一次，在剂量增加后至少6个月内每月检测一次，此后根据临床指征定期进行肝功能检测。 如果出现新的肝功能异常或原有的肝功能异常加重，进行适当的诊断评估，采取适当的医疗管理，并监测实验室参数，直至结果恢复至基线水平。如果ALT或AST升高超过5×ULN，则中断本品治疗。考虑转氨酶升高恢复后重新开始本品预防治疗的获益和风险。如果您决定重新开始本品治疗，请等到肝功能检查结果恢复至基线水平。如果重新开始使用本品出现ALT或AST再次升高超过5×ULN，或患者出现黄疸（总胆红素≥2.5 mg/dL），排除了肝功能检查值升高的其他原因，认为是由肝毒性引起则永久停用本品。 凝血酶原复合物 在本品预防治疗期间使用凝血酶原复合物（PCC）的安全性或有效性尚未确定。 实验室监测检查 由于国内现有发色底物法在低AT活性水平存在一定的变异性，因此需要验证该方法在低AT活性水平的准确性。建议谨慎考虑使用基于牛源Xa因子的发色底物法，因为在AT活性水平低于36%时，该方法可能会低估AT活性水平。 如果当地无法获取经验证的AT检测，应在其他已验证AT活性测定方法的实验室进行检测。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 尚无有关妊娠期妇女使用芬妥司兰的数据可用于评价包括重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局在内的药物相关风险。尚未在妊娠动物中开展芬妥司兰的生殖毒性研究。尚不清楚妊娠女性接受本品治疗是否会对胎儿造成伤害或是否会影响生殖能力。仅在潜在获益超过潜在风险（包括对胎儿的风险）时，才应在妊娠期间使用本品。 哺乳 尚无关于芬妥司兰或其代谢产物是否存在于人乳汁中、及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响的数据。尚不清楚本品在哺乳期间使用是否安全。应考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的获益、母亲对本品的临床需求和本品或孕产妇基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。 避孕 使用激素类避孕药的女性使用芬妥司兰可能会增加血栓事件的风险。含雌激素的激素类避孕药是遗传性AT缺乏女性血栓形成的一个已确定风险因素。建议使用激素类避孕药的患者在开始本品治疗前和接受本品治疗期间改用替代的非激素避孕方法。 生育力 目前尚无芬妥司兰对生育力影响的临床数据。在雄性大鼠中未观察到芬妥司兰对生育力的影响 。 【儿童用药】 尚未确定本品在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性。12岁及以上儿童患者的推荐剂量与成人患者相同（参见【用法用量】）。 【老年用药】 在临床研究中，3例接受芬妥司兰基于抗凝血酶活性的给药方案(AT-DR)治疗的患者年龄≥65岁。老年患者和年轻患者之间的芬妥司兰药代动力学不存在具有临床意义的差异。

临床研究中未报告用药过量病例。 在发生用药过量的患者中，监测患者是否出现任何不良反应体征或症状，并采取适当的对症治疗。考虑监测AT水平并暂停本品治疗，直至患者的AT水平在15%-35%的目标范围内。

基于药代动力学的药物相互作用 临床研究 尚未进行药物-药物相互作用的临床研究，以评价芬妥司兰与其他联用药物（CYP同工酶的底物、抑制剂或诱导剂，或者药物转运蛋白的底物或抑制剂）发生相互作用的可能性。 体外研究 评价联用药物增加芬妥司兰药代动力学（PK）暴露量的可能性以及芬妥司兰增加联用药物PK暴露量的可能性的体外研究结果表明，在临床相关浓度下，芬妥司兰与联用药物之间不太可能发生CYP或转运蛋白介导的相互作用。 合并使用CFC或BPA的高凝状态 芬妥司兰预防治疗可导致凝血酶生成增加，当与CFC或BPA联合使用时，凝血酶峰值会出现叠加性增加（参见【用法用量】和【注意事项】）。

芬妥司兰为一种双链小干扰核糖核酸（siRNA）-GalNAc（三触角型 N-乙酰基半乳糖胺）偶联物，通过RNA干扰作用降解肝细胞中的抗凝血酶（AT）信使RNA（mRNA），从而降低血浆AT 水平。

遗传毒性 芬妥司兰Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠重复给药毒性试验中评估了芬妥司兰对雄性生育力的影响。大鼠每周1 次皮下注射芬妥司兰0.25、0.5、1 mg/kg，雄性大鼠于给药16次后与未给药雌性大鼠进行交配，未见对雄性生育力和早期胚胎发育的影响。 芬妥司兰未开展雌性生育力试验。芬妥司兰未开展对妊娠动物生殖毒性试验。 致癌性 TgRasH2 小鼠每周 1 次连续 6 个月皮下注射芬妥司兰，雄性剂量为0.05、0.15、0.5mg/kg，雌性剂量为0.025、0.08、0.25mg/kg，大鼠每周1次连续2年皮下注射芬妥司兰，雄性剂量为0.03、0.1、0.3mg/kg，雌性剂量为0.1、0.3、1.0mg/kg，均未见致癌性。 幼龄动物毒性 幼龄大鼠于4周龄开始每周1次连续8周皮下注射芬妥司兰，0.25、0.5mg/kg耐受剂量下未见对幼龄大鼠生长发育的影响。

0.2 ml: 20 mg（西林瓶）： 避光，密封，冷藏（2~8℃）保存和运输。在原纸盒包装中保存。请勿冷冻。 任何时候均不得振摇本品。请勿加热本品或将本品置于阳光直射处。将本品西林 瓶放置在儿童不能接触的地方。使用时：本品西林瓶在有效期内，可置于冷藏 （2~8℃）或室温（不超过30℃）保存。室温保存后，不可再返回冷藏（2~8℃） 保存。 0.5 ml: 50 mg（预充式注射笔）： 避光，密封，冷藏（2~8℃）保存和运输。在原纸盒包装中保存。请勿冷冻。 任何时候均不得振摇本品。请勿加热本品或将本品置于阳光直射处。将本品预充 式注射笔放置在儿童不能接触的地方。使用时：本品预充式注射笔在有效期内， 可置于冷藏（2~8℃）保存，或可室温（不超过30℃）保存3个月，并且不得超出 有效期。室温保存后，不可再返回冷藏（2~8℃）保存。

36 个月