库莫西利胶囊说明书

库莫西利

本品联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医师指导下使用。 推荐剂量及服用方法： 库莫西利胶囊：推荐剂量为 180 mg，每日一次，连续口服给药。胶囊应整粒吞服，推荐随餐或餐后 2 小时内口服，无特殊情况建议每天固定时间服用；如出现呕吐或漏服一次库莫西利，当天无需补服，在计划的下一次服用时间继续用药。 氟维司群注射液：推荐剂量为 500 mg，肌肉注射，分别在第 1，15，29 天给药，此后每月一次。有关氟维司群用药的详细信息，请参见氟维司群的药品说明书。 接受库莫西利联合氟维司群治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。 治疗用药应持续直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。 剂量调整药物不良反应所致的剂量调整治疗过程中若患者出现不良反应，可通过暂停给药、剂量下调或永久停药进行管理。 剂量调整和给药管理建议。 库莫西利的剂量调整建议 推荐的初始剂量180 mg，每日一次；首次剂量下调150 mg，每日一次；第二次剂量下调120 mg，每日一次。 针对不良反应推荐的库莫西利给药管理建议详见纸质说明书。 特殊人群 肝功能损害：轻度、中度和重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。 肾功能损害：轻度、中度和重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。 儿童：尚未对本品用于儿童或青少年患者（<18 岁）的安全性和有效性进行研究。 老年人：年龄 ≥ 65 岁的老年患者中应用数据有限，建议在医师指导下使用。 合并使用 CYP3A 抑制剂或诱导剂 治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强抑制剂。如必须使用，则将库莫西利剂量减少至 120 mg，每日一次。在停止使用 CYP3A4 强抑制剂且至该药物清除 3-5 个半衰期后，可恢复库莫西利用药至合并使用 CYP3A4 强抑制剂前的给药剂量和频率。库莫西利治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强诱导剂。

本说明书描述了在临床试验中观察到的，判断为可能由库莫西利胶囊引起的不良反应及其发生率。由于临床试验是在不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征库莫西利总体安全性数据，来自 HR 阳性、HER2 阴性复发或转移性乳腺癌的两项临床研究接受库莫西利联合氟维司群治疗的 316 例患者汇总数据。接受库莫西利联合氟维司群治疗的所有患者，库莫西利中位暴露时间为 10.92 个月，其中 27.9% 患者曾发生库莫西利剂量下调。 库莫西利联合氟维司群用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见（发生率 ≥ 20%）的不良反应包括：腹泻（90.19%）、中性粒细胞计数降低（77.85%）、白细胞计数降低（77.85%）、呕吐（66.77%）、贫血（58.23%）、恶心（42.41%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（39.87%）、丙氨酸氨基转移酶升高（38.29%）、高甘油三酯血症（37.66%）、血小板计数降低（32.28%）、高胆固醇血症（31.01%）、体重降低（26.90%）、腹痛（26.58%）、低钾血症（24.05%）。发生率 ≥ 5% 的严重程度为 3-4 级的不良反应包括：中性粒细胞计数降低（22.15%）、白细胞计数降低（12.97%）、贫血（8.86%）、低钾血症（8.86%）、腹泻（7.28%）、高甘油三酯血症（6.33%）。 不良反应列表详细信息请查阅纸质说明书。 特定不良反应描述 腹泻 在暴露于本品联合氟维司群治疗的患者中，有 90.2% 患者（285 例）发生腹泻，其中 7.3% 患者（23 例）为 3 级腹泻，7.3% 患者发生剂量下调。在治疗开始至首次出现任意级别的腹泻事件的中位时间为 1 天，2 级和 3 级腹泻持续的中位时间分别为 28 天和 6 天。 中性粒细胞减少症 在暴露于本品联合氟维司群治疗的患者中，有 77.9% 患者（246 例）发生中性粒细胞计数降低，其中 22.2% 患者（70 例）为 3 级或 4 级中性粒细胞计数降低，未出现发热性中性粒细胞减少症，5.4% 患者发生剂量下调。在治疗开始至首次出现 3-4 级中性粒细胞计数降低的中位时间为 28.5 天，3-4 级中性粒细胞计数降低持续的中位时间为 4 天。 呕吐 在暴露于本品联合氟维司群治疗的患者中，有 66.8% 患者（211 例）发生呕吐，其中 2.5% 患者（8 例）为 3 级呕吐，3.2% 患者发生剂量下调。在治疗开始至首次出现任意级别的呕吐事件的中位时间为 1 天，呕吐持续的中位时间为 13 天。通过支持性止吐治疗和/或调整剂量，呕吐可缓解至基线或较低级别。 转氨酶升高 在暴露于本品联合氟维司群治疗的患者中，有 38.2% 患者（121 例）发生 ALT 升高、有 39.9%（126 例）发生 AST 升高，其中 2.9% 患者（9 例）为 3 级 ALT 升高、2.2%（7 例）为 3 级 AST 升高，0.6% 患者发生剂量下调。在治疗开始至首次出现 3 级 ALT 升高的中位时间为 43 天，3 级 ALT 升高持续的中位时间为 10 天；在治疗开始至首次出现 3 级 AST 升高的中位时间为 14 天，3 级 AST 升高持续的中位时间为 8 天。

对库莫西利活性成份或其中任何一种辅料过敏的患者禁用。

腹泻 腹泻是库莫西利最常见的不良反应。腹泻发生率在库莫西利治疗的第 1 个月内最高，随后降低。在治疗开始至首次腹泻事件发生的中位时间约为 1-2 天，3 级腹泻中位持续时间约为 6 天。腹泻可能会引起脱水。患者应在首次出现稀便时即开始抗腹泻药物治疗，例如洛哌丁胺，增加口服补液，并告知医师。通过支持治疗和/或给药调整，腹泻可缓解至基线或较低级别（参见【用法用量】）。 中性粒细胞减少症 接受库莫西利治疗的患者中报告了中性粒细胞减少症。建议在治疗开始前、每个周期开始时、前两个治疗周期的第 15 天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。对于发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的患者，通过给药调整和/或使用 G-CSF 进行处理，并密切监测（参见【用法用量】）。医师应指导患者及时报告任何一起发热事件。 呕吐 接受库莫西利治疗的患者中报告了呕吐事件。患者应在首次出现呕吐时即开始止吐药物治疗，注意补充水电解质平衡，并告知医师。通过支持性治疗和/或给药调整，呕吐可缓解至基线或较低级别（参见【用法用量】）。 转氨酶升高 接受库莫西利治疗患者中报告了丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。建议在治疗开始前、治疗最初两个月内每 2 周 1 次、后续两个月内每月 1 次以及出现临床指征时监测 ALT 和 AST。基于 ALT 或 AST 升高水平，可能需对库莫西利进行给药调整（参见【用法用量】）。

库莫西利是一种周期蛋白依赖性激酶 2、4 和 6（CDK2/4/6）的抑制剂，可降低 CDK2、4 和 6 信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化水平，从而抑制肿瘤细胞的增殖。在体外，库莫西利可抑制多种 Rb 阳性肿瘤细胞及 CDK4/6 抑制剂耐药的乳腺癌细胞的增殖。在体内，库莫西利可抑制多种异种移植瘤（乳腺癌 MCF-7、肺癌 LU-01-0393、脂肪肉瘤 LP-19-0029）的肿瘤生长。

遗传毒性 库莫西利 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果为阴性。 生殖毒性 库莫西利未开展专门的生育力及早期胚胎发育试验。大鼠 13 周重复给药毒性试验中，每天一次经口给予库莫西利 3、10、30 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 180 mg 的 0.32、1.79、3.23 倍），30 mg/kg 剂量下可见雄性动物睾丸曲细精管坏死/萎缩、附睾管内精子减少、前列腺萎缩和精囊萎缩，雌性动物卵巢、子宫和宫颈萎缩。库莫西利对大鼠生殖器官的未见不良反应剂量（NOAEL）为 10 mg/kg。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6-17 天（GD6-GD17）每天一次经口给予库莫西利 5、15、45 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 180 mg 的 0.29、1.29、3.46 倍）， ≥ 15 mg/kg 剂量下母鼠临床异常症状增多，体重/体重增重、摄食量、妊娠子宫重、窝胎总重/均重、身长/尾长均值明显降低，45 mg/kg 剂量下可见着床腺数/活胎数/活胎率明显降低，着床后丢失率明显升高，同时可见胎仔骨骼异常或畸形（胸骨未骨化/骨化不全、及胸椎分裂/哑铃状骨化发生率明显升高，尾椎骨化数、胸骨节骨化数明显降低，颈椎椎弓分裂有升高趋势）。库莫西利对妊娠大鼠和胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 均为 5 mg/kg。 兔胚胎-胎仔发育毒性剂量探索试验中，妊娠兔于妊娠第 6-19 天（GD6-GD19）每天一次经口给予本品 1.5、7.5、25 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 180 mg 的 0.06、0.29、1.13 倍）；在 25 mg/kg 剂量下可见明显亲代毒性，主要表现为体重增重/摄食量降低，卵巢/子宫的重量及脏脑系数降低； ≥ 7.5 mg/kg 剂量可见明显胚胎-胎仔发育毒性，主要表现为早期吸收胎个数/总吸收胎个数/有吸收胎妊娠兔百分率均升高，同时在 25 mg/kg 剂量下还可见兔妊娠子宫及胎盘子宫脏器重量降低，死胎数/着床后丢失率/总丢失率/有死胎妊娠兔百分率均升高，活胎数/妊娠率降低，窝胎仔均重降低，腰椎骨化数降低，耻骨未骨化/舌骨骨化不全发生率升高。库莫西利对亲代毒性的 NOAEL 为 7.5 mg/kg，对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 1.5 mg/kg。 致癌性 库莫西利未进行致癌性试验。