佐来曲替尼片说明书

Zurletrectinib Tablets

佐来曲替尼

本品为白色至淡黄色片。

本品适用于符合下列条件的成人和12岁以上青少年实体瘤患者 -经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因且不包括已知获得性耐药突变， -患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及 -无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。 本品应口服给药，每天的用药时间尽量固定。应用水送服，完整吞服整片药物，不咀嚼或打碎。 本品推荐剂量为每次 8mg （2片4mg 的片剂)，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 患者选择 在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带 NTRK 融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的NTRK 融合基因状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带NTRK 融合基因的患者能接受本品治疗，并且应经诺诚健华公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确具有NTRK 融合基因可继续用药。 延误或漏服 如果患者漏服一剂本品超过12小时，应跳过漏服剂量，在下次计划服药时间按规定剂量服用。如果患者服药后呕吐，不宜补服。 剂量调整 管理不良事件时,可能需要暂时中断给药﹑降低剂量或停止佐来曲替尼治疗,具体根据处方医师对患者进行安全或耐受性的评估而定。 对于所有1-2级不良反应,应密切监测以确保毒性不会增加,建议继续给药。对于3-4级不良反应，应哲停使用本品直到不良反应缓解或改善至基线或1级。如果在4周内得到缓解，可根据发生次数，参考佐来曲替尼不良反应的推荐剂量调整（如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用本品。 佐来曲替尼不良反应的推荐剂量调整 成人或12岁以上青少年，发生3-4级不良反应次数： 第一次，恢复至8mg每日一次；第二次，减量至4mg每日一次；第三次，永久停止本品治疗。 使用美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)对不良事件进行分级。 与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整 应避免与强效或中效CYP3A 抑制剂同时使用，避免与强效或中效CYP3A诱导剂同时使用. 特殊人群用药 老年患者 对于老年患者，不建议调整剂量，其他安全性信息参见【不良反应】中的特殊人群的其他信息。 儿童 12岁以上青少年可参考成人剂量 8mg (2片4mg 的片剂)，每日一次。尚未确立佐来曲替尼在12岁以下儿童中的安全性和有效性,其他安全性信息参见【不良反应】中的特殊人群的其他信息。 肝功能不全 轻度肝功能不全患者不建议调整剂量。尚无中度、重度肝功能不全患者的临床试验数据。 肾功能不全 轻度肾功能不全患者不建议调整剂量。中度肾功能不全患者在使用本品时，需密切关注不良反应。尚无重度肾功能不全患者的临床试验数据。

安全性特征总结 本品在所有肿瘤受试者(N-272)中，最常见的不良反应(≥20%）为贫血、丙氨酸氮基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和体重增加。报告的多数不良反应的严重程度为1级或2级。严重程度为3级及以上的常见不良反应（≥1%）包括体重增加（7.4%)、头晕(2.2%)、贫血（2.2%)、丙氨酸氨基转氨酶升高（2.2%）和肌酸磷酸激酶升高（1.8%)。严重的不良反应中除天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、疲劳和贫血在2例(0.7%）患者中发生以外，其余均在1例（0.4%）患者中发生。1例(0.4%）患者因不良反应永久停止治疗。 不良反应列表详见纸质说明书。 特定不良反应描述神经系统反应 在所有肿瘤受试者（N=272）中观察到的神经系统不良反应的严重程度多为1-2级。观察到的最高级别的神经系统反应为3级，在7例(2.6%)患者中发生，包括头晕6例和晕厥1例。头晕和晕厥的总体发生率分别为19.1%和0.4%。因神经系统反应而调整佐来曲替尼剂量的患者占2.6%，没有患者因神经系统反应永久终止治疗。 骨折 在所有肿瘤受试者（N=272）中有16例(5.9%）的成人患者发生了骨折事件，青少年患者中未报告骨折事件。发生骨折事件的中位时间为93天（范围:3天-823天)。多数骨折在摔倒后发生，骨折部位多为下肢股骨和胫骨。部分患者的影像学异常可能提示肿瘤对骨的浸润。12例患者发生最高级别为3级的骨折。有7例患者因骨折事件暂停佐来曲替尼治疗，没有患者因骨折调整治疗剂量或者永久停止佐来曲替尼治疗。大多数患者继续接受佐来曲替尼治疗，且骨折痊愈或好转。 转氨酶升高 在所有肿瘤受试者中，观察到了丙氨酸氨基转移酶升高(32.0%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高(30.1%)，多为1-2级反应，最高级别为3级。6例(2.2%)患者发生了3级的转氨酶升高。因转氨酶升高导致暂停用药和减少剂量的发生率分别为2.2%和0.7%，没有发生导致患者永久停药的转氨酶升高事件。 特殊人群的其它信息 青少年 青少年患者的安全性是基于⒉项临床试验（ICP-CL-00501、ICP-CL-00505)中11例患者的数据确立的。 在报告的不良反应类型方面，青少年的安全性特征与成人的总体安全性特征相似,大多数不良反应为1-2级,且在未进行剂量调整或暂停用药的情况下缓解。青少年患者中2例报告了3级不良反应，为丙氨酸氨基转移酶升高和体重增加。 老年患者 在接受佐来曲替尼治疗的272例患者中，63例（23.2%）患者年满65岁。老年患者的总体安全性特征与所有成人患者的安全性特征一致,没有比成人患者发生率高出5%的不良反应。

已知对佐来曲替尼或任何辅料过敏的患者禁用本品。

不同肿瘤类型的有效性 佐来曲替尼的治疗获益是基于单臂研究确立的,研究入选的人群是样本量相对较小的携带NTRK 融合基因的实体瘤患者。在有限的实体瘤类型中，总体缓解率和缓解持续时间均证明了佐来曲替尼具有良好的疗效。该疗效可能会因为患者的肿瘤类型以及是否合并其它基因突变而存在程度上的差异（参见【药理毒理】。由于上述原因，患者仅在无满意治疗选择时(如:可选择的治疗手段的临床获益尚未明确，或该治疗手段已被使用)，才应选择佐来曲替尼。 神经系统反应 在服用佐来曲替尼的患者中观察到的神经系统不良反应主要有头晕、感觉异常和味觉倒错(参见【不良反应】)。应根据神经系统不良反应的严重程度和持续性决定是否暂停使用本品、降低剂量还是永久停止佐来曲替尼的治疗(参见【用法用量】。 骨折 在使用佐来曲替尼的患者中,一些骨折事件发生在跌倒或疾病累及部位遭受其他外伤的情况下。患者需做好预防跌倒的措施，降低外伤风险。需及时评价患者的骨折体征或症状（例如疼痛、运动变化、畸形)。对骨折风险较高的患者(如I存在骨质疏松、既往骨折病史、快速生长发育期等情况)，建议在临床医生的指导下进行钙剂和维生素D的补充。 对驾驶或使用机器能力的影响 佐来曲替尼可能影响驾驶和操纵机器的能力。应告知患者，如在治疗期间出现认知不良反应、晕厥、头晕疲乏时避免驾驶和使用机器，直至症状消退。 【孕期及哺乳期妇女用药】 具有生育能力的男性和女性避孕有生育能力的女性患者,在开始本品治疗前应进行妊娠试验检测。 育龄期女性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内应采取高效的避孕方法。由于目前尚不清楚本品是否会降低全身作用性激素避孕药的有效性,因此建议使用全身作用性激素避孕药的女性应增加屏障避孕法。 如果育龄期男性的女性伴侣具有生育能力且未怀孕,应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法。 妊娠 尚无本品在孕妇中使用的数据。 动物研究并未表明对生殖毒性有直接或间接的有害影响(参见药理毒理】。建议避免在妊娠期间使用本品。 生育力 对于本品对生育能力的影响，尚无相关临床数据。哺乳期妇女 尚不清楚本品及其代谢物是否经人乳汁排泄。本品对哺乳期婴儿的潜在危害不详,建议母亲在本品治疗期间停止哺乳。 【儿童用药】 己在12岁以上青少年中确定了本品的安全性和有效性，参见【用法用量】【临床药理】中的特殊人群中的药代动力学、【不良反应】和【临床试验】。12岁以上青少年患者的总体安全性特征与成人中观察到的基本相似。 本品用于未满12岁儿童患者的安全性和有效性尚未确立。其他安全性信息参见【不良反应】中的特殊人群的其他信息。 【老年用药】 未观察到年龄≥65岁的患者和18~64岁的患者之间安全性和有效性的差异。无需对年龄≥65岁的患者进行调整剂量。其他安全性信息参见【不良反应】中的特殊人群的其他信息。

佐来曲替尼用药过量的经验有限，用药过量的症状尚未确定。若发生药物过量，医生应立即对患者进行密切监测，并根据临床需要采取合理的支持性治疗及对症治疗。

CYP3A 抑制剂对佐来曲替尼的影响 中效或强效CYP3A抑制剂 佐来曲替尼与强效CYP3A抑制剂联合给药时暴露量增加。佐来曲替尼与中效CYP3A抑制剂联合给药时暴露量有一定增加或基本不变。 预防或管理 佐来曲替尼应避免与强效CYP3A 抑制剂联合给药。佐来曲替尼应避免与中效CYP3A抑制剂联合给药。 CYP3A诱导剂对佐来曲替尼的影响 中效或强效CYP3A诱导剂 佐来曲替尼与强效CYP3A 诱导剂联合给药时暴露量降低。佐来曲替尼与中效CYP3A诱导剂联合给药时暴露量有一定降低。 预防或管理 佐来曲替尼应避免与强效CYP3A 诱导剂联合给药。佐来曲替尼应避免与中效CYP3A诱导剂联合给药。

佐来曲替尼是原肌球蛋白受体激酶TRKA、TRKB和 TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶基因NTRK1、NTRK2、NTRK3编码）和原癌基因受体酪氨酸激酶ROS1的抑制剂，IC50值为0.1至2.55 nM。含NTRK或ROS1激酶结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活，驱动致瘤潜能，使癌细胞无限制增殖。佐来曲替尼在体内外试验中对携带NTRK或ROS1融合基因以及NTRK耐药突变等多种肿瘤细胞均显示抗肿瘤活性。

遗传毒性 佐来曲替尼Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞（CHO-WBL）染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 佐来曲替尼尚未单独开展生育力试验。犬3个月重复给药毒性试验中，≥0.3mg/kg 组雄性动物（以AUC计，暴露量约为人体推荐剂量8 mg/天的0.19倍) 可见睾丸和附睾的平均绝对重量和相对重量降低，睾丸变性/萎缩和附睾细胞碎片增加;≥0.15 mg/kg组雌性动物（以AUC计，暴露量约为人体推荐剂量8 mg/’天的0.12倍）可见卵巢和子宫平均绝对重量和相对重量降低。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6-17天，每天1次经口给予佐来曲替尼1、3、10 mg/kg （以AUC计，暴露量约为人临床推荐剂量下暴露量的0.14、0.25和0.45倍)，≥1 mg/kg 组可见母体动物体重增加伴随摄食量增加，以及胎仔可见体重和冠臀长轻微降低。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第6-19天，每天1次，经口给予佐来曲替尼5、15、45 mg/kg ( 以AUC计，暴露量约为人临床推荐剂量下暴露量的0.02、0.05和0.09倍)，未见母体和胚胎-胎仔发育毒性。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，佐来曲替尼在雒娠大鼠和雒娠兔中的暴露量远低于人临床推荐剂量下的暴露量，无法充分提示佐来曲替尼的胚胎-胎仔发育毒性风险。已上市同靶点药物的胚胎-胎仔发育毒性信息如下: 妊娠大鼠在器官发生期给予母体毒性剂量的拉罗替尼(约为人体每天2次给予100mg 剂量的暴露（AUC)的40倍）未导致胚胎死亡。然而，母鼠给予40mg/kg每天两次，可引起胎仔全身水肿。妊娠兔给予15 mg/kg每天2次(100 mg每天两次临床剂量下人体暴露的0.7倍)，可引起胎仔脐突出。 妊娠大鼠在器官发生期给予恩曲替尼,给药剂量为200 mg/kg (以AUC计，暴露量约为临床剂量的2.7倍）时，可见母体毒性和胎仔畸形，包括身体闭合缺陷（脐膨出和腹裂)以及脊椎、肋骨和四肢畸形（短肢和无趾)，但未见胚眙致死性;给药剂量为12.5和50 mg/kg（以AUC计，暴露量约为临床剂量的0.2和0.9倍)时，可见胎仔重量减轻和骨骼晋化程度下降。 致癌性 佐来曲替尼未开展致癌性研究。幼龄动物毒性 幼龄大鼠毒性试验中，分别于出生后(PND)）7~27天和28~63天，每天1次，经口给予佐来曲替尼0.1、0.3、0.5 mg/kg(以AUC 计，雄性和雌性动物暴露量分别约为儿童推荐剂量7.2 mg/m2的0.05、0.12、0.23倍和0.05、0.13、0.24倍）和佐来曲替尼0.3、0.5、1.5 mg/kg 的（以AUC计，雄性和雌性动物暴露量分别约为儿童推荐剂量7.2 mg/m2的0.04、0.05、0.10和0.08、0.14、0.28倍)。所有剂量组均可见剂量依赖性的体重/体重增重降低伴随摄食量降低、发育迟缓(表现为骨长度/骨面积/骨密度降低和包皮分离/阴道开口延迟〉以及临床病理学改变(包括红细胞相关参数以及血清蛋白/血糖/甘油三酯等参数降低)，中、高剂量组还可见自主活动总路程可逆性降低。 其他毒性 大鼠和犬的一般毒理学研究以及大鼠的生殖毒理学试验中,在暴露量为人推荐临床剂量8 mg/天的0.1倍时，佐来曲替尼可引起摄食量增加和体重增加。肥胖也是NTRK2先天性突变导致TRK信号传导改变引起的一些人类综合征的表型结果之一。

密封,不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

24个月