盐酸右哌甲酯缓释胶囊说明书

Dexmethylphenidate Hydrochloride Sustained-release Capsules

盐酸右哌甲酯

本品内容物为白色或类白色小丸。

本品用于治疗6岁及6岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD）。

治疗前筛查 儿童、青少年或成人在使用本品治疗之前，评估是否有心脏疾病（即仔细检查病史、猝死或室性心律失常家族病史以及进行体格检查）（参见【注意事项】）。 在开具处方前，评估家族病史，对患者进行抽动或妥瑞氏（Tourette）综合征的临床评价（参见【注意事项】）。 推荐剂量 新接受哌甲酯治疗的患者 对于目前未接受本品或消旋哌甲酯治疗或其他的兴奋剂治疗的患者，本品的推荐起始剂量为： • 儿童：起始剂量5mg，每日一次，早晨随餐或空腹服用。 • 成人：起始剂量10mg，每日一次，早晨随餐或空腹服用。 正在接受哌甲酯治疗的患者 对于目前正在接受哌甲酯治疗的患者，本品的推荐起始剂量为消旋哌甲酯每日总剂量的一半（1/2）。 对于目前正在接受盐酸右哌甲酯速释片治疗的患者，可以按每日相同的剂量更换本品。 剂量调整 剂量可根据患者个体需要及疗程而定。可每周调整剂量，儿童每次可增加剂量5mg，成人每次可增加剂量10mg。儿童日剂量超过30mg、成人日剂量超过40mg尚未进行研究，因此不推荐使用。 给药说明 本品为口服给药，可以整粒服用，也可以打开胶囊，将全部内容物撒在苹果酱上。患者如采用撒拌式给药方法，撒拌式苹果酱应立即食用，不能存放。患者应将撒有微丸的苹果酱完整服下，不能咀嚼。整粒胶囊不可分剂量服用，患者每天的服用量不应少于一粒。 减少剂量或终止给药 如果出现反常的症状加重或其他不良反应，减少剂量，或在必要时终止给药。 如果在经过适当的剂量调整后，一个月内症状未见改善，应终止给药。

由于不同的临床试验开展条件差异较大，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 盐酸右哌甲酯缓释胶囊在儿童ADHD患者临床试验中的不良反应 本节中的安全性数据来源于一项为期7周的盐酸右哌甲酯缓释胶囊对照临床研究，该研究纳入100名（103名随机）6~17岁（年龄6~12岁，n=86；13~17岁，n=17）的儿童ADHD受试者。 该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评估盐酸右哌甲酯缓释胶囊5mg至30mg/天的起效时间、疗效持续时间、耐受性和安全性。研究对象为符合《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）中ADHD诊断标准的患者。 最常见的不良反应（发生率不少于5%且至少是安慰剂的两倍）：消化不良、食欲下降、头痛和焦虑。 导致停药的不良反应：在684名接受盐酸右哌甲酯速释片治疗的儿童患者中，有50名（7.3%）发生了导致停药的不良反应。最常见的停药原因是抽动（描述为运动性或发声性抽动）、厌食、失眠和心动过速（各约1%）。 本节中的安全性数据来源于一项为期5周的盐酸右哌甲酯缓释胶囊对照临床研究，该研究的受试者为218名18~60岁的ADHD成年患者（221名随机患者）。 在这项研究中，101名成年患者接受了至少6个月的治疗。 该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评价盐酸右哌甲酯缓释胶囊20mg、30mg或40mg的有效性、安全性和耐受性，研究对象为符合《精神障碍诊疗和统计手册》第四版（DSM-IV）中ADHD诊断标准的患者。 最常见的不良反应（发生率不少于5%且至少是安慰剂的两倍）：口干、消化不良、头痛、焦虑和口咽疼痛。 导致停药的不良反应：在双盲研究阶段，盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗组和安慰剂治疗组分别有10.7%和7.5%的患者发生了导致停药的不良反应。盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗组3名患者（1.8%）停药原因分别为失眠和紧张不安，2名患者（1.2%）停药原因分别为厌食和焦虑。 在盐酸右哌甲酯缓释胶囊临床试验中，发生率高于安慰剂组，但与剂量无关的另外两种不良反应为：紧张不安（分别为12%和2%）和头晕（分别为6%和2%）。 上市后数据 右哌甲酯批准上市后报告了以下不良反应。由于这些反应源于数量不确定的人群的自发报告，因此不能准确地估计其频率或确立其与药物暴露之间的因果关系。 肌肉骨骼：横纹肌溶解症 免疫系统疾病：超敏反应、血管性水肿、过敏反应 所有盐酸哌甲酯和盐酸右哌甲酯原研制剂报告的不良反应 以下所有与服用盐酸哌甲酯和盐酸右哌甲酯原研制剂有关的不良反应是在临床试验、自发报告和文献中发现的。由于这些反应源于数量不确定的人群的自发报告，因此不能准确地估计其频率或确立其与药物暴露之间的因果关系。 感染及侵染类疾病：鼻咽炎 血液及淋巴系统疾病：白细胞减少症、血小板减少症、贫血 免疫系统疾病：超敏反应、血管性水肿、过敏反应 代谢及营养类疾病：儿童患者长期使用时食欲减退、体重增加减少、生长抑制 精神病类：失眠、焦虑、不安、激越、精神病（有时伴有视觉和触觉幻觉）、 情绪低落、抑郁 神经系统疾病：头痛、头晕、震颤、运动障碍，包括舞蹈手足徐动症、嗜睡、 抽搐、脑血管疾病（包括脉管炎、脑出血和脑血管意外）、与5-羟色胺能药物合用导致的5-羟色胺综合征 眼器官疾病：视力模糊、视觉调节失调 心脏器官疾病：心动过速、心悸、血压升高、心律失常、心绞痛 呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽 胃肠系统疾病：口干、恶心、呕吐、腹痛、消化不良 肝胆疾病：肝功能异常、转氨酶升高导致严重的肝损伤 皮肤及皮下组织类疾病：多汗症、瘙痒症、荨麻疹、剥落性皮炎、脱发、多形性红斑样皮疹、血小板减少性紫癜 肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、肌肉痉挛、横纹肌溶解症、牙关紧闭 血管类疾病：四肢厥冷，雷诺现象 检查：体重下降（成年ADHD患者） 其他哌甲酯类产品有关的不良反应报告 以下为盐酸哌甲酯和盐酸右哌甲酯原研制剂中未列出的其他哌甲酯产品临床试验数据和上市后的自发报告的不良反应。 血液及淋巴系统疾病：全血细胞减少症 免疫系统疾病：超敏反应，如耳廓肿胀、大疱性皮肤病、出疹、发疹 精神障碍：情绪波动、躁狂、定向力障碍、性欲异常 神经系统疾病：偏头痛、运动性和发声性抽动 眼器官疾病：复视、眼内压升高、瞳孔散大 心脏器官疾病：心源性猝死、心肌梗塞、心动过缓、期外收缩、室上性心动过速、室性期前收缩 呼吸系统、胸及纵隔疾病：口咽疼痛、呼吸困难 胃肠系统疾病：腹泻、便秘 皮肤及皮下组织类疾病：血管神经性水肿、红斑、固定型药疹 肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌痛、肌肉抽搐 肾脏及泌尿系统疾病：血尿 生殖系统及乳腺疾病：男性乳房增大 一般性疾病：疲劳、高热惊厥 泌尿生殖系统疾病：阴茎异常勃起

本品禁用于： 对哌甲酯或本品其他成分过敏的患者。在使用其他哌甲酯产品治疗的患者中，曾有超敏反应，如血管性水肿和过敏性反应报告。 由于存在高血压危象风险，因此在单胺氧化酶抑制剂（MAOI）治疗期间以及在单胺氧化酶抑制剂（MAOI）终止治疗后14天内禁忌使用本品。

本品具有很高的滥用和误用潜力，可导致物质使用障碍和成瘾。误用和滥用中枢神经系统（CNS）兴奋剂，包括本品，可导致过量服药和死亡，并且这种风险会随着使用更高剂量或未经批准的给药途径而增加，如鼻吸或注射。 在开具本品处方之前，应评估每位患者的滥用、误用和成瘾风险。教育患者及其家庭成员了解这些风险，正确储存药物，妥善处理任何未使用的药物。在本品治疗期间，重新评估每位患者的滥用、误用和成瘾风险，并经常监测滥用、误用和成瘾的症状和体征。

滥用、误用和成瘾 盐酸右哌甲酯缓释胶囊具有很高的滥用和误用潜力。接受盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗的患者存在滥用和误用的风险，可能会导致物质使用障碍和成瘾。盐酸右哌甲酯缓释胶囊可转入非法渠道或分销，用于非医疗用途。误用和滥用CNS兴奋剂，包括盐酸右哌甲酯缓释胶囊，可导致用药过量和死亡，并且这种风险随着更高使用剂量或未经批准的给药途径而增加(例如鼻吸或注射)。 在开具本品处方之前，评估患者滥用、误用和成瘾的风险。建议患者将本品安全储存，最好上锁，并告知患者不要将本品给予其他人。在盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗期间，需对患者滥用和成瘾的风险重新评估，并密切监测滥用、误用和成瘾的症状和体征。 严重心脏疾病患者的风险 曾有结构性心脏异常或其他严重心脏疾病的患者在使用推荐剂量CNS兴奋剂治疗ADHD时发生猝死的报道。盐酸右哌甲酯缓释胶囊避免用于已知患严重心脏结构异常、心肌病、严重心律失常、冠状动脉疾病和其他严重心脏疾病的患者。 血压和心率升高 CNS兴奋剂会导致血压升高(平均约升高2至4mmHg)和心率升高(平均约升高3至6bpm)。在个别患者中可能出现大幅度升高。监测所有接受盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗患者是否有高血压和心动过速。 精神病类不良反应 原有精神病加重 CNS兴奋剂可能加重原有精神病患者的行为障碍和思维紊乱症状。 诱发双相情感障碍患者躁狂发作 CNS兴奋剂可能诱发患者躁狂或混合发作。在盐酸右哌甲酯缓释胶囊用药前，对患者进行躁狂发作风险因素筛查(例如合并或有抑郁症状的病史，或有自杀、双相情感障碍或抑郁症家族史)。 新发精神病或躁狂症状 在既往无精神病或躁狂症史的患者中，推荐剂量的CNS兴奋剂可能会诱发精神障碍或躁狂症状(例如幻觉、妄想或躁狂)。在多项短期、安慰剂对照研究的汇总分析中，CNS兴奋剂治疗患者出现精神病或狂躁症状的发生率约为0.1%，安慰剂治疗患者的发生率为0。如果出现此类症状，考虑终止使用本品。 阴茎异常勃起 曾有儿童及成人男性患者在使用盐酸哌甲酯类产品后，发生持续痛性阴茎勃起的报告，甚至有时需要对此进行手术干预。在开始用药时未见阴茎勃起，但用药一段时间后会发生，通常在增加剂量后出现。也可能在药物戒断(休药期或停药期)时发生。 接受盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗的患者在出现异常持续勃起或经常痛性勃起时应立即就医。 周围血管病变，包括雷诺现象 用于治疗ADHD的CNS兴奋剂，包括盐酸右哌甲酯缓释胶囊，与周围血管病变有关，包括雷诺现象。症状和体征通常间歇出现且为轻度；后遗症包括指部溃疡和/或软组织破裂。在上市后报告中观察到了周围血管病变不良反应，包括雷诺现象，此类反应纵贯整个疗程，涉及接受CNS治疗的所有年龄段。减少CNS兴奋剂剂量或终止给药后，症状和体征通常会得到改善。 在盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗期间，需要密切观察指部变化。对盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗期间出现周围血管病变的症状和体征的患者，可能需要进行进一步临床评价(例如，风湿病转诊)。 儿童患者长期生长抑制 CNS兴奋剂与儿童患者的体重减轻和生长速度减慢有关。 在一项为期7周的双盲、安慰剂对照研究中，接受安慰剂治疗的儿童患者(6～17岁)的平均体重增长(+0.4kg)大于接受盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗的患者(-0.5kg)。 通过对随机接受哌甲酯或非药物治疗组14个月以上的7～10岁儿童，以及对新接受哌甲酯治疗和非药物治疗的36个月以上的亚组(10～13岁)患者进行的体重和身高密切随访，显示接受药物治疗儿童(即全年每周治疗7天)的生长速度会暂时变缓(平均来说，3年内身高增加比非药物组减少了约2cm，体重增加比非药物组减少了约2.7kg)，没有在该发育阶段的生长反弹的证据。 密切监测接受盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗的儿童患者的生长情况(体重和身高)，如患者未按预期生长或增加体重，可能需要中断治疗。 急性闭角型青光眼 曾有哌甲酯治疗相关的闭角型青光眼的报道。虽然机制尚不清楚，但接受哌甲酯治疗的患者有发生急性闭角型青光眼的风险(例如有明显远视的患者)，应由眼科医生进行评估。 眼内压升高和青光眼 曾有哌甲酯治疗相关的眼内压升高的报道。开角型青光眼或眼内压异常升高的患者，只有当认为治疗的获益大于风险的情况下才可开具盐酸右哌甲酯处方。密切监测眼内压异常升高或有开角型青光眼病史的患者接受盐酸右哌甲酯缓释胶囊的治疗情况。 运动性、发声性抽动和Tourette综合征加重 CNS兴奋剂(包括哌甲酯)可能引起或者加重运动性抽动和发声性抽动，曾有Tourette综合征加重的报道。 在盐酸右哌甲酯缓释胶囊用药前，评估家族病史，对患者进行抽动或Tourette综合征的临床评价。定期监测接受盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗的患者抽动或Tourette综合征的发生或加重情况，结合临床必要时终止给药。 运动员慎用。

【药物滥用和药物依赖】 本品含有盐酸右哌甲酯，按第一类精神药品管理。 滥用 盐酸右哌甲酯缓释胶囊具有很高的滥用和误用潜力，可导致物质使用障碍和成瘾。盐酸右哌甲酯缓释胶囊可转入非法渠道或分销，用于非医疗目的。 滥用是指有意将药物用于非医疗目的，即使仅发生一次，以达到预期的心理或生理效应。误用是指出于治疗目的，个体未按照医务人员规定的方式使用药物或在非处方条件下使用药物。成瘾是一系列行为、认知和生理现象，表现为药物渴望、对药物使用的控制不力（例如不顾受到的伤害仍继续用药、对用药的重视程度高于其他方式和必须要做的事情）以及可能的耐受性或躯体依赖性。 误用和滥用哌甲酯可能会导致心率、呼吸频率、血压升高，出汗，瞳孔散大，机能亢进，烦躁不安，失眠，食欲下降，协调障碍，震颤，皮肤潮红、呕吐和/或腹部疼痛。误用和滥用CNS兴奋剂还观察到焦虑、精神病、敌意、攻击性、自杀或杀人意念。误用和滥用CNS兴奋剂，包括盐酸右哌甲酯缓释胶囊，可导致用药过量和死亡，并且这种风险会随着使用更高剂量或未经批准的给药途径而增加，例如鼻吸或注射。 依赖性 躯体依赖性 盐酸右哌甲酯缓释胶囊可能会

过量服用CNS兴奋剂表现为以下拟交感神经效应： 心血管效应：包括心动过速、高血压或低血压、血管痉挛。心肌梗死或主动脉夹层，可导致心源性猝死。可发生应激性心肌病。 中枢神经系统的效应：包括精神运动性激越、精神错乱和幻觉。可能出现5-羟色胺综合征、癫痫发作、脑血管意外和昏迷。 可能出现危及生命的高热(体温超过40℃)和横纹肌溶解症。 用药过量的处理 考虑多次用药的可能性。在对用药过量的患者进行治疗时，应考虑盐酸右哌甲酯缓释胶囊的药代动力学特征。由于哌甲酯的分布容积大且代谢迅速，透析不起作用。

右哌甲酯是外消旋哌甲酯的右旋对映体。已发表的妊娠期使用哌甲酯的研究和上市后报告尚未发现与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局的风险。妊娠期使用CNS兴奋剂可能会对胎儿造成一定风险。 所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。对特定人群的重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床上发现的妊娠病例中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。 临床考量 胎儿/新生儿不良反应 CNS兴奋剂，例如盐酸右哌甲酯缓释胶囊，可能会引起血管收缩，从而减少胎盘灌注。无怀孕期间使用治疗剂量哌甲酯后胎儿和/或新生儿出现不良反应的报告；但是，曾有对苯丙胺有依赖的母亲早产和产下低出生体重儿的报告。右哌甲酯是外消旋哌甲酯的右旋对映体。已发表的数量有限的文献，基于7位母亲的母乳取样，指出在人母乳中存在哌甲酯，通过母乳喂养进入婴儿体内的剂量为产妇体重调整剂量的0.16%至0.7%，母乳/血浆比例为1.1至2.7。无母乳喂养的婴儿出现不良反应的报告，也没有影响产奶量的相关报告。尚不明确CNS兴奋剂暴露对婴儿神经发育的长期影响。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处，母亲对盐酸右哌甲酯缓释胶囊的临床需求，以及盐酸右哌甲酯缓释胶囊或母亲身体状况对母乳喂养的婴儿的任何潜在不良影响。盐酸右哌甲酯缓释胶囊在6～17岁的儿童患者中用于治疗ADHD的安全性和有效性已确立，数据来源于两项适当且采用周密设计的临床试验。 盐酸右哌甲酯缓释胶囊在6岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。 盐酸右哌甲酯缓释胶囊在儿童患者中的长期有效性尚未确立。 长期生长抑制 在使用兴奋剂(包括盐酸右哌甲酯缓释胶囊)治疗期间，应监测生长情况。如儿童患者未按预期生长或增加体重，可能需要中断治疗。盐酸右哌甲酯缓释胶囊在老年患者中用药的安全有效性尚未确立。

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs) 包括盐酸右哌甲酯缓释胶囊在内的中枢神经系统兴奋剂与MAOIs合用，可引起高血压危象。潜在的结果包括死亡、中风、心肌梗死、主动脉夹层、眼科并发症、子痫、肺水肿和肾衰竭(参见[禁忌])。 干预：正在或14天内使用过单胺氧化酶抑制剂治疗的患者禁用本品。 抗高血压药物 盐酸右哌甲酯缓释胶囊可能会降低用于治疗高血压的药物的有效性(参见[注意事项])。 干预：监测血压并根据需要调整抗高血压药的剂量。 卤素类麻醉剂 卤代麻醉剂和本品合用，可能会增加手术期间血压和心率突然升高的风险。 干预：手术当天将接受麻醉剂给药的患者应避免使用本品。 利培酮 哌甲酯与利培酮联合使用时，且调整其中一种或两种药物的剂量(无论是增加还是减少剂量)，均可能会增加锥体外系症状(EPS)的风险。 干预：监测EPS的体征。

盐酸右哌甲酯是一种中枢神经系统兴奋剂，其治疗注意缺陷多动障碍的作用机制方式尚不清楚。右哌甲酯是外消旋哌甲酯中药理活性更强的d-对映体。哌甲酯能阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，并增加这些单胺类物质释放至神经元外间隙。

遗传毒性 右哌甲酯体外Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。体外中国仓鼠卵巢细胞试验中，外消旋哌甲酯可导致姐妹染色单体互换和染色体畸变增加，提示了较弱的致染色体断裂作用。 生殖毒性 右哌甲酯尚未开展生育力毒性试验。小鼠掺食法给予外消旋哌甲酯18周，剂量达160mg/kg/天[以mg/m2计，约相当于外消旋哌甲酯青少年最大推荐剂量(MRHD)60mg/天的10倍]，未见对雄性和雌性生育力的影响。 大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验，于器官生成期经口给予右哌甲酯剂量分别达20和100mg/kg/天(以AUC计，妊娠大鼠和兔中右哌甲酯的血浆暴露量分别约为成人给予20mg/天时暴露量的5倍和1倍；成人与青少年中的血浆暴露量相似)，均未见致畸作用，但大鼠在高剂量下可见胎仔骨骼骨化延迟。大鼠于整个妊娠期和哺乳期经口给予盐酸右哌甲酯剂量达20mg/kg/天时，高剂量下雄性子代离乳后体重增量减少，但未见对出生后发育的其他影响。 兔于器官生成期给予外消旋哌甲酯剂量为200mg/kg/天时可见致畸作用(胎仔脊柱裂发生率增加)。 致癌性 右哌甲酯尚未开展终生致癌性试验。 B6C3F1小鼠终生致癌性试验中，外消旋哌甲酯剂量约为60mg/kg/天(以mg/m2计，约相当于外消旋哌甲酯儿童MRHD 60mg/天的2倍)时，可见小鼠肝细胞腺瘤和雄性小鼠肝母细胞腺瘤发生率增加。肝母细胞瘤是一种相对罕见的啮齿类动物恶性肿瘤。恶性肝肿瘤总数没有增加。该品系的小鼠对肝肿瘤的发生很敏感，这些结果对人体的意义尚不明确。 F344大鼠终生致癌性试验中，外消旋哌甲酯最高剂量约为45mg/kg/天(以mg/m2计，约相当于外消旋哌甲酯儿童MRHD 60mg/天的4倍)，未见致癌性。 在p53+/-转基因小鼠24周致癌性试验中，掺食法给予外消旋哌甲酯剂量达60-74mg/kg/天，未见致癌性。 幼龄动物毒性 大鼠于出生后早期至性成熟给予外消旋哌甲酯，成年时期自发运动活动减少。在剂量大于外消旋哌甲酯儿童MRHD 60mg天的6倍(以mg/m2计)时，仅在雌性大鼠观察到获得特定学习任务障碍。 一项幼龄大鼠试验中，大鼠于出生后早期(出生后第7天)至性成熟(出生后第10周)经口给予外消旋哌甲酯剂量达100mg/kg/天，共给药9周。成年(出生后13～14周)后进行检测，50mg/kg/天(以mg/m2计，约相当于外消旋哌甲酯儿童MRHD 60mg/天的4倍)及更高剂量下雄性和雌性大鼠可见自发运动活动减少，100mg/kg/天(以mg/m2计，相当于外消旋哌甲酯儿童MRHD的8倍)剂量下雌性大鼠可见获得特定学习任务障碍。幼龄大鼠神经行为发育的无影响剂量为5mg/kg/天(以mg/m2计，约相当于外消旋哌甲酯儿童MRHD剂量的0.5倍)。在大鼠中观察到的长期行为影响的临床意义尚不清楚。

胶囊剂

遮光，密封，不超过25℃保存。

24个月