卡匹色替片说明书

Capivasertib Tablets

卡匹色替

本品活性成份为卡匹色替。 化学名称：4-氨基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺 辅料：微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂。

160mg规格：本品为米黄色、圆形、双凸薄膜衣片，一面凹刻“CAV 160”，另一面无刻字，除去包衣后显白色至类白色； 200mg规格：本品为米黄色、胶囊形、双凸薄膜衣片，一面凹刻“CAV 200”，另一面无刻字，除去包衣后显白色至类白色。

本品联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。检测要求参照[用法用量]。

患者筛选 在使用本品之前，应根据肿瘤组织中是否存在一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变选择适合接受本品治疗的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者。 针对PIK3CA突变，需采用经国家药品监督管理局批准或经充分验证的检测方法确定PIK3CA突变状态。 针对AKT1/PTEN改变，采用经充分验证的检测方法确定患者的AKT1/PTEN改变状态。经医院或实验室的检测结果判断为存在一种或多种AKT1/PTEN改变的患者能接受本品治疗；应在阿斯利康制药有限公司指定机构采用伴随诊断检测方法对患者的AKT1/PTEN改变状态进行检测，证实患者确存在AKT1/PTEN改变可继续用药。 开始本品治疗前的推荐检测 在开始本品治疗前和治疗期间定期检测空腹血糖(FG)和糖化血红蛋白(HbA1C)(见[注意事项]项下高血糖症)。 推荐用法用量 与氟维司群联用时，本品的推荐剂量为400mg，口服，每日两次(间隔约12小时)，可与或不与食物同服，每周持续给药4天，随后停药3天。持续接受本品治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。 本品每周给药方案 每周 1、2、3、4为给药日，每日早、晚各2×200mg。 注意每周的第5、6和7天不应服药。 本品应整片吞服。吞服前请勿咀嚼、压碎或掰断。请勿服用出现任何破损、裂纹或不完整的药片。 如果患者在计划服药时间的4小时内漏服一剂药物，指导患者补服漏服剂量。如果患者漏服的时间超出计划服药时间的4小时以上，则指导患者跳过此次服药，并在常规计划服药时间服用下一剂药物。 如果患者在服药后发生呕吐，指导患者不要补服额外剂量，并在常规计划服药时间服用下一剂药物。 有关氟维司群的推荐给药信息请参见氟维司群说明书。 对于绝经前和围绝经期女性，根据现行临床诊疗标准给予促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂。 对于男性患者，考虑根据现行临床诊疗标准给予LHRH激动剂。 针对不良反应的剂量调整 针对不良反应推荐的剂量降低方案： 第一次剂量降低：320mg，每日两次，持续给药4天，随后停药3天； 第二次剂量降低：200mg，每日两次，持续给药4天，随后停药3天。 如果无法耐受第二次剂量降低，则永久停用本品。 针对不良反应推荐的剂量调整方案详见纸质说明书。 针对强效和中效CYP3A抑制剂的剂量调整 避免与强效CYP3A抑制剂合并使用。如果无法避免与强效CYP3A抑制剂合并使用，则将本品的剂量降低至320mg，口服，每日两次，持续给药4天，随后停药3天(见[药物相互作用])。 当与中效CYP3A抑制剂合并使用时,将本品的剂量降低至320mg,口服，每日两次，持续给药4天，随后停药3天。 在停用强效或中效CYP3A抑制剂(3～5个半衰期)后，恢复在开始使用强效或中效CYP3A抑制剂之前服用的本品剂量。 特殊人群 肾功能不全 对于轻度至中度肾功能不全(肌酐清除率[CLcr]30～89mL/min)患者，不建议调整剂量(见[临床药理]项下药代动力学)。 尚未在重度肾功能不全(CLcr15～29mL/min)患者中研究本品。 肝功能不全 对于轻度肝功能不全(胆红素≤正常值上限[ULN]且AST＞ULN,或胆红素＞1～1.5×ULN且AST为任意值)患者，不建议调整剂量(见[临床药理]项下药代动力学)。 监测中度肝功能不全(胆红素＞1.5～3×ULN且AST为任意值)患者是否因潜在的卡匹色替暴露增加而发生不良反应(见[注意事项])。 尚未在重度肝功能不全(胆红素＞3×ULN且AST为任意值)患者中研究本品。 老年人 老年患者无需调整剂量。关于≥75岁患者的用药数据有限。 在CAPIteIIo-291研究接受本品治疗的355例患者中，115例(32%)患者的年龄≥65岁，24例(7%)患者的年龄≥75岁。在年龄≥65岁的患者和年轻患者之间，未观察到本品有效性的总体差异。本品的安全性分析将≥65岁的患者与年轻患者进行了比较，结果表明前者中3～5级不良反应(57%vs 36%)、降低剂量(30%vs15%)、暂停给药(57%vs30%)和永久停药(23%vs8%)的发生率更高。 儿童 尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

以下不良反应的详细内容参见[注意事项]。 ·高血糖症 ·腹泻 ·皮肤不良反应 临床试验经验 由于临床试验的实施条件不尽相同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 [注意事项]中描述的安全性人群反映了CAPIteiIIo-291中355例患者接受本品400mg口服每日两次持续给药4天随后停药3天、联合氟维司群直至出现疾病进展或不可耐受毒性的暴露量。在接受本品治疗的355例患者中，52%患者的暴露时间≥6个月，27%患者的暴露时间超过1年。在该安全性人群中，包括实验室检查异常在内的最常见(≥20%)不良反应为腹泻(72%)、皮肤不良反应(58%)、随机血糖升高(57%)、淋巴细胞减少(47%)、血红蛋白减少(45%)、空腹血糖升高(37%)、恶心和疲劳(各35%)、白细胞减少(32%)、甘油三酯升高(27%)、中性粒细胞减少(23%)、肌酐增加(22%)、呕吐(21%)和口腔黏膜炎(20%)。 CAPIteIIo-291 在CAPIteIIo-291临床试验中评估了本品的安全性，该临床试验纳入了288例存在一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的乳腺癌成人患者(本品联合氟维司群治疗组中155例患者，安慰剂联合氟维司群治疗组中133例患者)(见[临床试验])。在接受本品治疗的患者中，61%患者的暴露时间≥6个月，30%患者的暴露时间超过1年。 在接受本品联合氟维司群治疗的155例患者中，中位年龄为58岁(范围36～84岁)；女性(99%)；白人(48%)、亚洲人(31%)、黑人(1.3%)、美洲印第安人/阿拉斯加原住民(0.6%)和其他人种(19%)。 接受本品联合氟维司群治疗的患者中有18%发生严重不良反应。最常见的严重不良反应(≥1%)为皮肤不良反应(3.9%)、腹泻和感染性肺炎(各2.6%)、呕吐和发热(各1.9%)高血糖症、超敏反应、疲劳、肾损伤和第二恶性肿瘤(各1.3%)。 接受本品联合氟维司群治疗的患者中有1.3%发生致死性不良反应，包括脓毒症(0.6%)和急性心肌梗死(0.6%)。 10%的患者因不良反应而永久停用本品。导致本品永久停药的最常见不良反应(≥2%)为皮肤不良反应(6%)。39%的患者因不良反应而暂停本品给药。导致≥2%的患者给药暂停的不良反应包括皮肤不良反应(14%)、腹泻(10%)、发热(4.5%)、呕吐和恶心(各3.2%)和疲劳(2.6%)。 接受本品联合氟维司群治疗的患者中有21%因不良反应而降低本品的剂量。导致≥2%的患者降低本品剂量的不良反应为腹泻和皮肤不良反应(各8%)。 包括实验室检查异常在内的最常见(≥20%)不良反应为腹泻(77%)、随机血糖升高(58%)、皮肤不良反应(56%)、淋巴细胞减少(49%)、血红蛋白减少(47%)、疲劳(38%)、空腹血糖升高(37%)、恶心和白细胞减少(各35%)、甘油三酯升高(30%)、口腔黏膜炎(25%)、中性粒细胞减少(25%)和呕吐(21%)。 详细不良反应，请见纸质说明书。

对本品活性成份或任何辅料成份过敏者禁用。

高血糖症 接受本品治疗的患者可能会发生重度高血糖症，包括糖尿病酮症酸中毒和致命后果。 由于临床试验的患者中有37%发生空腹血糖(FG)相对基线的升高，其中11%的患者发生2级(FG＞160至250mg/dL)事件，2%的患者发生3级(FG＞250至500mg/dL)事件，1.1%的患者发生4级(FG＞500mg/dL)事件。 至首次发生高血糖症的中位时间为15天(范围：1～367天)。0.6%的患者因高血糖症需要降低剂量，0.6%的患者需要永久停药。 0.3%的患者发生糖尿病酮症酸中毒，0.6%的患者发生糖尿病代谢失代偿。 在CAPIteIIo-291研究中，12%(43/355)接受本品治疗的患者在研究期间开始使用或改变降糖药物治疗方案，其中4.8%(17/355)的患者接受胰岛素治疗。 本品在Ⅰ型糖尿病或需要胰岛素治疗的糖尿病患者中的安全性尚未确定。胰岛素依赖型糖尿病患者未入选CAPIteIIo-291研究。 在开始本品治疗前，检测空腹血糖(空腹血浆葡萄糖[FPG]或空腹全血葡萄糖[FBG])和HbA1C水平，并妥善控制空腹血糖。 在开始本品治疗后，在以下时间对空腹血糖水平进行监测或自我监测：给药第1、2、4、6、8周的第3或第4天；之后在本品治疗期间每月监测一次；以及具有临床指征时监测。在本品治疗期间每3个月一次以及具有临床指征时监测HbA1C水平。有控制良好的2型糖尿病病史的患者可能需要强化降糖治疗并密切监测空腹血糖水平。 对于在本品治疗期间出现高血糖症的患者，每周至少监测两次(分别在给药日和停药日)空腹血糖，直至空腹血糖降至基线水平。在降糖药物治疗期间，每周至少监测一次空腹血糖，持续2个月，之后每2周监测一次或在具有临床指征时进行监测。 考虑请有高血糖症治疗专业知识的专科医生会诊，并考虑告知具有高血糖症风险因素或出现高血糖症的患者在家中进行空腹血糖监测。告知患者高血糖症的体征和症状，并对患者的生活方式改变提出建议。 对于疑似发生酮症酸中毒的患者，请立即暂停本品给药。如果确诊为酮症酸中毒，应永久停用本品。 根据高血糖症的严重程度，可暂停给药、降低剂量或永久停用本品。 腹泻 接受本品治疗的患者可发生重度腹泻并脱水。 72%的患者发生腹泻。9%的患者发生3级或4级腹泻。至首次发生腹泻的中位时间为8天(范围：1～519天)。257例腹泻患者中,59%需要抗腹泻药物来控制症状。8%的患者需要降低剂量，2%的患者因腹泻永久停用本品。在发生≥2级腹泻(n=93)且至少改善1个等级(n=89)的患者中，从首次发生事件至改善的中位时间为4天(范围：1～154天)。 监测患者的腹泻体征和症状。建议患者在使用本品期间，在首次出现腹泻体征时增加口服补液并开始止泻治疗。根据腹泻的严重程度，可暂停给药、降低剂量或永久停用本品(见[用法用量]项下针对不良反应的剂量调整)。 皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中可发生皮肤不良反应，可能为重度皮肤不良反应，包括多形性红斑(EM)、掌跖红肿综合征以及药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状(DRESS)。 58%的患者发生皮肤不良反应。17%接受本品治疗的患者发生3级或4级皮肤不良反应。1.7%的患者发生EM，0.3%的患者发生DRESS。7%的患者需要降低剂量，7%的患者因皮肤不良反应而永久停用本品。 至发生皮肤不良反应的中位时间为13天(范围：1～575天)。204例发生皮肤不良反应的患者中，44%(90/204)需要皮质类固醇治疗。其中37%(76/204)使用外用皮质类固醇治疗，19%(39/204)使用全身性皮质类固醇治疗。在发生≥2级皮肤不良反应(n=116)且至少改善1个等级(n=104)的患者中，从首次发生事件至改善的中位时间为12天(范围2～544天)。 监测患者的皮肤不良反应体征和症状。建议尽早进行皮肤科医生会诊。根据皮肤不良反应的严重程度，可暂停给药、降低剂量或永久停用本品(见[用法用量]项下针对不良反应的剂量调整)。 胚胎-胎儿毒性 基于动物研究结果和作用机制，妊娠女性使用本品可能会对胎儿造成伤害。在一项动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官发生期经口给予卡匹色替，在母体暴露量为人推荐剂量400mg每日两次给药人体暴露量(AUC)的0.7倍时，导致了不良发育结局，包括胚胎-胎仔死亡和胎仔体重降低。 应告知妊娠女性和有生育能力的女性本品对胎儿具有潜在风险。建议有生育能力的女性患者在本品治疗期间和末次给药后1个月内采取有效的避孕措施。建议女性伴侣有生育能力的男性患者在本品治疗期间和末次给药后4个月内采取有效的避孕措施(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。 本品与氟维司群联合使用。妊娠和避孕信息可参见氟维司群的说明书。

目前尚无发生本品用药过量事件时的特异性治疗手段。高于卡匹色替指定剂量的用药可增加卡匹色替不良反应的风险，包括腹泻，医生应遵循一般支持疗法，并对患者进行对症治疗。

强效CYP3A抑制剂 卡匹色替是CYP3A的底物。强效CYP3A抑制剂可增加卡匹色替的暴露量可能会增加本品不良反应的风险。 避免与强效CYP3A抑制剂合并使用。如果合并使用无法避免，则降低本品的剂量。并监测患者的不良反应。 中效CYP3A抑制剂 卡匹色替是CYP3A的底物。中效CYP3A抑制剂可增加卡匹色替的暴露量，可能会增加本品不良反应的风险。 当与中效CYP3A抑制剂合并使用时，降低本品的剂量，并监测患者的不良反应。 强效和中效CYP3A诱导剂 卡匹色替是CYP3A的底物。强效和中效CYP3A诱导剂可降低卡匹色替的暴露量、可能会降低本品的有效性。 避免本品与强效或中效CYP3A诱导剂合并使用。

卡匹色替是丝氨酸/苏氨酸激酶AKT(AKTI,AKT2和AKT3)抑制剂，可抑制下游AKT底物的磷酸化。肿瘤中AKT的激活可由上游信号转导通路激活、AKT1突变、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)功能丧失以及磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α(PIK3CA)突变介导。 在体外模型中，卡匹色替可减缓乳腺癌细胞系生长，包括PIK3CA或AKT1突变或PTEN改变的细胞系。在体内模型中，卡匹色替单独给药或与f氟维司群联合结药均可抑制小鼠异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长，包括存在PIK3CA、AKT1和PTEN改变的雌激素受体阳性乳腺癌模型。

遗传毒性 卡匹色替Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞突变试验结果均为阴性，大鼠体内骨随微核试验显示，卡匹色替以非整倍体作用方式诱导骨髓微核。 生殖毒性 大鼠长达26周、犬长达39周的重复给药毒性研究中大鼠经口给予卡匹色替100mg/kg/天和犬经口给予卡匹色替15mg/kg/天(以AUC计，约为人推荐剂量400mg每日两次给药人体暴霛量的1倍)时，观察到睾丸小管变性和附睾细胞碎片。在一项雄性生育力研究中。雄性大鼠经口给药剂量高达100mg/kg/天、给药10周后，未见卡匹色替对生育力产生影响。尚未开展卡匹色替雌性生育力研究。 一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验显示，妊娠大鼠在器官发生期经口给予卡匹色替，在150mg/kg/天(以AUC计，约为入推荐剂量400mg每日两次给药人体暴露量的0.7倍)剂量下，可导致母体毒性，包括体重增长减少、食物摄入量减少、血糖升高等，以及胚胎-胎仔发育异常，包括胚胎-胎仔死亡(着床后丢失)、胎仔体重降低和胎仔内脏轻微变异。 在围产期毒性试验中，妊娠大鼠从妊娠第6天至至少哺乳期第6天经口给予高达150mg/kg/天的卡匹色替，可导致窝仔数及每窝幼仔体重下降。 当在哺乳期给予母鼠卡匹色替时，在哺乳期第7天至第8天的乳鼠幼仔血浆中检测到卡匹色替，在150mg/kg/天剂量给药条件下幼仔血浆浓度为母体血浆浓度的0.6%，表明卡匹色替可能分泌到乳汁中。 致癌性 尚未开展卡匹色替致癌性研究。

密封，不超过30℃保存。 请将本品放在儿童不能接触的地方。

48个月