沙库巴曲阿利沙坦钙片说明书

Sacubitril Allisartan Calcium Tablets

沙库巴曲阿利沙坦钙

本品活性成份为沙库巴曲阿利沙坦钙。 化学名称〔3-[(1S,3R]-1-(联苯-4-基甲基)-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基]丙酸根-2'-丁基-4'-氯-1'-((2''-(四氮唑-5-基酸根)联苯-4'-基甲基}咪唑)-5'-甲酸根]倍半钙盐二水合物 辅料： 120mg规格：微晶纤维素、无水乳糖、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。 240mg规格：微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

本品用于治疗原发性高血压。

推荐本品起始剂量为240mg，每天一次口服给药，如无法充分控制血压时，剂量可增加至每次480mg，每天一次。本品可单独使用，或与除ACEI和ARB以外的其他降压药物合用。 食物会降低本品的吸收，建议不与食物同服。 本品480mg/天的长期用药研究数据有限。 特殊人群 肾功能不全患者：本品尚未获得轻中度肾功能损害患者的药代动力学研究数据。合并有轻度或中度肾功能损害(eGFR30-90mL/min/1.73m2)的原发性高血压患者的有效性和安全性数据提示无需调整剂量。本品在原发性高血压伴随重度肾功能损害(eGFR＜30mL/min/1.73m2)患者中的安全性和有效性尚未确定，在终末期省病合并原发性高血压里者中没有使用经验，因此不建议此类患者使用本品。 肝功能不全患者：尚未获得临床研究数据。因此建议此类患者慎用本品。基于其他ARNI药物使用经验，本品禁用于重度肝功能损害(Child-PughC级)、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者。 老年患者：对于65岁以上患者无需调整剂量。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由本品引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且可能无法反映临床实践中药物不良反应的实际发生率。 本品可导致以下具有临床意义的不良反应：直立性低血压、低血压。 临床试验安全性数据概述 本品在中国已完成8项临床试验，评估了约1581例受试者接受不同剂量本品治疗后的安全性。在这些临床试验中，与本品治疗相关的不良反应大多为轻度或中度，总体发生率与安慰剂或阳性对照组相似。 在对治疗时长达52周的轻、中度原发性高血压患者进行的确证性临床试验(SAL086A301)中，双盲治疗期(12周)以奥美沙坦酯片20mg为对照，对本品240mg、480mg的短期安全性进行了评价，开放滴定治疗期(40周)所有受试者均接受本品治疗，并继续对本品120mg至480mg的长期安全性进行了评价；结果显示，共有1153例患者至少接受了一次本品，其中包括578例接受了至少24周本品治疗、115例接受了至少52周本品治疗，480mg组97例接受了至少24周本品治疗、10例接受了至少48周本品治疗。 在研究SAL086A301中，1197例受试者进入安全分析集，为期12周双盲治疗期内本品240mg、480mg与奥美沙坦的不良反应发生率相似，且无剂量相关性，本品发生率≥1.0%的不良反应为：直立性低血压和头晕。为期40周开放滴定治疗期内所有受试者均接受本品治疗，总发生率≥1.0%的不良反应为：高脂血症、低钾血症、高甘油三酯血症、血葡萄糖升高、直立性低血压、尿路感染。接受本品治疗的受试者在开放滴定治疗期内报告的不良反应与双盲治疗期相似，且均未发生血管性水肿、高钾血症及肾功能损害。 在研究SAL086A301中，双盲治疗期内各治疗组导致终止用药的不良反应发生率均≤1.0%：本品治疗组为0.6%(5/798)、奥美沙坦酯片20mg治疗组为1.0%(4/399)；各治疗组导致采取其他临床干预措施的不良反应发生率较低且组间相似：本品治疗组为2.5%(20/798)、奥美沙坦酯片20mg治疗组为2.3%(9/399),其中发生率≥0.5%的有：本品治疗组为头晕(0.5%,4/798)、奥美沙坦酯片20mg治疗组为高尿酸血症(0.8%,3/399)。开放滴定期内，所有受试者均接受本品治疗，导致终止用药的不良反应发生率≤0.5%、导致采取临床干预措施的不良反应扩展治疗期为2.3%，延长治疗期为3.7%；仅0.1%(1/1084)的本品治疗患者报告了导数试验药物暂停的低血压。本品低血压相关事件(直立性低血压和低血压)在双盲治疗期、扩展治疗期和延长治疗期分别2.1%、2.1%和4.2%。 在研究SAL086A301中，双盲治疗期内各治疗组中导致退出试验的不良反应发生率较低且组间相似：本品治疗组为0.6%(5/798),奥美沙坦酯片20mg治疗组为1.3%(5/399)；其中，0.1%(1/798)的本品治疗患者和0.3%(1/399)的奥美沙坦酯片20mg治疗患者报告了导致退出试验的低血压。开放滴定期内，所有受试者均接受本品治疗，导致退出试验的不良反应发生率很低：0.1%(1/1084)的本品治疗患者报告了导致退出试验的腹泻、0.5%(1/189)的本品治疗患者报告了导致退出试验的肺部炎症。 双方治疗期和开放测定治疗期均未发生导致死亡的不良事件。 实验室检查异常 在研究SAL086A301中，没有证据表明本品能够导致血钾水平有临床意义的升高，也没有证据表明本品导致转氨酶水平或肌酐水平有显著升高。其他大多数实验室检查结果总体无明显临床意义，且所有组间的数据均相似。 血肌酐 在研究SAL086A301中，双盲治疗期内有0.4%(3/798)的本品治疗患者和0.3%(1/399)的奥美沙坦酯片20mg治疗患者报告了血肌酐升高的不良反应；0.3%(2/798)的本品治疗患者和0.3%(1/399)的奥美沙坦酯片20mg治疗患者报告了肾小球滤过率降低的不良反应；开放滴定治疗期内未见本品治疗患者报告血肌酐升高或肾小球滤过率降低的不良反应。 血清钾 在研究SAL086A301中，双盲治疗期内均未见本品治疗患者报告血钾升高或高钾血症的不良反应，开放滴定治疗期内仅0.1%(1/1084)的本品治疗患者报告了一过性血钾升高的不良反应。

禁用于对本品活性成份(沙库巴曲、阿利沙坦)或任何辅料过敏者。 禁止与ACEI合用。必须在停止ACEI治疗36小时之后才能服用本品，必须在应用最后一剂本品36小时之后才能开始应用ACEI。 禁用于存在ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史患者。 禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。 在糖尿病或肾功能损害(eGFR＜60mL/min/1.73m2)患者中禁止将本品与阿利吉仑联合使用。 禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积患者。 禁用于妊娠或怀疑妊娠或哺乳期的女性。

警告：胚胎毒性 怀孕妇女应用本品可能造成胎儿损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可降低胎儿肾脏功能并增加胎儿和新生儿发病率和死亡率。发现怀孕时要考虑替代药物治疗并停用本品。但是，如果没有合适的替代治疗(替代影响肾素-血管紧张素系统的药物)，并且认为本品可挽救母亲生命，则告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。

本品480mg/天的长期用药研究数据较为有限 在SAL086A301研究中，对本品120mg至480mg的长期安全性进行了评价。结果显示，480mg组97例接受了至少24周本品治疗、10例接受了至少48周本品治疗。 血管性水肿 在SAL086A301研究中，未见本品治疗患者发生血管性水肿(参见[不良反应])。基于其他ARNI药物的使用经验，本品可能导致血管性水肿。如果发生血管性水肿，立即停用本品，给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况。禁止再次应用本品。对于已确认的局限于面部和唇部的血管性水肿病例，一般无需治疗便可缓解，必要时也可应用抗组胺药有助于缓解中状。伴有喉头水肿的血管性水肿可能是致命的，如果水肿累及舌、声门或喉，可会导致气道阻塞，要给予适当的治疗，例如皮下注射肾上腺素溶液1:1000(0.3mL-0.5mL)以及采取必要措施以确保患者气道通畅，有血管性水肿既往史的患者应用本品时血肿风险可能增加。已知有与ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史或有遗传性血管性水肿的患者不应该应用本品。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的双重阻滞 由于与ACEI合用时存在血管性水肿的潜在风险，本品不得与ACEI合用。必须在ACEI末次给药36小时之后才能开始应用本品。如果停止本品治疗，必须在本品末次给药36小时之后才能开始应用ACEI。 因具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体的活性，本品不应与ARB合用。 本品与肾素抑制剂(如阿利吉仑)合用需警慎。有临床证据表明，联合应用阿利吉仑可增加低血压、高血钾及肾功能降低(包括急性肾功能衰竭)的风险。本品不应与阿利吉仑合用于糖尿病患者或肾功能损害(eGFR＜60mL/min/1.73m2)患者(参见[禁忌])。 低血压 本品可降低血压并可能造成症状性低血压。肾素-血管紧张素系统被激活的患者(例如血容量不足或电解质不足的患者，如正接受高剂量利尿剂治疗患者)风险更大。研究SAL086A301双盲治疗期内，分别有1.3%(10/798)的本品治疗患者、1.8%(7/399)的奥美沙坦酯片20mg治疗患者报告了与药物相关的低血压(含直立性低血压)事件；扩展治疗期和延长治疗期各有0.9%(10/1084)、2.6%(5/189)的本品治疗患者报告了与药物相关的低血压(含直立性低血压)事件；严重程度均为轻度或中度。故在给予本品之前应纠正血容量不足或电解质不足的状况。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因(如血容量不足)。如果在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则降低本品剂量(比如，调整至120mg)或暂时停用。通常不需要永久停止治疗。 肾功能损害 由于抑制RAAS，预期易感个体应用本品治疗可能出现肾功能减退。在研究SAL086A301中，双盲治疗期和开放滴定治疗期内均未见本品治疗患者报告肾功能损害不良反应；双盲治疗期内本品治疗患者报告血肌酐升高和肾小球滤过率降低的不良反应均＜0.5%，开放滴定治疗期内未见本品治疗患者报告血肌酐升高和肾小球滤过率降低的不良反应。 在肾功能取决于RAAS活性的患者中(例如，严重充血性心力衰竭患者)，应用ACEI和ARB治疗可伴发少尿、进行性氮质血症、罕见急性肾功能衰竭和死亡。如果患者出现具有临床意义的肾功能减退，则密切监测血清肌酐并降低本品剂量或暂停给药。 与影响RAAS的其他药物一样，在双侧或单侧肾动脉狭窄患者中，本品可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。肾动脉狭窄患者需慎用本品并建议进行肾功能监测。 高钾血症 研究SAL086A301中未见本品治疗患者报告高钾血症不良反应，开放滴定治疗期内本品治疗患者报告血钾升高的不良反应<0.5%。由于抑制RAAS，预期应用本品治疗可能出现高钾血症。应用本品治疗时要定期监测血清钾水平并在必要时进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者(如糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食)，可能需要降低本品剂量或暂停给药。 肝功能损害患者 尚未获得肝功能损害患者的临床研究数据。因此建议此类患者慎用本品。 基于其他ARNI药物使用经验，本品禁用于重度肝功能损害(Child-PughC级)、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者。 NYHA功能分级Ⅱ-Ⅳ级患者 本品高血压临床研究中排除了NYHAⅡ-Ⅳ级心力衰竭，因此在心力衰竭患者中的临床经验有限，此类患者应用本品治疗时应慎重。 其他 和其它抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗死或卒中。 对驾驶和操作机器的影响 与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶、操纵机器时应小心。

人体受试者本品用药过量的数据有限，健康受试者研究表明，本品在单次给药60～1080mg和多次给药180～720mg剂量范围内具有良好安全性和耐受性。 由于本品具有降低血压作用，药物过量时最有可能出现的症状是低血压。应给予对症治疗。 因本品的蛋白结合率高，不太可能通过血液透析清除本品。

18岁以下患者中使用本品的安全性和有效性尚未确立。 中国开展的临床研究对≥65岁和＜65岁的人群进行了亚组分析，结果表明年龄对本品降压有效性和安全性均未产生显著影响。基于同类药物的使用经验，怀孕妇女应用本品可能对胎儿造成损害。尽管没有怀孕妇女使用本品的经验，但本品内所含活性成分阿利沙坦具有AT1受体拮抗作用，其在动物的暴露可引起胎仔及子代死亡，其机制被认为是通过药物介导而对肾素-血管紧张素系统作用所致。而人类胎儿从怀孕中期开始的肾灌注取决于肾素-血管紧张素系统的发育，因此，孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤，降低胎儿肾脏功能，增加胎儿和新生儿的患病情况和死亡率。发现怀孕时，应考虑停用本品并改用替代药物治疗。但是，如果没有作用于肾素-血管紧张素系统的适当的替代药物治疗，且如果认为本品可挽救母亲生命，要告知怀孕妇女本品对胎的潜在风险。尚不知本品是否经人乳分泌。由于母乳喂养的婴儿暴露于本品存在发生严重不良反应的可能性，需告知哺乳妇女在本品治疗期间不推荐哺乳。应基于本品对母体获益程度及治疗的必要性综合考虑是停止哺乳还是停止使用本品。

禁忌合用： ACEI：本品禁忌合用ACEI，因为在抑制脑啡肽酶(NEP)的同时应用ACEI可能会增加发生血管性水肿的风险。必须在应用最后一剂ACEI36小时之后才能开始应用本品。必须在应用最后一剂本品36小时之后才能开始应用ACEI(参见[禁忌]和[用法用量])。 阿利吉仑：在糖尿病患者中，本品禁忌合用阿利吉仑。肾功能损害(eGFR＜60mL/min/1.73m2)患者应用本品时避免合用阿利吉仑。 不推荐合用： ARB：由于本品含有AT1受体拮抗剂阿利沙坦，应避免合用ARB。 需谨慎的合并用药： 他汀类药物：体外数据显示沙库巴曲具有抑制OATP1B1和OATP183转运蛋白的作用，因此本品可能会增加OATP1B1和OATP1B3底物(例如他汀类药物)全身暴露量。因此，本品合用他汀类药物时应谨慎。 西地那非：基于高血压患者在其他ARNI药物达到稳态时加用西地那非单次给药可产生更明显的血压降低，建议应用本品患者在开始应用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5抑制剂)时应谨慎。 合用有可预见的相互作用： 钾：在合用保钾利尿剂(例如，氨苯喋啶、阿米洛利)、盐皮质激素受体拮抗剂(例如，螺内酯、依普利酮)、钾补充剂或含钾的盐替代品时，可能会导致血清钾升高以及血清肌酐升高。如果本品合用这些药物，建议监测血清钾(参见[注意事项])。 非甾体类抗炎药(NSAID，包括选择性环氧化酶-2抑制剂(COX-2抑制剂))：在老年患者、血容量不足患者(包括应用利尿剂治疗的患者)或肾功能损害患者中，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(包括本品)合用NSAID时可能使肾功能恶化的风险增加，包括可能出现急性肾功能衰竭。因此，建议合用患者在开始治疗或调整治疗时进行肾功能监测。这些效应通常是可逆的。治疗期间应定期监测肾功能。 锂剂：尚未研究本品与锂剂之间的药物相互作用可能性。在锂剂合用ACEI或ARB期间已经有血清锂浓度可逆性升高和毒性的报告。如果合并使用利尿剂，则锂剂毒性风险可能会进一步增加。因此，在本品与锂剂合用期间应密切监测血清锂水平。 转运蛋白：沙库巴曲活性代谢产物(LBQ657)和阿利沙坦是OATP1B1、OATP1B3和OAT3的底物,LBQ657还是OAT1的底物。因此，本品合用OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3抑制剂(例如利福平，环孢菌素)时可能增加LBQ657或阿利沙坦的全身暴露量。在开始或结束合用这类药物时需谨慎。 无明显的相互作用： 沙库巴曲阿利沙坦钙和氨氯地平合用可使沙库巴曲的Cmax,ss升高约29.86%，使阿利沙坦Cmax,ss和AUC0-tau,ss分别升高约22.25%和25.75%。上述药动学特征的轻微改变不具有临床意义，因此沙库巴曲阿利沙坦钙与氨氯地平联用时不存在有临床意义的药物相互作用。 沙库巴曲阿利沙坦钙与二甲双胍合用可使沙库巴曲的Cmax,ss升高约24.65%,使阿利沙坦Cmax,ss和AUC0-tau,ss分别降低约19.1%和30.6%,使二甲双胍的Cmax,ss和AUC0-tau,ss分别降低约27.07%和23.96%。二甲双胍对本品降压疗效的影响尚不明确，临床合用时需评估患者的临床状态，关注对患者降压疗效及不良反应的影响。 本品对CYP450酶的作用 体外代谢研究表明基于CYP450的药物相互作用可能性低，因为本品不经CYP450酶代谢，且本品在人体最大推荐有效剂量下对CYP450酶不具有诱导或抑制作用。

沙库巴曲阿利沙坦钙含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂阿利沙坦。沙库巴曲阿利沙坦钙通过LBQ657(前药沙库巴曲的活性代谢产物)抑制脑啡肽酶(中性肽链内切酶；NEP)，同时通过阿利沙坦阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1)。通过LBQ657增加脑啡肽酶所降解的肽类水平(例如利钠肽)，同时通过阿利沙坦抑制血管紧张素Ⅱ作用，产生心血管和肾脏作用。

遗传毒性 沙库巴曲阿利沙坦钙、沙库巴曲的Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。阿利沙坦的大鼠体内微核试验结果为阴性。阿利沙坦酯Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。LBQ657的体外染色体畸变试验结果为阴性。 生殖毒性 雌雄大鼠分别自交配前2周、4周开始每天经口给予沙库巴曲阿利沙坦钙，剂量达600mg/kg/天[按体表面积计，相当于人体最大推荐日剂量(MRHD)480mg的12倍]未见对生育力和早期胚胎发育的影响。沙库巴曲阿利沙坦钙尚未开展胚胎·胎仔发育毒性试验和图产期毒性试验。 大鼠经口给予沙库巴曲，剂量达750mg/kg未见对生育力和早期胚胎发育的影响。妊娠大鼠于妊娠第6天(GD6)～GD17天经口给予沙库巴曲75、250、750mg/kg/天，未见胚胎胎仔发育毒性或致畸性，母体毒性的NOAEL为250mg/kg/天。妊娠兔于GD7～GD20天经口给予沙库巴曲15、50、200、500mg/kg/天，未见致畸性，≥200mg/kg/天可致母体体重增长缓慢、食量减少；500mg/kg/天可致母体死亡、流产、吸收率增加、胎仔重量减轻、胎仔骨化延迟、胎仔尾巴短小且弯曲，对胚胎胎仔发育毒性的NOAEL为200mg/kg/天，母体毒性的NOAEL为50mg/kg/d.妊娠大鼠自GD7至产后第20或22天经口给予沙库巴曲50、250、750mg/kg/天,750mg/kg/天可致F1代幼仔和断乳后幼仔体重增长缓慢，未影响F1代存活率、行为、生殖功能，对F1代发育的NOAEL为250mg/kg/天，母体NOAEL为750mg/kg/天。 阿利沙坦为血管紧张素受体拮抗剂，在体内通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)起效，阿利沙坦的前药阿利沙坦酯生殖毒性信息如下：大鼠经口给予阿利沙坦酯30～270mg/kg,未见对生育力的明显影响；妊娠大鼠和家兔经口给予阿利沙坦酯分别30～270mg/kg和15～135mg/kg,高剂量组下可见胚胎胎仔生长发育毒性，安全剂量分别为90mg/kg和＜45mg/kg;大鼠围产期经口给予阿利沙坦酯270mg/kg，可见子代死亡率升高，发育迟缓。 致癌性 沙库巴曲阿利沙坦钙尚未开展致癌性试验。 小鼠和大鼠给予沙库巴曲的最高剂量分别为1200和400mg/kg/天(按体表面积计，分别约相当于人体MRHD的25倍、16倍)，未见致癌性。 未提供阿利沙坦的致癌性信息，阿利沙坦为氯沙坦钾的活性代谢产物。小鼠或大鼠分别给予最大耐受剂量的氯沙坦钾，小鼠连续给药92周剂量达200mg/kg/天，大鼠连续给药105周剂量达270mg/kg/天，未见致癌性；雌性大鼠给予氯沙坦钾270mg/kg/天，胰腺腺泡腺癌发生率轻微升高。

片剂

密封，不超过30℃保存。

24个月