艾考磷布韦片说明书

Encofosbuvir Tablets

艾考磷布韦

本品为白色或类白色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品与磷酸萘坦司韦胶囊联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型 成人慢性丙型肝炎病毒 (HCV)感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。

本品口服，与食物同服。 推荐剂量及服用方法 本品不能作为单药治疗，应与磷酸萘坦司韦胶囊合用。 本品推荐剂量：每日一次，每次2片(0.6g), 连续12周。同时口服磷酸 坦司韦胶囊每日一次，每次1粒(0. 1g), 连续12周。 漏服药 若发现漏服艾考磷布韦片，应指导患者于当日尽快补服，之后患者应在平常 用药时间进行下一次服药。如漏服后未能当日补服，则指导患者在次日平常用药 时间进行下一次服药，而不应增加服药剂量。 治疗方案中磷酸萘坦司韦胶囊的漏服药信息参考其说明书。 剂量调整 不建议调整艾考磷布韦片的剂量与疗程。 特殊人群用药 儿童 尚无18周岁以下患者应用艾考磷布韦片的安全性和有效性数据。 老年人 老年患者不需要调整剂量。 肝功能损害 本品尚未开展针对肝功能损害患者的药代动力学研究。 肾功能损害 艾考磷布韦片在合并轻度肾功能不全的患者中不需要调整剂量。尚未确定艾考磷布韦片在中度、重度肾功能损害或需要血液透析的终 末期肾病患者中的安全性和疗效。

本品的安全性数据主要基于一项初治或干扰素经治，无肝硬化或合并代偿性 肝硬化的基因1、2、3、6型的慢性丙型肝炎成年患者的Ⅱ/IⅢ期临床研究数据， 共计442例患者接受了磷酸萘坦司韦胶囊100 mg 联合艾考磷布韦片600 mg, 每 日一次治疗，服药周期为12周。试验药物组与安慰剂组不良反应发生率分别为 41.0%与31.3%。 在接受磷酸萘坦司韦胶囊100 mg 联合艾考磷布韦片600 mg 治疗的442例 患者中，主要不良反应(发生率≥1%)，非常常见不良反应有：高尿酸血症（10.6%）；常见不良反应有：高胆固醇血症（7.2%）、高甘油三酯血症（7.2%）、高脂血症（2.5%）、血脂异常（1.4%）、窦性心动过缓（2.7%）、高血压（1.1%） 、血肌酸磷酸激酶升高（4.1%）、白细胞计数降低（3.2%）、血小板计数降低（3.2%）、中性粒细胞计数降低（3.2%）、血肌酐升高（2.9%）、血胆红素升高 （2.0%）、脂肪酶升高（2.0%）、血尿酸升高（1.8%）、血乳酸脱氢酶升高（1.8%）、淋巴细胞计数降低（1.6%）、血非结合胆红素升高（1.6%）、低密度脂蛋白升高（1.4%）、血胆固醇升高（1.4%）、尿白细胞阳性（1.1%）、血尿素升高（1.1%） 。 大部分不良反应为轻度或中度。 未发生导致终止治疗、导致退出试验或导致死亡的不良事件，1例(0.2%)患者 因不良事件而暂停用药；未发生与试验药物相关的严重不良事件。

本品需与磷酸萘坦司韦胶囊联合使用，需同时遵照磷酸萘坦司韦胶囊的使用 禁忌，具体请查阅磷酸萘坦司韦胶囊的说明书。 本品禁用于既往对本品或产品中任何成份过敏的患者。 本品禁止与强效P-gp 诱导剂(如利福平、利福布汀、圣约翰草、卡马西平、 苯妥英、苯巴比妥)合用，此类药物可能导致艾考磷布韦血浆浓度显著降低，影 响艾考磷布韦的疗效，甚至可能导致药物失去疗效。

本品不可单药治疗 现有数据不支持本品以单药治疗形式给药，应与磷酸萘坦司韦胶囊合用来治 疗 HCV 感染。在开始使用本品治疗前，请同时查阅磷酸萘坦司韦胶囊的处方信 息和说明书。 乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活的潜在风险 尚未在 HCV 合并 HBV 感染患者中考察艾考磷布韦的安全性和有效性。在 应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有HBV 再激活的病例报 告，可能会伴有肝炎，即转氨酶水平升高，严重时可出现胆红素水平升高、肝功 能衰竭和死亡。在开始治疗前，应对所有患者进行 HBV 筛查。在HCV 治疗和 治疗后随访期间，须监测肝炎急性发作或HBV 再激活，根据临床指征对HBV 感 染进行监测和治疗。 先前采用含非结构蛋白5B(NS5B) 抑制剂方案治疗失败的患者 对于既往暴露于NS5B 抑制剂(艾考磷布韦同靶点药物)的患者，尚无临床 试验数据支持包含艾考磷布韦片方案再次治疗的有效性，本品未被获批用于该人 群。 重度心动过缓和心脏传导阻滞 在胺碘酮合用其他非结构蛋白5A(NS5A) 抑制剂(磷酸萘坦司韦同靶点药 物 ) 与NS5B 抑制剂(艾考磷布韦同靶点药物)、伴或不伴其他降低心率药物的 患者中，可观察到重度心动过缓和心脏传导阻滞。目前机制尚未明确。 在艾考磷布韦片与磷酸萘坦司韦胶囊联合用药过程中，需要限制使用胺碘酮。 由于重度心动过缓和心脏传导阻滞可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁忌使用 其他替代性抗心律失常药物治疗的情况下，才可对接受艾考磷布韦片和磷酸萘坦 司韦胶囊治疗的患者联合使用胺碘酮。对于还在服用β-受体阻滞剂或伴有潜在 心脏病和/或晚期肝病的患者，同时联合使用胺碘酮时，出现症状性心动过缓的 风险可能会增加。 如果认为确有必要联合使用胺碘酮，建议在开始使用艾考磷布韦片联合磷酸 萘坦司韦胶囊治疗时，告知患者存在重度心动过缓和心脏传导阻滞的风险并对患 者进行严密监测。对于确定存在较高缓慢性心律失常风险的患者，应在适当的临 床环境中进行48小时的持续监测，之后至少在治疗期的最初2周每天在门诊或 自行进行心率监测。 由于胺碘酮的半衰期较长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开 始艾考磷布韦片联合磷酸萘坦司韦胶囊治疗的患者，也要进行适当监测。 应提醒所有接受艾考磷布韦片联合磷酸荼坦司韦胶囊与胺碘酮联合给药(加 或者不加其他降低心率的药物)的患者，需要注意有无心动过缓和心脏传导阻滞 的症状，并应建议患者如果出现此类症状立即就医。 与中度P-gp 诱导剂合用 中度P-gp诱导剂(如奥卡西平、莫达非尼)可能会减少艾考磷布韦的吸收， 降低其代谢产物GS-7977 的血浆浓度，导致艾考磷布韦片的疗效降低。不建议与 此类药品合用。 肾功能损害 对于轻度肾功能损害患者，无需调整艾考磷布韦片的剂量。 尚未评估艾考磷布韦片在中度、重度肾功能损害或需要血液透析的终末期肾病患 者中的安全性和疗效。 儿童 尚未评估艾考磷布韦片在18周岁以下患者中的安全性和疗效。 对驾驶和使用机器能力的影响 尚无研究数据明确艾考磷布韦片对驾驶和使用机器能力的影响。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 尚无充分人体数据评估本品在妊娠妇女中的安全性。动物研究显示本品有 潜在致突变风险,但对人类的潜在危险性未知。妊娠期 妇女不应使用本品。 育龄女性/男性避孕 在接受本品治疗期间以及治疗结束后3个月之内，建议育龄女性患者、男性 患者及其女性伴侣采取有效的避孕措施。 哺乳 尚不明确艾考磷布韦是否会经人体乳汁分泌，但艾考磷布韦的动物研究结果 表明其代谢产物可经乳汁分泌。因此，哺乳期妇女不应使用。 生育力 尚无艾考磷布韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究表明，在SD 大鼠 生育力和早期胚胎发育毒性试验中，高剂量(960mg/kg/day)可见个别雄鼠(2/24) 轻度睾丸生精小管变性/萎缩、附睾管内精子减少及细胞碎片，雌鼠可见性周期 紊乱率升高。 【儿童用药】 尚未确定艾考磷布韦片在儿童患者中的安全性和有效性，18岁以下患者不 应使用。 【老年用药】 不需要按年龄调整本品给药剂量。 磷酸萘坦司韦胶囊联合艾考磷布韦片Ⅱ/IⅢ 期临床试验接受临床推荐剂量的 442名患者中，65岁及以上患者共36名，在这些老年患者与其他患者之间未观察到安全性和有效性的总体差异。基于群体药代动力学研究以及暴露效应分析， 年龄(20至77岁)对GS-331007 的暴露水平的影响不具有显著临床意义。

艾考磷布韦片药物过量的临床经验有限。I 期临床研究中，健康受试者给药 剂量800 mg 持续7天或单次给药剂量1600 mg, 慢性丙型肝炎患者1200 mg 连 续给药3天时，没有观察到严重的不良反应。 尚无已知的艾考磷布韦片药物过量解毒剂。艾考磷布韦片药物过量的治疗应 当包括一般的支持性措施(如：补液、利尿等)和患者临床状况观察(如：监测 生命体征等)。

尚未确定艾考磷布韦片在儿童患者中的安全性和有效性，18岁以下患者不 应使用。不需要按年龄调整本品给药剂量。 磷酸萘坦司韦胶囊联合艾考磷布韦片Ⅱ/IⅢ 期临床试验接受临床推荐剂量的 442名患者中，65岁及以上患者共36名，在这些老年患者与其他患者之间未观察到安全性和有效性的总体差异。基于群体药代动力学研究以及暴露效应分析， 年龄(20至77岁)对GS-331007 的暴露水平的影响不具有显著临床意义尚无充分人体数据评估本品在妊娠妇女中的安全性。动物研究显示本品有 潜在致突变风险,但对人类的潜在危险性未知。妊娠期 妇女不应使用本品。尚不明确艾考磷布韦是否会经人体乳汁分泌，但艾考磷布韦的动物研究结果 表明其代谢产物可经乳汁分泌。因此，哺乳期妇女不应使用。

艾考磷布韦是一个核苷酸前体药物，吸收到体内后会迅速水解，外周血中检 测不到艾考磷布韦原形药物，超过90%的药物相关物质系统暴露来自主要的非 活性代谢产物GS-331007。在临床药理学研究中，对代谢产物 HEC110114-02、GS-7977 (即索磷布韦)及其下游代谢产物GS-566500 和 GS-331007 均进行了监测。 在评价磷酸萘坦司韦胶囊与艾考磷布韦片之间的药物相互作用临床研究中， 健康受试者联合给予磷酸萘坦司韦胶囊(200mgQD) 与艾考磷布韦片(800 mg QD) 达到稳态后，与单用磷酸萘坦司韦相比，联合给药条件下萘坦司韦的 Cmax 和 AUCo- 分别增加了24.31%和35.08%;与单用艾考磷布韦相比，联合给药条件 下艾考磷布韦代谢产物GS-7977 的 Cmax和AUCo-t分别增加了91.38%和145.16%; 代谢产物GS-566500 的 Cmax和 AUCo-t分别增加了93.95%和99.06%;代谢产物 GS-331007 的 Cmax降低了22.42%,AUCo-t增加了35.84%;代谢产物HEC110114- 02的Cmax和 AUCo-t分别降低了34.92%和38.13%。由于艾考磷布韦在体内的暴 露主要以GS-331007 形式存在，因此，基于该药物相互作用研究结果，预期不会 产生引起临床效应的改变，两者联用无需剂量调整。 同类药物上市后研究报道，患者在使用含有NS5A 抑制剂与 NS5B 抑制剂治 疗方案的同时服用胺碘酮，可观察到重度心动过缓和心脏传导阻滞。目前机制尚未明确，仅在无其他替代药物的情况下使用胺碘酮。如果此药品与艾考磷布韦片 和磷酸萘坦司韦胶囊联用，建议进行密切监测。 其它药物对艾考磷布韦片的可能影响 艾考磷布韦是 P-gp的底物，不是BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物， GS-7977 是 P-gp 和 BCRP 的底物。参考索磷布韦片的临床研究结果，建议在使 用艾考磷布韦片时禁用P-gp 强效诱导剂(参见【禁忌】),不建议与中度P-gp 诱导剂(如奥卡西平、莫达非尼)联用。艾考磷布韦片尚未开展与P-gp或 BCRP 抑制剂联用的临床药物相互作用研究。 艾考磷布韦代谢途径主要为酯酶水解，受CYP 酶代谢影响较小。 艾考磷布韦片对其它药物的可能影响 艾考磷布韦是CYP3A4 抑制剂，不是P-gp、BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制剂。临床研究表明艾考磷布韦片联用磷酸萘坦司韦胶囊对咪达唑仑、α-羟 基咪达唑仑的暴露量基本无影响，即艾考磷布韦片联用磷酸萘坦司韦胶囊对 CYP3A 无显著抑制或诱导作用。 艾考磷布韦与其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。应该遵循最 保守的建议。

作用机制 丙型肝炎病毒 (HCV) 非结构蛋白5B(NS5B) 是 RNA 依赖性的RNA 聚合 酶，为HCV 病毒复制所必需。艾考磷布韦是HCVNS5B 核苷类抑制剂，为索磷 布韦的前体药物，在体内可转化为索磷布韦，索磷布韦在细胞内代谢为三磷酸核苷酸类似物，与天然核苷酸竞争性结合NS5B 聚合酶的活性位点，被NS5B 聚合 酶嵌入HCV RNA 中而终止病毒复制。 抗病毒活性 HCV 复制子分析结果显示，艾考磷布韦具有泛基因型抗HCV 活性，半数有 效浓度 (EC₅0) 与索磷布韦相当，对 HCV 基因型 (GT)la 、1b 、2a 稳转复制子 以及GT3a 、4a 、5a 瞬转复制子的EC50为35.36~160nM。人血清对艾考磷布韦的抗HCVGT1b 复制子的EC50未见明显影响。 耐药性 艾考磷布韦体外诱导 HCV GT1b 复制子产生的 NS5B 突变主要为 S282T (96.3%)和K69E(77.8%), 诱 导GT2a 复制子产生的NS5B 突变主要为S282T (100%)和M289L(81.5%)。 交叉耐药性 艾考磷布韦和索磷布韦对 NS5B 核苷类抑制剂常见耐药突变株的活性相当， 相对于野生型的活性迁移倍数也相当。艾考磷布韦对NS3/4A 、NS5A 和 NS5B 非 核苷抑制剂常见耐药突变株EC₅0 相对于野生型EC₅0 迁移倍数均小于2倍，无交叉耐药。 联合用药 艾考磷布韦与NS5A 抑制剂磷酸萘坦司韦联用显示相加效应，支持二者联合 治疗慢性丙型肝炎病毒感染患者。

遗传毒性 艾考磷布韦 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞 Tk 基因突变试验结果为阳性。艾 考磷布韦 CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。 生殖毒性 大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄鼠自交配前4周至交配结束、雌 鼠自交配前2周至妊娠第7天，经口给予艾考磷布韦80、320、960mg/kg/天， 960mg/kg/天剂量下，雄鼠可见轻度睾丸生精小管变性/萎缩、附睾管内精子减少 及细胞碎片，雌鼠可见性周期紊乱率升高。艾考磷布韦对雄、雌大鼠生育力的未 见不良反应剂量 (NOAEL) 为320mg/kg/天，对早期胚胎发育的NOAEL 为960 mg/kg/天。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6~17天经口给予艾考磷 布韦80、320、960mg/kg/天，未见对母体及胚胎-胎仔发育的不良影响，NOAEL 均为960mg/kg/天[以暴露量计，索磷布韦主要代谢产物 GS-331007 约为人最大 推荐剂量 (MRHD)600mg/ 天的3.7倍]。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第6~18天经口给予艾考磷布韦 100 、300 、1000mg/kg/ 天，未见对母体及胚胎-胎仔发育的不良影响，NOAEL 均 为1000mg/kg/天(以暴露量计， GS-331007 约为MRHD 的12倍),GS331007 可 通过胎盘屏障。 大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期(子代出生后第21 天)经口给予艾考磷布韦120、360、960mg/kg/天，960mg/kg/天剂量下，可见F1 代孕鼠吸收胎数、着床后丢失率升高，未见对子代生长发育的影响。对母鼠、子 代大鼠生长发育及其生殖功能的 NOAEL 为960 mg/kg/ 天(以暴露量计， GS- 331007约为 MRHD 的5 . 7倍),对 F1 代大鼠胚胎发育的NOAEL 为360mg/kg/ 天(以暴露量计， GS-331007 约 为MRHD 的2.2倍)。 索磷布韦主要循环代谢产物 (GS-331007) 可通过血乳屏障分泌至乳汁。 致癌性 艾考磷布韦未开展致癌性试验。

片剂

密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

18个月