注射用瑞康曲妥珠单抗说明书

Trastuzumab rezetecan for Injection

瑞康曲妥珠单抗

活性成份：瑞康曲妥珠单抗 辅料：聚山梨酯 80、蔗糖、琥珀酸、氢氧化钠

本品为白色至类白色块状物或粉末。

本品单药适用于治疗存在 HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该适应症是基于单臂临床试验的结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于开展的确证性试验的临床获益。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 本品须由专业医疗人员复溶和稀释，并采用静脉输注给药(参见[用法用量]中的“使用、处理和处置的特殊说明”)。不得静脉推注或快速静脉注射。 为了防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为注射用瑞康曲妥珠单抗。 患者选择 接受本品治疗的患者应采用经充分验证的检测方法检测到HER2(ERBB2)激活突变。 HER2检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。 预防用药 本品具有致吐性(参见[不良反应])，包括迟发性恶心和/或呕吐。推荐在使用本品前，患者可预先使用止吐药物用于预防药物引起的恶心和呕吐。 推荐剂量 本品推荐剂量为4.8mg/kg，如果患者体重≥85kg，给药剂量固定为408mg。采用静脉输注给药，每3周一次(每周期21天)，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。首次给药应为90分钟静脉输注。如果既往输注时耐受性良好，则本品的后续给药可采用30分钟输注给药。如果患者出现输液相关症状，应减慢本品的输注速率或中断给药。出现严重输液反应时，应永久停用本品。 剂量调整 剂量降低方案 推荐起始剂量：4.8mg/kg 第一次降低剂量：3.2mg/kg 需要进一步降低剂量：终止治疗 对不良反应的管理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止本品治疗。 降低剂量后，不应再增加本品剂量。 特殊人群 肝功能不全 轻度肝功能不全患者应在医生指导下使用本品，无需调整剂量。本品尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行研究(参见[临床药理])。 肾功能不全 轻中度肾功能不全患者应在医生指导下使用本品，无需调整剂量。本品尚未在重度肾功能不全患者中进行研究。 使用、处理与处置的特别说明 为了防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为注射用瑞康曲妥珠单抗。 本品不含防腐剂，在配制时应注意采用无菌操作。配液时先定量复溶，然后稀释。具体操作步骤如下： 复溶 ·全剂量可能需要一瓶以上的药物。计算所需的剂量(mg)和本品复溶溶液总体积，以及所需的本品瓶数。 ·使用无菌注射器将5mL无菌注射用水沿壁缓慢注入至含100mg瑞康曲妥珠单抗的西林瓶中进行复溶，制得最终浓度为20mg/mL的溶液。 ·请不要直接将无菌注射用水直接滴撒于冻干粉表面，复溶过程中请勿剧烈震荡西林瓶，应轻轻旋转西林瓶直至完全溶解。 ·复溶后药液应立即使用，如未立即使用，于室温避光放置不超过4小时或2～8℃避光冷藏不超过24小时，切勿冷冻。 稀释 ·检查复溶的药液是否有颗粒和变色。药液应为无色或淡黄色。如观察到可见颗粒或变色，应丢弃该瓶药物。 ·按实际给药剂量，准确吸取所需药物复溶液，将其注入到含有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的输液袋中进行稀释，并轻轻翻转输液袋使药液混合均匀，给药浓度范围0.4mg/mL～10mg/mL。 ·包裹输液袋以避光。 ·稀释后的药液如未立即使用，在室温下避光放置不超过4小时(包括存储和输注时间)或在2～8℃冰箱中避光冷藏不超过24小时。切勿冷冻。 给药 ·如果已制备的输注液贮藏于2～8℃，给药前应取出并在避光条件下平衡至室温。 ·应选用包含0.2或0.22µm在线滤器的输液管路进行静脉输注本品。不得通过静脉推注或快速静脉注射方式给药。 ·给药过程中输液袋应保持避光。 ·不得将本品与其他药物混合，或通过同一静脉输液管输注其他药物。 处置 ·复溶药品不含防腐剂，仅供一次使用。 ·丢弃药瓶中剩余的未使用部分。

临床试验经验 由于临床试验是在不同患者人群和不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，可能也无法反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 目前在3项多种肿瘤类型临床研究中，对653例至少接受了一剂本品的患者进行了安全性评估。3项研究中接受本品单药治疗的中国患者共计571例，中位治疗持续时间为8.41个月(范围：0.7-40.7个月)，63.0%的患者接受本品治疗≥6个月，35.4%的患者接受本品治疗≥12个月。 有296例患者接受了本品4.8mg/kg Q3W单药治疗。在该患者人群中： 最常见的不良反应是中性粒细胞减少症(77.4%)、贫血(73.0%)、白细胞减少症(68.6%)、恶心(62.2%)、呕吐(42.6%)、食欲减退(42.2%)、血小板减少症(38.9%)、脱发(38.5%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(36.1%)、丙氨酸氨基转移酶升高(35.1%)、高甘油三酯血症(27.0%)、低蛋白血症(26.0%)、γ-谷氨酰转移酶升高(25.0%)、虚弱(20.6%)、蛋白尿和体重降低(各20.3%)。 根据美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE 5.0版)分级，≥3级的最常见不良反应为中性粒细胞减少症(32.8%)、白细胞减少症(23.0%)、贫血(20.9%)、血小板减少症(9.1%)、淋巴细胞减少症(4.4%)、γ-谷氨酰转移酶升高(2.4%)、食欲减退、低钾血症和丙氨酸氨基转移酶升高(各1.7%)、呕吐、高甘油三酯血症、疲劳和感染性肺炎(各1.4%)、低钠血症和虚弱(各1.0%)。 最常见的严重不良反应为贫血和血小板减少症(各4.7%)、中性粒细胞减少症(3.7%)、白细胞减少症和间质性肺疾病(各2.7%)、呕吐和感染性肺炎(各1.7%)、恶心(1.0%)。 在接受本品治疗的患者中，有36.5%的患者发生导致暂停用药的不良反应，导致暂停用药的最常见不良反应为贫血(13.2%)、中性粒细胞减少症(10.8%)、白细胞减少症(8.4%)、血小板减少症(6.8%)、间质性肺疾病(2.4%)、感染性肺炎(2.0%)、射血分数降低、恶心和疲劳(各1.7%)、呕吐和虚弱(各1.4%)、γ-谷氨酰转移酶升高、心电图QT间期延长和尿路感染(各1.0%)。有17.9%的患者发生导致剂量下调的不良反应，导致剂量下调的最常见不良反应为中性粒细胞减少症(5.4%)、血小板减少症(5.1%)、贫血(3.7%)、间质性肺疾病(2.7%)、白细胞减少症(2.0%)、食欲减退(1.0%)。有3.7%的患者发生导致永久停药的不良反应，导致永久停药的最常见不良反应为间质性肺疾病(2.7%)。 特定不良反应描述 本品的特定不良反应的数据来自3项临床研究中共296例接受本品4.8mg/kg Q3W单药治疗患者的汇总安全性信息。 间质性肺疾病/非感染性肺炎 22例(7.4%)患者报告了间质性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎，其中19例(6.4%)患者报告了间质性肺疾病(ILD)。大多数ILD为1级(0.3%)和2级(5.4%)，3级发生率为0.7%，无4级和5级事件。首次用药后至首次ILD事件中位发生时间为170.0天(范围：42天至421天)，首次事件中位持续时间为52.0天(范围：20天至622天)(参见[用法用量])。 中性粒细胞减少症 77.4%的患者报告了中性粒细胞减少症。大多数中性粒细胞减少症为1级(11.8%)和2级(32.8%)，3级发生率为25.3%，4级发生率为7.4%，无5级事件。首次用药后至首次事件中位发生时间为20.0天(范围：4天至587天)，首次事件中位持续时间为8.0天(范围：1天至207天)。0.7%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。(参见[用法用量])。 左心室射血分数降低 6.4%的患者报告了左心室射血分数(LVEF)降低。大多数LVEF降低为1级(2.4%)和2级(3.4%)，3级发生率为0.7%，无4级和5级事件。首次用药后至首次事件中位发生时间为169.0天(范围：41天至746天)，首次事件中位持续时间为49.0天(范围：1天至275天)。根据实验室检查参数(ECHO或MUGA扫描)观察到的LVEF降低发生率如下：2级为15.2%，3级为1.0%，无4级事件。尚未在开始治疗前已存在LVEF＜50%的患者中进行本品治疗(参见[用法用量])。 免疫原性 与所有治疗性蛋白药物类似，本品可能具有免疫原性。在临床研究中评价的所有剂量中，0.5%(3/622)的可评价受试者在接受本品治疗后出现抗瑞康曲妥珠单抗抗体，本品的治疗后中和抗体发生率为0。没有证据显示抗瑞康曲妥珠单抗抗体导致药代动力学、疗效或安全性特征发生变化。

禁用于已知对本品活性物质或任何辅料有超敏反应的患者。

ILD/非感染性肺炎 在本品的临床试验中已报告ILD和/或非感染性肺炎，未观察到致死病例。建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告。应监测患者是否出现ILD/非感染性肺炎的体征和症状，及时发现ILD/非感染性肺炎的证据。怀疑发生ILD/非感染性肺炎的患者应进行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。 对于无症状(1级)ILD/非感染性肺炎，考虑皮质类固醇治疗(例如，≥0.5mg/kg/天泼尼松龙或等效药物)。应暂停使用本品直至完全恢复，并根据表2中的说明恢复用药(参见[用法用量])。对于ILD/非感染性肺炎(2级)，需立即开始皮质类固醇治疗(例如，≥1mg/kg/天泼尼松龙或等效药物)，并持续治疗至少14天，然后逐渐减量(至少4周)，并根据表2中的说明恢复用药。被确诊为ILD/非感染性肺炎(3级或以上)患者应永久停用本品。 中性粒细胞减少症 本品临床研究中报告了中性粒细胞减少症(包括发热性中性粒细胞减少症)病例。应在本品开始给药前和后续每次给药前，及在有临床指征时监测全血细胞计数。根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断或减少本品剂量。 LVEF降低 接受抗HER2治疗时观察到LVEF降低。应在开始本品治疗前以及治疗期间定期(按临床指征)评估LVEF。当40%≤LVEF≤45%且相对基线下降≥10%(绝对值)或LVEF＜40%或相对基线下降大于20%(绝对值)，可能需要中断或永久停用本品。发生有症状的充血性心力衰竭的患者应永久停药。 胚胎-胎儿毒性 妊娠女性使用本品可能会导致胎儿损害。在曲妥珠单抗(一种HER2受体拮抗剂)上市后的使用中，有报道妊娠期间使用导致羊水过少的病例，表现为致死性肺发育不良、骨骼畸形和新生儿死亡。基于在动物中的发现及其作用机制，在对妊娠女性给药时，本品的细胞毒素部分(DXh)可导致胚胎-胎儿损害。 开始本品治疗前，应确认育龄女性的妊娠状态。应当将对胎儿的潜在危害告知患者。建议育龄女性在本品治疗期间和末次给药后的至少7个月内采取有效的避孕措施。建议有育龄女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和末次给药后至少7个月内采取有效的避孕措施。 中度或重度肝功能损害患者 无中度和重度肝功能损害患者使用的相关数据。由于胆汁排泄是本品DXh的主要消除途径，因此，中度和重度肝功能损害患者应慎用本品。 重度肾功能损害患者 无重度肾功能损害患者使用的相关数据。因此，重度肾功能损害患者应慎用本品。

尚无妊娠女性使用本品的临床数据。妊娠女性使用本品可能会对胎儿造成伤害。然而，上市后已报告过在妊娠期间使用曲妥珠单抗(一种HER2受体拮抗剂)导致羊水过少的病例，表现为致死性肺发育不良、骨骼畸形和新生儿死亡。基于其作用机制，在对妊娠女性给药时，预计本品的DXh可导致胚胎-胎儿伤害。 不建议妊娠女性输注本品，应在患者妊娠之前告知对胎儿的潜在风险。怀孕妇女必须立即联系她们的医生。如果女性在接受本品治疗期间或最后一剂给药后7个月内发生妊娠，建议密切监测。尚不清楚本品是否会分泌至母乳中。由于很多药物可分泌至母乳中，且可能会对婴儿造成严重不良反应，女性患者应在开始本品治疗前停止哺乳并可在治疗结束7个月后开始哺乳。本品在18岁以下儿童和青少年患者的安全有效性尚未确立。在接受本品4.8mg/kg治疗的296例不同肿瘤类型的所有患者中，65岁及以上的患者占25.0%。在65岁及以上受试者中观察到的大于等于3级不良反应发生率为50.0%，与小于65岁的受试者发生率(56.3%)相似。在前类患者中由于不良反应导致的暂停用药发生率略高。

本品对其他药品药代动力学的影响 体外研究表明本品的DXh对CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A在内的主要CYP450酶无直接和时间依赖性抑制，对CYP1A2、2B6和3A4酶不存在诱导作用。体外研究表明DXh对转运蛋白P-gp、BCRP、BSEP、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和MATE2-K无抑制作用，对OAT1有抑制作用，IC50值为0.627μM，最大抑制百分数为60.7%。由于治疗剂量下，本品的DXh浓度较低，预期本品与上述转运蛋白底物药物不存在有临床意义的相互作用。 其他药品对本品药代动力学的影响 体外研究表明，DXh是CYP3A4和2D6的底物，也是P-gp、OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的底物，不是BCRP和BSEP转运蛋白的底物。治疗期间建议慎用对P-gp、OATP1B1和OATP1B3转运蛋白有抑制作用的药物以及对CYP3A4、CYP2D6有强抑制作用的药物。

瑞康曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体药物偶联物(ADC)，由重组人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体通过可酶切的含马来酰亚胺四肽(GGFG)连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXh偶联而成。瑞康曲妥珠单抗可特异性结合肿瘤细胞表面上的HER2，随后被内吞至细胞内并转运至溶酶体中，通过组织蛋白酶水解释放DXh，后者可抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的活性，诱导肿瘤细胞的凋亡。

遗传毒性 瑞康曲妥珠单抗小分子部分为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXh，其体外Ames试验结果为阴性，CHL细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。 生殖毒性 瑞康曲妥珠单抗尚未进行生育力和早期胚胎发育试验。 妊娠SD大鼠于GD6、GD10、GD13和GD17静脉注射DXh，≥0.25mg/kg剂量下(根据AUC计算，约为临床推荐剂量下DXh的0.52倍)可见活胎率降低，总吸收胎率、着床后丢失率升高，胎仔脑室出血发生率升高；≥0.5mg/kg剂量下(根据AUC计算，约为临床推荐剂量下DXh的1.38倍)可见母体卵巢重量、子宫重量(子宫连胎重)、活胎数、窝胎仔总重和均重降低，早期吸收胎数、总吸收胎数升高。 妊娠SD大鼠于GD6、GD13静脉注射瑞康曲妥珠单抗，≥20mg/kg剂量下(根据AUC计算，约为临床推荐剂量下ADC的2.37倍)可见母体卵巢重量、子宫重量(子宫连胎重)降低；20mg/kg剂量下大部分胎仔和≥60mg/kg剂量下所有胎仔(根据AUC计算，分别约为临床推荐剂量下ADC的2.37倍和7.96倍)在着床前后丢失；20mg/kg剂量下(根据AUC计算，约为临床推荐剂量下ADC的2.37倍)可见存活胎仔发育迟缓、外观畸形(胎仔露脑、并指/趾、少指)、内脏异常(脑室出血)和骨骼畸形(跖骨/趾骨缺失)以及胎仔掌骨骨化数、胸骨节骨化数、枕骨0级骨化减少。 致癌性 瑞康曲妥珠单抗尚未进行致癌性试验。

注射剂

冻干剂型：0.1 g/瓶