依苏帕格鲁肽α注射液说明书

Efsubaglutide Alfa Injection

依苏帕格鲁肽α

活性成分：依苏帕格鲁肽α 辅料：磷酸氢二钠（十二水合物）、磷酸二氢钠（一水合物）、甘露醇、聚山梨酯 80（II）、注射用水。

本品为无色至淡黄色、澄明至微乳光液体。

本品适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制： 单药治疗 仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。 联合治疗 在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍治疗血糖仍控制不佳的患者。

用量 单药治疗：起始治疗剂量推荐本品1mg每周一次。如需进一步改善血糖控制，可使用本品3mg每周一次。 联合治疗：在二甲双胍基础上加用本品时，可继续二甲双胍的当前剂量，同时使用本品3mg每周一次。 特殊人群 肾功能损害患者 轻度肾功能损害患者[肾小球滤过率估计值(eGFR)在60～90ml/min/1.73m2之间]无需进行剂量调整(参见[药代动力学])。目前尚无本品在中度、重度肾功能不全患者(eGFR在15～60ml/min/min/1.73m2之间)和终末期肾病患者(eGFR在15ml/min/1.73m2以下)中的使用经验。 肝功能损害患者 轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整，中度肝功能损害患者中的使用经验有限，目前尚无本品在重度肝功能损害患者中的使用经验(参见[药代动力学])。 老年患者 无需根据患者年龄进行剂量调整。目前尚无本品在75岁以上患者中的安全性和有效性数据。 儿童人群 目前尚无本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。 用法 本品经腹部皮下注射给药。在同一区域注射时，建议每周选择不同的部位注射。 可在一天中任意时间注射给药，和进餐与否无关。 遗漏给药 两次用药间隔时间不得少于3天(72小时)。 若本周遗漏给药，同时如果距下一周计划给药时间超过3天(72小时)，应在本周尽快给药。如果距下一周计划给药时间少于3天(72小时)，应放弃本周给药，按计划进行下一周给药。 如有必要，只要距上一次给药超过3天(72小时)，可改变每周给药的日期。 使用说明 在使用本品治疗之前，必须认真阅读说明书后随附的预充式注射笔或预灌封注射器使用说明。 本品可在不超过30℃的温度下非冷藏存储14天。 预充式注射笔、预灌封注射器仅供单次使用。

安全性概要 在两项Ⅲ期临床试验中，共有406名2型糖尿病患者接受本品治疗。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐等，通常发生在开始治疗早期，主要为轻度或者中度，且转归良好。临床试验中，低血糖事件发生率较低。 选定的不良反应描述 ●胃肠道不良反应 依苏帕格鲁肽α的临床试验中，最常见的不良反应为胃肠道不良反应。在单药治疗中，依苏帕格鲁肽α1mg和3mg剂量组的腹泻发生率分别为12.7%和29.9%,腹胀为2.5%和12.8%,呕吐为4.2%和6.8%,恶心为3.4%和6.0%。当依苏帕格鲁肽α3mg与二甲双胍联合使用时，腹泻的发生率为18.7%，呕吐为9.36%,恶心为7.6%，腹胀为5.8%。这些胃肠道不良反应的严重程度通常为轻度或中度，且主要集中在治疗的前两周内发生，随后减少。大多数腹泻症状在3天内恢复，且第三周时腹泻的发生率下降至低于5%。无论是单药还是联合二甲双胍使用，因腹泻停用本品的发生率均不超过1%。 ●低血糖 依苏帕格鲁肽α单药和联合二甲双胍治疗各组低血糖发生率均较低，研究期间未报告严重低血糖事件发生。 ●急性胰腺炎 依苏帕格鲁肽α单药治疗双盲治疗期药物相关的脂肪酶自基线平均升高了21%～26%，安慰剂组平均升高了2%；联合二甲双胍治疗组平均升高了27%，安慰剂联合二甲双胍治疗组平均升高了4%。这些患者没有胰腺炎的体征和症状，其脂肪酶水平升高的临床意义尚不明确。本品的临床试验中未发生急性胰腺炎不良事件。 ●因不良反应而停药 依苏帕格鲁肽α1.0mg和3.0mg单药治疗组的患者，因不良反应停药的发生率分别为1.9%和2.1%，依苏帕格鲁肽α3.0mg联合二甲双胍治疗组的患者，因不良反应停药的发生率为2.0%，最常见为胃肠道不良反应。 ●注射部位反应 在接受本品治疗的患者中，3.2%(13/406)的患者报告了注射部位反应，包括注射部位瘙痒、硬结、红斑和肿胀，且均为轻度。 ●心率升高 依苏帕格鲁肽α单药治疗双盲期24周时，患者平均每分钟心跳(bpm)从基线71～72增加6次，安慰剂组增加3次。依苏帕格鲁肽α联合二甲双胍治疗双盲期24周时，患者平均每分钟心跳(bpm)从基线73～74增加6次，安慰剂组增加0.6次。 ●免疫原性 基于本品已完成的Ⅰ期，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，在接受了至少一次依苏帕格鲁肽α注射给药的受试者中，3.7%(42/1148)的受试者检出抗药抗体(ADA)阳性，其中3.3%(38/1148)检出中和抗体(Nab)阳性。尽管存在ADA的产生，但没有证据显示其影响本品的药代动力特性、疗效或者安全性。

对本品活性成分或本品中任何辅料过敏者。 本品禁用于甲状腺髓样癌(MTC)个人既往病史或家族病史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN2)患者(参见[注意事项])。

本品不得用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。 本品并非胰岛素的替代品。 尚无本品在纽约心脏病学会(NYHA)分级IV级的充血性心力衰竭患者中的使用经验，因此不推荐此类患者使用本品。 严重胃肠道疾病 GLP-1受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关，有些情况下为重度(参见[不良反应])。尚未在严重胃肠道疾病(包括重度胃轻瘫)患者中进行关于本品的研究，因此不推荐此类患者使用本品。 急性肾损伤 胃肠道不良反应可能与GLP-1受体激动剂的使用相关。治疗肾功能损害患者时应考虑，由于恶心、呕吐和/或腹泻等不良反应可能会引起脱水，应采取预防措施避免体液过度流失和电解质紊乱。对于老年人尤其应考虑到这一点，他们更容易发生此类并发症。对报告重度胃肠道不良反应的患者，应在开始使用本品或进行剂量递增时监测其肾功能。 甲状腺C细胞肿瘤风险 GLP-1受体激动剂同类药物的临床前动物研究中有报道甲状腺C细胞腺瘤和腺癌的发生。雄性和雌性大鼠终身给药本品后，导致甲状腺C细胞腺瘤和腺癌的发生，发生率呈剂量时间相关(参见[药理毒理])。 依苏帕格鲁肽α的人体临床试验中未发生甲状腺C细胞肿瘤或甲状腺髓样癌。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状腺C细胞肿瘤，应告知患者使用本品可能的MTC风险，以及甲状腺肿瘤的症状(例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑)。血清降钙素值显著升高可能提示MTC，MTC患者的降钙素值通常＞50ng/L。如果检测了血清降钙素并发现升高，应进一步评估该患者。对于在体格检查或颈部影像中发现甲状腺结节的患者，也应进一步评估。 急性胰腺炎 曾有患者使用GLP-1受体激动剂后发生急性胰腺炎的报道。依苏帕格鲁肽α的临床试验中未发生急性胰腺炎(参见[不良反应])。 应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状，包括持续性剧烈腹痛。若怀疑发生了胰腺炎或确诊胰腺炎，应停用本品。 过敏反应 使用GLP-1受体激动剂的患者曾有严重过敏反应的报道。依苏帕格鲁肽α的临床试验中未发生过敏反应(参见[不良反应])。若发生过敏反应，应停用本品并给予治疗，并监测患者直至其体征和症状消退。既往对本品活性成分或本品中任何辅料过敏者切勿使用本品(参见[禁忌])。 其他GLP-1受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报道。既往曾对另一种GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受本品治疗后是否更容易发生速发过敏反应。

在临床试验中，依苏帕格鲁肽α药物过量未见明显临床症状，有1例患者出现了轻度腹泻，未采取措施自行恢复，转归良好。但若发生药物过量，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持性治疗。

尚无本品用于妊娠期妇女的数据。临床前动物研究显示本品具有生殖毒性(参见[药理毒理])。本品禁用于妊娠期妇女。尚不清楚本品是否在人乳中分泌。不能排除本品对新生儿/婴儿的风险。本品不得在哺乳期使用。尚未确立本品在18岁以下儿童和青少年患者中使用的安全性和有效性。包括19～74岁患者在内的临床研究数据显示，本品不需要根据年龄调整剂量。尚无本品在75岁以上患者中使用的安全性和有效性数据。

GLP-1受体激动剂类药物通常有延缓胃排空的作用。 二甲双胍 健康受试者每天两次口服500mg(首次剂量为1000mg)盐酸二甲双胍片两天后，单独用药阶段二甲双胍的中位达峰时间(Tmax)为1.50h，与本品联合用药阶段二甲双胍的中位Tmax为1.25h。 联合用药与单独用药的二甲双胍稳态最大血药浓度(Cmax，ss)不受影响；相比于单独用药，联用本品使二甲双胍给药间隔内的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-tau)增加约15%。 地高辛 健康受试者单次口服0.25mg地高辛片后，单独用药阶段地高辛的中位Tmax为0.75h，与本品联合用药阶段地高辛的中位Tmax为1.25h。联用本品后，地高辛的Tmax略有延迟(约0.5h)。 联合用药与单独用药的地高辛从给药开始至最后一个点时间内的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-last)不受影响；相比于单独用药，联用本品使地高辛的最大血药浓度Cmax降低约24%，从0到无穷大时间的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)增加约15%。

依苏帕格鲁肽α是一种人源长效 GLP-1 受体激动剂，是人 GLP-1 与人免疫球蛋白 G2 亚型（IgG2）的重链 Fc 片段通过基因工程改造的 CHO-K1 细胞表达的融合蛋白。依苏帕格鲁肽α可以通过激活胰岛β细胞的 GLP-1 受体，血糖依赖性地增加胰岛素的分泌同时抑制胰高血糖素的释放。此外，依苏帕格鲁肽α可以促进胰岛β细胞增值、增强胰岛β细胞功能。

生殖毒性 大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠(雄鼠自交配前9周开始给药至交配结束，雌鼠自交配前2周开始给药至妊娠第6天结束)每3天皮下注射依苏帕格鲁肽α1、4、16mg/kg，在16mg/kg(参考大鼠13周重复给药毒性试验数据，以AUC计，为人最大推荐剂量(MRHD)3mg/周的71.24倍)剂量下可见体重降低、粪便减少、弓背、竖毛等症状，雌鼠还可见性周期天数延长、发情间期延长，着床前丢失率、着床后丢失率、总丢失率增加，黄体数、着床天数降低、活胎数降低;4mg/kg(以AUC计，为MRHD3mg/周的19.45倍)剂量下可见雌鼠发情间期延长。依苏帕格鲁肽α对亲代雄、雌鼠毒性的未见不良反应剂量(NOAEL)分别为16和4mg/kg(参考大鼠13周重复给药毒性试验数据，以AUC计，分别为MRHD3mg/周的71.24倍和19.45倍)，对早期胚胎发育毒性的NOAEL为4mg/kg(参考大鼠13周重复给药毒性试验数据，以AUC计，分别为MRHD3mg/周的19.45倍)。 大鼠胚胎和胎仔毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期(妊娠第6～15天)每3天一次皮下注射依苏帕格鲁肽α0.5、1.5、4.5mg/kg(以AUC计，分别为MRHD3mg/周的2.08倍、7.03倍、8.88倍)，≥1.5mg/kg剂量下可见体重降低，≥0.5mg/kg剂量下可见怀孕子宫、胎盘子宫、胎盘、子宫重量降低，子宫脏脑系数降低。≥1.5mg/kg剂量下可见胎鼠窝总重、均重、雌雄均重、均身长降低；胎鼠骶尾椎、胸骨节、前后肢骨化数及枕骨、肋骨、舌骨、头顶间骨、胸骨节骨化程度降低。4.5mg/kg剂量下还可见窝均尾长降低、头顶骨、坐骨骨化程度降低，总骨骼变异率升高。≥1.5mg/kg剂量下引起胎仔发育迟缓，骨骼变异率升高。依苏帕格鲁肽α对妊娠大鼠的NOAEL＜0.5mg/kg，对胚胎-胎仔发育的NOAEL为0.5mg/kg。 妊娠兔于器官发生期(妊娠第6天～18天)每3天皮下注射依苏帕格鲁肽α0.05、0.15、0.50mg/kg(以AUC计，分别为MRHD3mg/周的1.09倍、3.81倍、10.30倍)，≥0.05mg/kg剂量下可引起流产，≥0.15mg/kg剂量下可见胎仔短尾和腹裂外观畸形。 大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第15、18、21天，分娩后第2、5、8、11、14、17和20天皮下注射依苏帕格鲁肽α0.2、0.6和2.0mg/kg(以AUC计，分别为MRHD3mg/周0.88倍、2.48倍、8.58倍)，2.0mg/kg剂量组F0代雌鼠可见黄体肥大、子宫萎缩、阴道黏膜上皮萎缩/黏液化，2.0mg/kg剂量组F1代出生时体重降低，哺乳期体重增重降低。 致癌性 大鼠2年的致癌性试验中，大鼠连续104周每周两次皮下注射依苏帕格鲁肽α0.5、1.5和5mg/kg(以AUC计，分别为MRHD3mg/周的2.84倍、8.93倍、22.36倍)，≥0.5mg/kg剂量下可见甲状腺C细胞局灶增生及甲状腺C细胞腺瘤发生例数增加。≥1.5mg/kg剂量下可见雄性大鼠甲状腺C细胞癌发生例数增加。≥5mg/kg剂量下可见雌性大鼠甲状腺C细胞腺癌发生例数增加。大鼠中发现的甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚不明确。 转基因小鼠26周致癌性试验中，Tg.rasH2小鼠连续26周每周两次皮下注射依苏帕格鲁肽α0.4、1、4mg/kg(以AUC计，分别为MRHD3mg/周的3.41倍、6.87倍、30.19倍)，0.4、1mg/kg剂量下雌鼠恶性肿瘤发生率较阴性对照组升高，但没有统计学意义。

单药治疗 依苏帕格鲁肽α单药治疗的Ⅲ期临床研究阶段，共入组297例2型糖尿病患者，分别接受本品1mg、3mg或安慰剂每周一次皮下注射给药。临床研究包括24周双盲期治疗(主要疗效终点)和延续的28周开放期治疗。 Ⅲ期主要疗效终点结果显示，与安慰剂相比，每周一次皮下注射依苏帕格鲁肽α1mg或3mg单药治疗24周，可显著降低2型糖尿病患者的HbAlc水平。 联合二甲双胍治疗 依苏帕格鲁肽α联合二甲双胍治疗的Ⅲ期临床研究阶段，共入组344例2型糖尿病患者，在二甲双胍基础上，分别接受本品3mg或安慰剂每周一次皮下注射给药。临床研究包括24周双盲期(主要疗效终点)治疗和延续的28周开放期治疗。 与二甲双胍单用相比，每周一次皮下注射依苏帕格鲁肽α3mg联合二甲双胍治疗24周，可显著降低2型糖尿病患者的HbAlc水平。

于冰箱中冷藏(2～8℃)，存放于原包装内避光保存。不可冷冻。

24个月