盐酸阿曲生坦片说明书

Atrasentan Hydrochloride Tablets

盐酸阿曲生坦

本品活性成份为盐酸阿曲生坦。 化学名称:(2R,3R,45)-4-(2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基)-3-羧基-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-氯化物

本品为白色至类白色圆形薄膜衣片

本品适用于降低有疾病快速进展风险的原 发性免疫球蛋白A 肾 病(lgA 肾病)成人患者的 蛋白尿。 一般来说，这类患者的尿蛋白肌酐比值 (UPCR)≥1.5g/g. 该适应症基于降低蛋白尿的结果获得附条件批准，目前尚未确定本品是否能减缓IgA 肾病患者肾 功能的下降速度。对该适应症的后续批准可能取决 于在确证性临床试验中对临床获益的描述和确认。

妊娠试验 开始本品治疗前，应排除妊娠。 推荐剂量 本品的推荐剂量为0.75mg 每日一次，口服给药。 整片吞服。请勿切割、压碎或咀嚼。本品可随食 物或不随食物同服。 如果漏服一剂或多剂药物，应在下一个计划时 间服用处方剂量。不得为了弥补漏服剂量而服用加倍剂量。 特殊人群 肝功能不全 轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未确立本品在重度肝功能损害患者中的安全性和疗效。

以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方描述： ·胚胎-胎儿毒性(见【注意事项】) ·肝脏毒性(见【注意事项】) ·液体潴留(见【注意事项】) ·精子计数降低(见【注意事项】) 临床试验经验 由于开展临床试验的条件存在很大差异.因此 在不同的药物临床试验中观察到的不良反应发生率 之间不具有直接可比性，并且可能不能反映实践中 观察到的发生率。 免疫球蛋白A肾 病(lgA 肾 病 ) 在 ALIGN 研究中评价了本品的安全性.ALIGN 是一项在403名IgA 肾病成人患者中开展的随机、双盲IⅢ 期研究(见【临床试验】)。中位治疗持续时 间为47周(范围：0-128周),本品最常见的不良反 应(≥6%)为外周水肿和贫血。ALIGN 研 究中本品治疗组中≥2%患者发生且发生牢高于安 慰剂组的不良反应包括：外周水肿（水肿、外周水肿和液体潜留）、贫血（贫血和血红蛋白降低）、肝转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)升高>3倍正常值上限(ULN)报告为不良事）。 所有这些不良反应的严重程度均为轻度或中度 。 实验室检查和生命体征 血红蛋白降低 ALIGN 研究中接受本品治疗的患者第36周时血 红蛋白较基线的平均变化为-0.7g/dL, 而接受安慰 剂的患者中为-0.2g/dL. 在 ALIGN 研究中.盐酸阿 曲生坦组血红蛋白较基线降低>2g/dL 且低于正常 值下限的发生率(12%)高于安慰剂组(4%)。认为 这些降低的部分原因是血液稀释。ALIGN 研究中没 有患者因贫血或血红蛋白降低而终止治疗。 血压降低 ALIGN 研究中接受本品治疗的患者第36周时 的收缩压和舒张压较基线的平均变化分别为-3.5 mmHg 和-4.1mmHg. 而安慰剂组患者分别为+2.7 mmHg 和+2.4mmHg. 本品治疗组患者中观察到的 低血压严重程度为轻度或中度，很少有症状，且无 需终止治疗. 肝转氨酶升高 在ALIGN 研究中，发现盐酸阿曲生坦组和安慰 剂组分别有4名(2%)和2名(1%)患者的AST/ALT 升高至>3倍ULN (根据临床实验室评价).安慰剂 组的这些肝功能检查升高未报告为不良事件。盐酸 阿曲生坦组4名患者中有2名中断给药.然后在AST/ ALT 恢复正常情况下继续治疗。

妊娠患者禁用本品(见【用法用量】 .【注意事 项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】). 禁用于对阿曲生坦或本品任何成分有超敏反应 史的患者。

胚胎一胎儿毒性 ·如果在妊娠期间使用本品，可能会导致重大出 生缺陷(见【禁忌】 【注意事项】.【孕妇及 哺乳期妇女用药】1. · 开始本品治疗前排除妊娠(见【用法用量】. 【禁忌】.【注意事项】【孕妇及哺乳期妇 女用药】). ·建议在本品治疗开始前、治疗期间以及终止治 疗后2周内采取有效的进孕措施(见【禁忌】. 【注意事项】.【孕妇及哺乳期妇女用药】1 . · 如果发现妊娠，应终止使用本品(见【禁忌】. 【注意事项】) .

胚胎一胎儿毒性 根据动物生殖研究的数据，妊娠患者使用本品 可能对胎儿造成伤害，在妊娠期间禁用本品。应告 知育龄期女性患者本品对胎儿的潜在风险，开始本 品治疗前排除妊娠。建议育龄期女性患者在本品治 疗开始前。治疗期间和终止治疗后2周内应采取有 效的避孕措施(使妊娠率<1%的方法)(见【用法用 量】和【孕妇及哺乳期妇女用药】),发现妊娠时. 尽快终止本品(见【禁忌】）。 肝脏毒性 一些内皮素受体拮抗剂(ERA/ 可引起转氨酶升高，肝脏毒性和肝衰竭，在使用本品时观察到无症状和一过性转氨酶升高(见【不良反应】) . 开始本品治疗前进行肝酶检查 .并在治疗期间根据临床指征重复检查。对于基线时转氨酶升高(>3×正常肝功能损害患者不得开始本品治疗. 建议患者报告提示肝损伤的症状(恶心.呕吐. 右上腹痛、疲劳.厌食，黄疸、小使黄赤.发热或发 痒的),如果发生持续的、无法解释的、临床相关 转氮酶升高，或转氨酶升高伴随胆红素升高>2x ULN. 或出现肝脏毒性临床症状，则停用本品.对 于未出现肝脏毒性或黄疸临床症状的患者，当肝酶 水平恢复正常时，考虑重新开始本品治疗。 液体潴留 使用内皮素受体拮抗剂(ERA) 可能会发生液 体潴留，在盐酸阿曲生坦的临床研究中也观察到这 一现象(见【不良反应】)。尚未在伴有心力衰竭的 IgA肾病患者中评估本品。如果发生具有临床意义 的液体潴留.应对患者进行评估.以确定原因.应考 虑开始利尿剂治疗或增加利尿剂剂量，并中断本品 治疗。 精子计数降低 与其他ERA 相似，本品可能会对精子发生有不良效应。应告知男性患者本品对生育力的潜在影响。

尚无本品用药过量的经验。在健康志愿者中.阿 曲生坦的单次给药最高剂量为139.5mg. 多次给药 最高剂量为40mg/ 天。本品用药过量可能导致头痛 或血管扩张。如果发生用药过量，应根据需要采取 标准支持性措施。透析不太可能有效.因为阿曲生 坦会与蛋白高度结合。

风险总结 根据动物生殖毒性研究的数据，妊娠患者接受 本品时可能会对胎儿造成伤害(包括出生缺陷和死胎).因此妊娠期禁用本品(见【禁忌】).本品临床 试验中妊娠报告的现有数据不足以确定重大出生缺 陷.小产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风 险。在已发表的文献和数十年使用相同药理学类别 (ERA) 产品的上市后监测中获得的现有数据未发 现重大出生缺陷风险增加。然而，这些数据有限. 无法确定是否存在重大出生缺陷的药物相关风险。 这些上市后报告和已发表文献的方法学局限性包括 缺乏对照组：关于剂量，持续时间和暴露时间的信 息有限：以及数据缺失。这些局限性使得无法对使用内皮素受体拮抗剂母体的不良胎儿和新生儿结 局的风险进行可靠估计.应告知妊娠患者本品对胎 儿的潜在风险(见【禁忌】)。 尚不清楚适应症人群中重大出生缺陷和小产的估计背景风险，所有妊娠均存在出生缺陷，流产或 其他不良结局的背景风险尚无阿曲生坦是否会分泌至人乳中.对母乳喂 养婴儿的影响或对产乳量影响的数据。由于发生不良反应的潜在可能.如母乳喂养婴儿的液体潴留，建议患者在本品治疗期间不要母乳喂养。 龄期女性和男性 根据动物生殖毒性研究的数据，妊娠患者接受本品时可能会对胎儿造成伤害(包括出生缺陷和死 胎》,因此妊娠期禁用本品(见【禁忌】).尚未确定本品在儿童患者中的安全性和疗效在本品的ALIGN 研究中纳入了29名(7%)65 岁及以上患者(见【临床试验】)。在接受本品治疗 的全部患者中，15名(7%)为65-75岁(不含).3名 (2%)为75岁及以上。总体上在这些患者和年轻患 者之间未观察到安全性和有效性的差异。

OATP1B1/1B3 抑制剂 避免与有机阴离子转运多肽1B1/1B3(OATP1B1 /1B3) 抑制剂合并用药，因为这可能导致阿曲生坦 暴露量增加. 强效或中效CYP3A 诱导剂 避免与强效或中效CYP3A 诱导剂合并用药。阿曲生坦是一种CYP3A 底物。与强效或中效CYP3A诱导剂合并用药预期会降低阿曲生坦的暴露量,进而可能会降低本品的疗效。

阿曲生坦是一种内皮素A(ETA) 受体拮抗剂. 对ETA 受体的选择性(Kl=0.034nM) 是内皮素B 受 体 (Kl=63.3nM) 的1900倍以上，内皮素(ET)-1被认为通过 ETA 受体参与了IgA肾病的发病机制。

遗传毒性 阿曲生坦Ames 试验、染色体畸变试验和小鼠 体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雄性大鼠经口给予阿曲生坦5.20和60mg/ kg/天(以暴露量计，约为人推荐剂量0.75mg/ 天的 53.422,1461倍),并与未给药雌性大鼠交配，当 剂量≥20mg/kg/ 天时，可见着床和活胎数量减少. 着床前丢失增加、睾丸生殖细胞耗竭。 雌性大鼠与未给药雄性大鼠交配之前连续2周 经口给予阿曲生坦5、20和100mg/kg/ 天(以暴露量 计.约为人推荐剂量0.75mg/ 天的46 .438 .3982 倍),未见对生育力和胚胎发育的影响。 妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿曲生坦 0.1.0.3.1.0,3.0.10.30.100mg/kg/ 天(除0.1mg/ kg/天组无法计算外，其余剂量以暴露量计.约为人推 荐剂量0.75mg/天的2.10.40,171.662.6256倍). 当剂量≥0.3mg/kg/天时.可见胎仔发育畸形，主要累 及耳.下颌或颅骨，当剂量≥30mg/kg/ 天时，可见胎仔 心血管缺陷。妊娠兔于器官发生期经口给予阿曲生坦 0.1.0.3.1.0.3.0.30.75.150mg/kg/ 天(除0.1mg/ kg/ 天组无法计算外，其余剂量以暴露量计.约为人 推荐剂量0.75mg/ 天的0.2,0.9.5.116.628.3475 倍).当剂量≥0.1mg/kg/天时可见发育畸形，当剂量 ≥30mg/kg/ 天时，可见发育变异和/或骨化延迟。 在大鼠围产期发育试验中，于妊娠第15天至哺乳 第20天经口给予阿曲生坦1.10和100 mg/kg/ 天(以 暴露量计.约为人推荐剂量0.75mg/ 天的7.55.820 倍),当剂量为100mg/kg/天时，可见死产数量增加. 幼仔断乳前死亡率增加.活力下降，心脏绝对重量增 加(与心肌肥大相关),以及生精小管萎缩。 致癌性 大鼠2年致癌性试验中，经口给予阿曲生坦 1.5.5.10mg/kg/ 天(雄性.以暴露量计.约为人推荐 剂量0.75mg/天的12.60.100倍)或0.8.2.5mg/ kg/天(雌性，以暴露量计.约为人推荐剂量0.75mg/ 天的12.24.56倍),剂量≥5mg/kg/ 天时，雄性动物 小肠腺癌(空肠和回肠)发生率增加.剂量≥2mg/ kg/天时雌性动物可见子宫内膜息肉(间质细胞)发生 率增加.剂量为10mg/kg/ 天时，雄性动物可见皮肤 鳞状细胞乳头状瘤和/或鳞状细胞癌.前列腺腺癌和 腺瘤发生率增加。 rasH2 转基因小限6个月致癌性试验中，经口给 予阿曲生坦0.6.6.60mg/kg/天(以暴露量计，约为 人推荐剂量0.75mg/ 天的9,128,1635倍).未见致 癌性。

片剂

密封，不超过25℃保存，在原包装中保存以防受 潮。请将本品放在儿童不能接触的地方.

24个月