恒德说明书
Risperidone for Depot Suspension
利培酮
活性成份：利培酮 化学名称：3-[2-[4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)－l－哌啶基]乙基]-6，7，8，9，－四氢-2－甲基－4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮 分子式：C23H27FN4O2 分子量：410.49 辅料 注射用利培酮微球：7525 DL JN1（聚-（d, l）-丙交酯-连-－乙交酯）、无水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水 专用溶剂：羧甲基纤维素钠 40 mPa.s、氯化钠、二水磷酸氢二钠、聚山梨酯20、无水柠檬酸、氢氧化钠、注射用水
注射用利培酮微球：白色至类白色粉末状细粒。 专用溶剂：无色的澄明液体。
用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。
第一次使用利培酮的患者，使用本品前推荐用口服利培酮先测试耐受性。 应当使用附带的注射用针头，采用臀部深层肌肉注射的方法每 2 周注射 1 次本品。三角肌注射的患者应使用 1 英寸的针头在左右两臂交替注射。臀肌注射的患者应使用 2 英寸的针头在左右两侧半臀交替注射。不得静脉给药。请参见使用和操作指南。 成人 推荐剂量为 25 mg 肌肉注射，每 2 周 1 次。某些患者可能需要更高的剂量，例如 37.5 mg 或 50 mg。75 mg 的剂量并没有临床意义。不推荐剂量高于每 2 周 50 mg。 在首次注射本品之后 3 周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗（请参见药代动力学部分）。 剂量上调的频率不得超过每 4 周 1 次。在首次采用调整后的较高剂量注射后的 3 周之内，无法预测剂量调节的效果。 老年人 推荐剂量为 25 mg 肌肉注射，每 2 周 1 次。在首次注射本品之后 3 周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗。 肝肾损害 未在肝肾损害的患者中进行过本品的研究。 如果肝肾损害的患者需要接受本品治疗，建议在第 1 周以每日 2 次，每次 0.5 mg 的剂量开始利培酮口服。第 2 周时可以给予每日 2 次，每次 1 mg 或 2 mg 的剂量。如果至少可以耐受 2 mg 的口服剂量，则可以每 2 周注射 1 次 25 mg 本品治疗。 儿童 尚未在低于 18 岁的儿童中开展过本品的研究。 【使用和操作指南】 需要密切关注在注射用利培酮微球操作指南中的每个步骤，以保证顺利注射，避免使用中的问题。 等待 30 分钟 • 从冰箱内取出给药包装并于复溶前在室温下静置至少 30 分钟。 • 请勿以任何其他方式进行加热。 给药包装中所提供的器具 • 本品给药包装内的器具是专门为使用恒德®而设计的。本品仅能使用包装中所提供的注射器中的专用溶剂溶解。 • 请勿替换给药包装内的任何器具。 在复溶后请勿贮存混悬液 • 在复溶后应尽快给药以避免沉淀。 合适剂量 • 为保证目标剂量，药瓶内所有内容物应全部注射。 一次性使用器械 避免重复使用: 医疗器械需要特殊材质特性来保证使用。这些特征证实仅为一次性使用。对器械的重复操作可能对器械的完整性有不良影响或导致注射失败。 第一步: 器具组装 第二步: 复溶微球 第三步：注射药物
与不良事件相关的停药 在治疗精神分裂症的12周安慰剂对照试验中，本品治疗组因不良事件而停止治疗的患者比例（11%；22/202例）低于安慰剂组（13%；13/98例）。 临床试验数据 在一项临床试验中评价本品的安全性，2392例精神分裂症患者至少接受本品一个剂量的治疗。2392例患者中332例患者在参加一项12周双盲、安慰剂对照试验时接受了本品的治疗。332例患者中202例接受了25或50mg本品的治疗。在其他临床试验中，治疗的条件和持续时间均有很大的区别，包括双盲、固定剂量和可变剂量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验，住院和门诊患者，短期（至12周）和长期（至4年）给药（交叉分类）。除了精神分裂症试验外，安全性数据还来自两项其他适应症的临床试验。 大多数不良反应为轻中度。 双盲、安慰剂对照试验数据-精神分裂症 在一项精神分裂症患者12周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于2%的本品组患者报告的不良反应（ADR）列于表1。 表1：在12周双盲、安慰剂对照试验中，不少于2%的本品组精神分裂症患者报告的不良反应 不良事件的剂量依赖性 锥体外系症状： 在本品3个剂量（25mg、50mg和75mg）的12周安慰剂对照试验中，采用两种方式测量锥体外系症状（EPS），包括：（1）EPS的自发报告率；（2）从基线到终点锥体外系症状分级量表（ESRS）总分（帕金森综合征、张力失常和运动障碍的分量表评分之和）的变化。 如表1所示，25mg本品组EPS相关不良事件的总发生率与安慰剂组相当；50mg本品组EPS相关不良事件的发生率较高。 与安慰剂组相比，本品组患者终点时总ESRS评分较基线变化的中位数，50mg组未显示恶化，且25mg组明显低于安慰剂组（安慰剂组：0；25mg组：-1；50mg组：0）。 生命体征的变化： 直立性低血压和心动过速与利培酮有关。在安慰剂对照试验中，25mg或50mg本品治疗组2%的患者出现了直立性低血压（参见【注意事项】）。 体重变化： 在这12周的安慰剂对照试验中，本品组9%和安慰剂组6%的患者在终点时体重增加超过7%。 实验室检查： 常规的血清化学、血液学或尿液检查有潜在的重要变化的本品组患者比例与安慰剂组相似或更低。而且没有患者因上述检查项的变化而停止治疗。 心电图（ECG）变化： 在12周治疗精神分裂症的双盲安慰剂对照试验中，对25mg或50mg本品组的202例患者和安慰剂组的98例患者的心电图进行评估。在本品的治疗期内，QTc间期与安慰剂组没有显著的统计学差异（Fridericia’s公式和线性校正因子）。 在多个安慰剂对照试验的组间比较中，口服利培酮组的ECG参数（包括QT间期、QTc间期、PR间期和心率）较基线期变化的平均值与安慰剂组没有显著性差异。在多个适应症的随机对照试验中，对口服利培酮的所有剂量组进行汇总分析，利培酮组患者的心率平均每分钟增加1次，而安慰剂组无变化。在短期治疗精神分裂症的试验中，口服利培酮高剂量组（8~16mg/日）心率增加的平均值高于安慰剂组（4~6次/分钟）。 疼痛判定和注射部位反应 用直观类比标度评价患者报告的注射疼痛的平均强度（0：无痛~100：疼痛无法忍受），从首次注射至末次所有治疗组均降低了，安慰剂组从16.7降至12.6，25mg组从12.0降至9.0，50mg组从18.2降至11.8。在第6次注射后（第10周），研究者的等级评定表明，1%的25mg或50mg本品组患者出现过注射部位发红、肿胀或硬结。 其它临床试验数据 帕利哌酮是利培酮的活性代谢物，因此这两个化合物（包括口服和注射剂型）的不良反应特征具有相关性。下述部分包括了在临床试验中报告的利培酮和/或帕利哌酮的其他不良反应。 表2a中列出了不少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。 不少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应 精神病类：激越、焦虑、抑郁、失眠* 神经系统疾病：静坐不能*、柏金森综合征* 心脏器官疾病：心动过速 呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血 胃肠系统疾病：腹部不适、腹河、呕吐 皮肤及皮下组织类疾病： 肌肉宁酩及结缔组织疾病：背痛、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛 全身性疾病及给药部位反应：水肿* *失眠包括。起始性失眠〈入睡困难〉、中期失眠症（难以维持睡眠状态〉，静坐不能也括:运动过度、 不宁桃综合征、坐立不安:帕金森综合征包括:运动不能、运动徐缓、齿轮样强直、流涎、锥体外系症 状、启心反射异常、肌肉强直、肌肉紧张、肌肉骨骼僵硬;水肿包拓:全身水肿、外周性水肿、凹陷性水 钟 表2b少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和或怕利派酮的不良反应 感染及侵染类疾病：耳部感染、感染、流行性感冒、鼻窦炎 免疫系统疾病：过敏反应 代谢及营并类疾病：食欲下降、食欲增加 精神病类：意识混乱、性欲降低、梦魇 神经系统疾病：体位性眩晕、构音困难、运动失调、感觉异常 眼器官疾病：畏光 耳及迷路类疾病：耳痛 心脏器官疾病：心动过缓、传导障碍、心电图异常、心电图T延长、心悸 呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、嗯喉痛、喑鸣 肝胆系统疾病：r-谷氦酰转移酶升高、肝酶升高 皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、脂澄性皮炎、皮肤病 肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节僵直、肌无力 肾脏及泌尿系统疾病：尿失禁 生殖系统及乳腺疾病：乳房不适、射精障碍、勃起机能降碍、澄乳 全身性疾病及给药部位反应：胸部不适、感觉异常、注射部位反应 *运动失调包括:手足徐动症、舞蹈病、舞蹈手足徐动症、运动障碍、肌肉颤搐和肌阵挛 表2e:在其他临床试验中报告的，但在本品C25mg 或50mg)治疗的精神分裂患者未报告 的利培翻和或帕利眼啊的不良反应 感染及侵染类疾病 螨性皮炎、支气管炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、联部感染、局部感染、 甲癖、肺炎、呼吸道感染、皮下肱肿、府桃体炎、尿路感染、病毒感 染 血液及淋巴系统疾病 贫血、嗜酸性粒细型增闻、红细胞压积降低、中性粒细胞减少症、白 细胞降低 免疫系统痰病 过橄性反应 内分泌系统疾病 尿糖、高泌乳素血程 代谢及营养芡疾病 厌食、血胆固醇升高、血甘油三酯升高、高血糖症、高胰岛素血症、 多饮 精神病类 性恢感缺失、感情迟吨、睡联庳碍 神经系统痰病 平衡障碍、肪血管意外、脑血管疾病、惊厥·、协调异常、意识障 碍、糖尿病性昏迷、肌张力障碍、头部扭转、意识丧失、抗精神病 药恶性综合征、精神运动性兴奋、迟发性运动障碍、对刺激无应答 眼器官疾病 结膜炎、联干、联部运动失调、眼球转动、睑缘结痂、青光眼、流淮 增闻、联睛充血 耳及迷路类侠病 耳鸣、眩晕 心脏器宁痰病 房室传导阻涛、体忙性心动过克综合征、全性心律不齐 血管与淋巴管芡疾病 啊红、低血压、体忙性低血压 呼吸系统、胸及纵隔疾病 发声困难、鼻出血、过度通气、吸入性肺炎、肺充血、啰音、呼吸系 统病症、呼吸道充血 胃肠系统痰病 牌炎、春项困难、大便失禁、粪结、胃肠胀气、肠胃炎、肠梗阻、舌 肿 肝胆系统痰病 转氨战升高 皮肤及皮下组织类疾病 药修、湿疹、红英、过度角化、皮肤变色、皮肤病损、荨麻疹 肌肉骨骼和结缔组织疾病 血肌酸磷酸薄酶升高、关节肿胀、颈痛、体位异常、横纹肌溶解 肾脏及泌尿系统疾病 排联困难、尿频 生殖系统和乳腺疾病 泄孔、乳房肿胀、乳房增大、男性乳房发育、月经失调、月经延 迟、性功能障碍、刚道有排泄物 全身性及给药部位反应 体温降低、体温升高、寒战、不适、戒断综合征、面部水肿、硬结、 全身乏力、四肢厥冷、渴感 各类损伤、中毒及手术并发症 跌倒、操作性疼编 *惊厥包括:痉挛性癫痫大发作。肌张力障碍包括。嗔睑痉挛、子宫颈痉挛、前弓反张、面肌痉挛、张力亢进 上市后经验 上市后首次判定为利培酮和/或帕利哌酮不良反应的不良事件列于表3。不良反应按自发报告率分类： 很常见≥1/10 常见≥1/100，且<1/10 少见≥1/1000，且<1/100 罕见≥1/10000，且<1/1000 非常罕见<1/10000，包括单独的病例。 未知，无法根据现有数据估算。 依据自发报告率，以下不良反应按频率分类列于表3。 表3:利培酮和/或帕利哌酮在上市后使用过程中发生的不良反应，按自发报告率分类评估 血液及淋巴系统疾病 非常罕见 粒细胞缺乏症、血小板减少症 内分泌系统疾病 非常罕见 抗利尿滋素分泌异常 代谢及营养疾病 非常罕见 糖尿病性酮症酸中毒、糖尿病、低血糖、水中毒 精神病英 非常罕见 跺狂、梦游症、睡眠相关进食紊乱 神经系统疾病 非常罕见 味觉障碍 眼器官疾病 非常罕见 视网膜动脉闭塞"、虹膜松弛综合征(术中> 心脏器官疾病 非常罕见│ 房颤 血管与淋巴管类疾病 非常罕见 深部静脉血栓形成、肺栓塞 呼吸系统、胸及纵隔疾病 纵隔痰病 非常罕见 睡眠呼吸暂停综合征 胃肠系系统疾病 非常罕见 胰腺炎、麻痹性肠梗阻 肝肌系统疾病 非常罕见 黄疸 皮肤及皮下组织类疾病 非常罕见| 脱发、血管性水肿 肾赃及泌尿系统疾病 非常罕见 尿潴留 妊娠刚产褥剐及围产即状况 非常罕见 新生儿戒断综合征 生殖系统及乳腺疾病 非常罕见 阴茎异常勃起 全身性痰润及给 药部位反应 非常罕见 体温过低、注射部位脓肿、注射部位蜂窝织炎、注射部位囊肿、注射部 位血肿、注射部位坏死、注射部位溃疡 a仅报皆本剂型，出现右至左分流的心内缺损（例如:卵圆孔未闭》. 上市后数据中，有非常罕见的病例报告了耐受口服利培酮的患者在注射本品后发生速发过敏反应。
禁用于已知对本品或本品中的任何成份过敏的患者。
患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加 - 与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。在对患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性是安慰剂对照组的1.6~1.7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死亡源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。恒德®（利培酮）未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。
对于从未使用过利培酮的患者，建议在给予本品治疗之前先确定对口服利培酮的耐受性。 老年痴呆患者 总死亡率 对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的17项对照试验汇总分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为4.0%和3.1%。死亡患者的平均年龄为86岁(范围在67~100岁之间)。 与呋塞米合用 在对老年痴呆患者使用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为7.3%（平均年龄89岁，范围75~97岁）、3.1%（平均年龄84岁，范围70~96岁）和4.1%（平均年龄80岁，范围67~90岁）。在4项临床试验中的2项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。 尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给予利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。 脑血管病不良事件(CAE) 在老年痴呆患者（平均年龄85岁，范围73~97岁）的安慰剂对照研究中，发现口服利培酮组含致死的脑血管疾病的不良事件，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作，发生率明显高于安慰剂组。本品未被批准用于痴呆相关精神病患者的治疗（参见【警示语】：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加）。 白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及粒细胞缺乏症 曾报告过抗精神病药物（包括本品）出现白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症事件。在上市后监督期间，粒细胞缺乏症的报告非常罕见（<1/10000例患者）。 在开始治疗的几个月，应对具有白细胞显著降低或药物诱导的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者进行监测，在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现白细胞有显著降低，则应考虑停用本品。 对于临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测是否有发烧或其他感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征，应立即进行治疗。对于重度中性粒细胞减少症（嗜中性细胞绝对计数<1×109/L）的患者，应停止使用本品，并随访监测白细胞计数，直至恢复正常。 静脉血栓栓塞（VTE） 曾报告使用抗精神病药物的患者发生静脉血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病药治疗的患者常会出现患VTE的风险因素，因此在本品治疗前和治疗期间应判断VTE所有可能的风险因素，并采取预防措施。 迟发性运动障碍(TD) 使用抗精神病药物的患者可能潜在地发生不可逆性、无意识、运动障碍综合征。虽TD在老年患者中显示了高患病率，特别是在老年女性中，但是在抗精神病药物的治疗初期，无法依据患病率评价来预测出可能出现TD的患者。抗精神病药物导致TD的可能性是否存在差异尚不清楚。 随着抗精神病药物治疗期和总蓄积剂量的增加，发生TD的风险及变为不可逆的可能性也相应增加。尽管非常罕见，但在低剂量的短期相关治疗期后，患者仍有可能发生TD。 若停用抗精神病药物，可使TD部分或完全缓解，但尚无治疗TD确定病例的已知疗法。抗精神病药物因本身可能抑制（或部分抑制）TD的体征和症状，而掩盖了内在的病变。症状抑制作用对TD长期病程的作用尚未知。 基于上述原因，应当以最大可能降低迟发性运动障碍发生率的方式给予本品。长期的抗精神病药物治疗一般适用于下述慢性病患者：（1）已知对抗精神病药物有反应；（2）没有适用的或可供选择的疗效相当，但潜在的危害性较小的其他疗法。应为确实要求长期治疗的患者寻求达到满意的临床反应的最小剂量和最短疗程。应对连续治疗的需求进行周期性评估。 如果出现TD的体征和症状，应考虑停止本品治疗。但是，一些患者虽出现了TD可能仍需使用本品治疗。 锥体外系症（EPS） 据报道，锥体外系症状是迟发性运动障碍的危险因素。因为与传统抗精神病药物相比，利培酮诱发锥体外系症状的可能性较小，所以相比于前者，利培酮诱发迟发性运动障碍的风险也较低。 抗精神病药的恶性综合征（NMS） 有报道称，一种潜在的致命性综合征-抗精神病药的恶性综合征（NMS）与抗精神病药物有关。抗精神病药的恶性综合征以体温过高、肌肉僵硬、意识改变、自主神经失调（不规则脉搏或血压、心动过速、发汗和心律失常）和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高为特征。还可能出现肌红蛋白尿症（横纹肌溶解症）和急性肾衰。 NMS的诊断评价是复杂的。诊断时的重点是确定病例的临床表现包括严重疾病（肺炎、全身感染等），以及未处理或处理不当的EPS。鉴别诊断时的其他要点还包括中枢抗胆碱能药毒性、中暑、药热和中枢神经系统的原发性病理。 NMS的治疗包括：（1）应当停用所有抗精神病药物及其他非当前治疗必需药物；（2）强化对症治疗和医学监测；（3）治疗已有特殊疗法的严重并发临床问题。尚无治疗非复杂NMS的特定药理学疗法的共识。 若患者在NMS恢复后仍需进行抗精神病药物治疗，应慎重考虑药物治疗再次引发NMS的可能性。已有NMS复发的报道，故应对此类患者严密监测。 超敏反应 建议在给予患者本品治疗前先确定其对口服利培酮的耐受性，上市后报告中非常罕见口服利培酮耐受患者出现速发过敏反应。 如出现超敏反应，应停止使用本品。根据临床情况，采取适当的救助措施，同时对患者进行监测直至症状和体征消失。 高血糖和糖尿病 有报道，使用非典型抗精神病药物（包括利培酮）的患者出现高血糖，某些极端病例还伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。由于这些混杂因素的存在，使非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件间的关系变得不甚清楚。然而，流行病学研究表明，非典型抗精神病药物可增加突发的治疗性高血糖相关不良事件的风险。尚无非典型抗精神病药物治疗患者出现高血糖相关不良事件精确的风险评估。 已确诊的糖尿病患者，从使用非典型抗精神病药物（包括本品）开始，应定期监测其血糖水平的恶化。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在开始使用非典型抗精神病药物（包括本品）时，应进行空腹血糖检验，且在治疗过程中进行定期的空腹血糖检验。使用非典型抗精神病药物（包括本品）的患者，应监测其高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食和虚弱。在非典型抗精神病药物（包括本品）的治疗中，应对出现高血糖症状的患者进行空腹血糖检测。一些患者在停药（包括本品）后高血糖症缓解；但一些患者即使停用了本品仍需进行抗糖尿病的持续治疗。 体重增加 已有显著的体重增加的报告。使用本品时，应进行体重监测。 术中虹膜松弛综合征（IFIS） 使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。 IFIS可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。 给药 给予本品时应谨慎，防止不慎将本品注入患者血管。 直立性低血压 由于利培酮具有α-肾上腺受体阻断特性，所以可能诱发（直立性）低血压伴头晕、心动过速，一些患者出现晕厥，特别是在治疗初期。在多剂量试验中，本品组晕厥的发生率为0.8%（12/1499例）。上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。患者应给予非药建议在给予患者本品治疗前先确定其对口服利培酮的耐受性，上市后报告中非常罕见口服利培酮耐受患者出现速发过敏反应。 如出现超敏反应，应停止使用本品。根据临床情况，采取适当的救助措施，同时对患者进行监测直至症状和体征消失。 高血糖和糖尿病 有报道，使用非典型抗精神病药物（包括利培酮）的患者出现高血糖，某些极端病例还伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。由于这些混杂因素的存在，使非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件间的关系变得不甚清楚。然而，流行病学研究表明，非典型抗精神病药物可增加突发的治疗性高血糖相关不良事件的风险。尚无非典型抗精神病药物治疗患者出现高血糖相关不良事件精确的风险评估。 已确诊的糖尿病患者，从使用非典型抗精神病药物（包括本品）开始，应定期监测其血糖水平的恶化。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在开始使用非典型抗精神病药物（包括本品）时，应进行空腹血糖检验，且在治疗过程中进行定期的空腹血糖检验。使用非典型抗精神病药物（包括本品）的患者，应监测其高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食和虚弱。在非典型抗精神病药物（包括本品）的治疗中，应对出现高血糖症状的患者进行空腹血糖检测。一些患者在停药（包括本品）后高血糖症缓解；但一些患者即使停用了本品仍需进行抗糖尿病的持续治疗。 体重增加 已有显著的体重增加的报告。使用本品时，应进行体重监测。 术中虹膜松弛综合征（IFIS） 使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。 IFIS可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。 给药 给予本品时应谨慎，防止不慎将本品注入患者血管。 直立性低血压 由于利培酮具有α-肾上腺受体阻断特性，所以可能诱发（直立性）低血压伴头晕、心动过速，一些患者出现晕厥，特别是在治疗初期。在多剂量试验中，本品组晕厥的发生率为0.8%（12/1499例）。上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。患者应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨先在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。 在下述情况下使用本品应特别谨慎，（1）患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心力衰竭或传导异常）、脑血管疾病的患者，或易发低血压时，如：脱水和血容量不足；（2）老年或肾肝损害患者。应对上述患者直立体位的重要体征进行监测，一旦出现低血压，应考虑降低剂量。口服利培酮与抗高血压药物合用时，曾观察到明显的临床低血压。 癫痫发作 在上市前的试验中，本品组癫痫发生率为0.3%（5/1499例）。与其他抗精神病药一样，有癫痫发作或其他会潜在降低癫痫发作阈值病史的患者使用本品时应谨慎。 吞咽困难 食道运动功能障碍和抽吸与抗精神病药物有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默痴呆患者发病和死亡的常见原因。有吸入性肺炎风险的患者应慎用本品及其他抗精神病药物。（见【警示语】：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加）。 高催乳素血症 与其他D2受体拮抗剂一样，利培酮可提高催乳素水平，且在长期治疗中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病药物。 高催乳素血症可以抑制下丘脑促性腺释放激素（GnRH），导致脑垂体促性腺激素分泌减少，而损伤男性和女性的性腺类固醇合成，抑制生殖功能。据报道，催乳素升高药物会使患者出现溢乳、闭经、男子女性型乳房和阳痿。伴性腺功能减退的长期高泌乳素血症可引起男性和女性受试者的骨密度下降。 阴茎异常勃起 尚未有使用本品导致阴茎异常勃起的病例报告。然而，有报道口服利培酮患者出现阴茎异常勃起的罕见病例。但尚不能建立此类事件与口服利培酮的相关性，但有报道，其他α-肾上腺受体阻断剂可诱发阴茎异常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的阴茎异常勃起需进行外科手术。 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 在一项大规模、开放性的上市前试验（约1300例患者）中，仅有1例28岁的女性患者口服利培酮后出现TTP的报道。该患者出现了黄疸、发热和青肿，但经血浆分离后痊愈。TTP与利培酮治疗的关系尚未知。 止吐作用 利培酮对动物有止吐作用，对人类也可能有该作用，且可能掩盖某些药物过量的体征和症状或肠梗阻、瑞氏综合征和脑肿瘤等疾病。 体温调节 使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件（如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗、或患有脱水）下，建议对使用本品的患者进行适当的护理。 自杀 潜在的自杀企图是精神分裂症本身固有的。在药物治疗的同时，应对高风险患者进行严密监控。因本品由医疗专业人士处方，故自杀不太可能源于药物过量。 具有伴发疾病的患者 伴有某些全身疾病患者的临床使用经验有限。对于路易氏小体性痴呆或帕金森病患者，在处方抗精神病药（包括本品）时，应权衡利弊，因为这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物有较强的敏感度，除出现锥体外系症状外还会出现迟缓、混乱、体位不稳而经常跌倒。 患有可影响代谢或血液动力学反应的疾病或情况时，使用本品应谨慎。未在有新近发生心肌梗塞或不稳定心脏病的适用患者中评价本品或使用本品。因上述患者属于上市前试验的排除范围。 QT间期 与其它抗精神病药物一样，对有心律失常病史、先天性QT间期延长综合征的患者给予本品，及与已知会延长QT间期的药物合用时，应谨慎。 药物合用治疗 因潜在的药物相互作用，建议患者将正在服用或将服用的处方药或非处方药告知医生。 酒精 在本品的治疗期内，应建议患者不接触酒精。 对驾驶及操作机器能力的影响 本品有损伤判断、思考或运动技能的可能性，对需要警觉性的活动有所影响。在多剂量试验中，5%的本品组患者曾出现嗜睡（参见表1）。因此，在了解到患者对本品的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。 本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。 请置于儿童不易拿到处。
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利培酮用于妊娠期妇女的安全性尚未明确。尽管在动物实验中，没有显示利培酮具有直接的生殖毒性，但是可见一些间接的催乳素和中枢神经系统介导的效应。 一项基于美国Claims数据库的回顾性观察队列研究，对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。对数据库中现有的混杂变量进行调整后，相比未暴露于抗精神病药物组，利培酮组的先天性畸形风险升高（相对风险 =1.26，95% CI：1.02-1.56）。尚未发现可以解释此发现的生物学机制，也未在非临床研究中观察到致畸作用。基于此项观察研究的结果，尚无法确立子宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。 在妊娠末三个月内，暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，出生后有出现锥体外系症状和/或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括：激越、亢进、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。 只有在临床收益大于风险的情况下，才可将本品用于妊娠期妇女。 动物试验表明，利培酮和9-羟利培酮会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明本品会经母乳排出，因此，服用本品的妇女不应哺乳。尚未在低于18岁的儿童中开展过本品的研究。在一项开放性试验中，57例稳定期精神分裂症或情感性分裂症老年患者（≥65岁）使用本品长达12个月，每2周给药1次。总之，未在健康老年患者和非老年患者中观察到本品耐受性的差异。因此，健康老年患者和非老年患者的推荐剂量是相同的。因老年患者比非老年患者更易于出现直立性低血压，应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨先在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。此外，对需关注直立性低血压的老年患者，应监测其直立体位相关的重要体征（参见【用法用量】和【注意事项】）。
C级：
尚未系统研究本品与其它药物的相互作用。以下药物相互作用资料来源于对口服利培酮的研究。 药效学相互作用 作用于中枢神经系统的药物和酒精 鉴于利培酮对中枢神经系统的主要影响，本品与其它中枢神经系统药物或酒精合用时应谨慎。 左旋多巴和多巴胺激动剂 利培酮可能对左旋多巴和其它多巴胺激动剂有拮抗作用。 引起低血压的药物 在上市后合并使用利培酮和降压药时，观察到有临床意义的低血压。 延长QT间期的药物 同时开具本品和可导致延长QT间期的药物时应谨慎。 药代动力学相关性相互作用 利培酮主要经CYP2D6代谢，少部分经CYP3A4代谢。利培酮及其活性代谢物9-羟基利培酮都是P-糖蛋白（P-gp）的底物。改变CYP2D6活性的底物或强烈抑制/诱导CYP3A4和/或P-gp活性的底物，可影响利培酮抗精神病活性成份的药代动力学。 强效CYP2D6抑制剂 本品与强效CYP2D6抑制剂合并用药可能使利培酮单品的血浆浓度升高，但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。更高剂量的强效CYP2D6抑制剂可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度（例如，帕罗西汀，下同）。当开始或中止合并使用帕罗西汀或其它强效CYP2D6抑制剂，尤其是剂量较高时，医生应重新评估本品剂量。 CYP3A4和/或P-gp抑制剂 本品与强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂合并用药可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用伊曲康唑或其它强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂时，医生应重新评估本品的剂量。 CYP3A4和/或P-gp诱导剂 本品与强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂合并用药可降低利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用卡马西平或其它强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂时，医生应重新评估本品的剂量。 与蛋白高度结合的药物 当本品与蛋白结合度高的药物合并用药时，二者均未发生临床相关性血浆蛋白置换。 当使用合并药物时，应阅读相应说明书，以获取代谢途径和可能需要调整剂量的信息。 实例 可能引起潜在相互作用或与利培酮没有相互作用的药物列举如下： 抗菌药： · 红霉素，一种中度CYP3A4抑制剂，利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学未发生改变。 · 利福平，一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 抗胆碱酯酶药： · 多奈哌齐和加兰他敏，均是CYP2D6和CYP3A4底物，对利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学无临床相关影响。 抗癫痫药： · 卡马西平，一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆水平。 · 托吡酯轻微降低了利培酮单品的生物利用度，但未降低利培酮抗精神病活性成份的生物利用度。因此，这一相互作用不可能具有临床意义。 · 利培酮对丙戊酸或托吡酯的药代动力学无临床相关影响。 抗真菌药： · 伊曲康唑，一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂，当利培酮剂量为2~8mg/日时，200mg/日剂量的伊曲康唑使利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度升高了约70%。 · 酮康唑，一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂，200mg/日剂量的酮康唑升高了利培酮单品的血浆浓度并降低了9-羟基利培酮的血浆浓度。 抗精神病药： · 吩噻嗪类，可升高利培酮单品的血浆浓度，但不会升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 · 阿立哌唑，一种CYP2D6和CYP3A4底物：利培酮片剂或注射剂不影响阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑的总体药代动力学。 抗病毒药： · 蛋白酶抑制剂：没有正式的研究数据；然而，因为利托那韦是强效CYP3A4抑制剂和弱效CYP2D6抑制剂，利托那韦和利托那韦增效性蛋白酶抑制剂可能使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。 β-阻滞剂： · 一些β-阻滞剂可能升高利培酮单品血浆浓度，但不升高利培酮抗精神病活性成份血浆浓度。 钙通道阻滞剂： · 维拉帕米，一种中度CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂，升高了利培酮单品及利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 洋地黄糖苷类： · 利培酮对地高辛的药代动力学无临床相关影响。 利尿剂： · 呋喃苯胺酸：关于合并使用呋喃苯胺酸和口服利培酮的老年痴呆患者死亡率升高，参见【注意事项】。 胃肠药物： · H2-受体拮抗剂：西咪替丁和雷尼替丁，均是CYP2D6和CYP3A4的弱效抑制剂，增加了利培酮单品的生物利用度，但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度仅轻微增加。 锂： · 利培酮对锂的药代动力学无临床相关影响。 SSRI和三环抗抑郁药： · 氟西汀，一种强效CYP2D6抑制剂，升高了利培酮单品的血浆浓度，但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。 · 帕罗西汀，一种强效CYP2D6抑制剂，升高了利培酮单品的血浆浓度，然而当剂量高达20mg/日时，较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。但是，更高剂量的帕罗西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。 · 三环抗抑郁药可能升高利培酮单品血浆浓度，但不升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿米替林不影响利培酮或抗精神病活性成份的药代动力学。 · 舍曲林（一种弱效CYP2D6抑制剂）和氟伏沙明（一种弱效CYP3A4抑制剂）剂量高达100mg/日时，未导致利培酮抗精神病活性成份的浓度发生有临床意义的变化。但是，当舍曲林或氟伏沙明剂量高于100mg/日时，可使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。
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利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力，对D1及氟哌啶醇敏感的σ受体亲和力弱，对M受体或β1及β2受体没有亲和作用。 与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。
遗传毒性： Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。 生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16～5mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的0.16～4.9倍，人用最大推荐剂量为10mg/日，降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖毒性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31～5mg/·kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的1.0～16.2倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。 在SD及Wislar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63～10mg/kg，0.31～5mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.6～6倍和0.4～6倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16～5mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.16～4.9倍）时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。 没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中，2.5mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的2.4倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和生存率降低（哺乳第1～4天）。这些作用均在5mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的4.9倍）剂量组中观察到。 利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。 致癌性：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg（以mg/kg计，分别为人最大推荐剂量的3.8、15、60倍，小鼠以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.3、1.2、4.9倍，大鼠以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.6、2.4、9.8倍），给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中没有测定催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5到6倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。 其他毒性 幼龄犬的 40 周毒性试验中，经口给予利培酮 0.31、1.25、5 mg/kg/天，观察到骨长度和密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天。此外，所有剂量组的雄性和雌性动物均观察到性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌性动物的上述影响未显示或基本未显示出可逆性。 幼龄大鼠毒性试验中，于 12~50 日龄经口给予利培酮，仅在雌性动物中观察到可逆性的学习和记忆损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天。在最高剂量 1.25 mg/kg /天时未见对神经行为学或生殖发育的影响。
在符合DSM-IV精神分裂症诊断标准的成年住院和门诊患者中进行了一项为期12周的安慰剂对照试验，以确定本品（25mg和50mg）治疗精神病性障碍（精神分裂症／分裂情感障碍）的有效性。 在稳定期精神分裂症患者中开展的一项为期12周的对照试验显示，本品与口服片剂一样有效。另外一项为期50周的长期开放研究中，观察了本品的安全性和疗效，患者为符合DSM-IV精神分裂症或分裂情感障碍诊断标准的稳定期住院和门诊病人。研究发现，随着时间的延长，本品仍能维持其良好的疗效。
利培酮经CYP 2D6酶代谢为与利培酮具有相似药理学活性的9-羟利培酮。利培酮加9-羟利培酮构成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一条代谢途径为N-脱烷基作用。 注射本品之后，利培酮的一般特性： 单次肌肉注射本品后，药物的释放特点是：先出现一个小的初始释放（<1％的剂量），随后是一个为期3周的迟滞期。注射后，药物的主要释放始于3周以后，持续至第4-6周，第7周消退。因此，需要在注射本品后的最初3周补充口服抗精神病药物治疗（见给药方法）。 根据药物的释放特点确定具体的给药方法，则可以维持有效的血浆治疗浓度。末次注射本品后，血浆浓度可以维持于治疗水平达4-6周。末次注射后大约7-8周，消除相结束。 本品中的利培酮可被完全吸收。 利培酮分布迅速，分布容积为1-2 L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-酸糖蛋白结合。利培酮的血浆蛋白结合率为90％，活性代谢产物9-羟利培酮为77％。 在CYP 2D6的快代谢者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分别为5.0 L/h和13.7 L/h，而慢代谢者的清除率分别为3.2 L/h和3.3 L/h。 若每2周重复注射一次25 mg或50 mg的本品，则活性抗精神病成份的谷浓度和峰浓度的中位数分别波动于9.9-19.2 ng/mL和17.9-45.5 ng/mL之间。在25 - 50 mg的剂量范围内，若每2周注射一次，则利培酮的药代动力学呈线性。在每2周注射25 - 50 mg的长期用药患者中，未见利培酮的蓄积现象。 药代动力学/药效学相互作用 在任何考察疗效和安全性的III期试验中，通过分析各次访谈评估，均未能发现抗精神病活性成份的血浆浓度与PANSS（阳性和阴性症状评定量表）总分和ESRS（锥体外系症状评定量表）评分变化之间存在关联。
注射剂
(1)25mg;(2)37.5mg;(3)50mg
药用玻璃瓶：1瓶/盒。药盒内包括： 1瓶注射用利培酮微球。预先加注注射用利培酮微球专用溶剂的注射器1个。2个配液用针头，1个注射用针头。
2～8℃保存。
1045.00元起
36个月
N05AX08
国药准字HJ20150267，国药准字HJ20150268，国药准字HJ20150269
国家基本医疗保险和工伤保险药品
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