注射用盐酸依拉环素说明书

Eravacycline Hydrochloride for Injection

依拉环素

本品活性成份为盐酸依拉环素。 化学名称：化学名称：[(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲基氨基)-7-氟代-3,10,12,12a-四羟基1,11-二氧-9-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺]二盐酸盐

本品为淡黄色至橙色冻干块状物。

复杂性腹腔感染（cIAI）： 本品适用于治疗由下列敏感菌株引起的复杂性腹腔感染（cIAI）成人患者：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、咽峡炎链球菌群、产气荚膜梭菌、拟杆菌属和狄氏副拟杆菌。 为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品仅适用于治疗已确诊或高度怀疑由敏感细菌所致的感染。如可获得细菌培养和药物敏感性结果，应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。在缺乏此类数据的情况下，当地的流行病学资料和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。

剂量 本品推荐的给药方案为 1 mg/kg，每 12 小时一次。本品静脉输注持续时间约60 分钟。 本品用于治疗复杂性腹腔感染时推荐的疗程为 4-14 天。应根据感染严重程度和部位以及患者临床应答情况选择疗程。 特殊人群 肝功能损伤患者 对于患有重度肝损伤（Child Pugh C 级）的患者，在第 1 天给予本品 1 mg/kg每 12 小时一次，然后从第 2 天开始给予本品 1 mg/kg 每 24 小时一次，总疗程为4-14 天。轻度至中度肝损伤（Child Pugh A 级和 Child Pugh B 级）患者无需调整剂量。 肾功能损伤患者 肾损伤患者无需调整剂量。 与强效细胞色素 P450 同工酶（CYP）3A 诱导剂合用的患者 与强效 CYP3A 诱导剂合用时，给予本品 1.5 mg/kg 每 12 小时一次，总疗程为 4-14 天。与弱效或中效 CYP3A 诱导剂合用时，无需调整剂量。 给药方式 本品仅用于静脉输注给药。每瓶均为一次性使用。 本品是一种无菌黄色至橙色干粉，以一次性小瓶包装，在静脉输注前，必须按下文所述复溶并进一步稀释。本品不含防腐剂。必须采用无菌技术进行复溶和稀释，如下所示： 1. 应根据患者体重，按 1 mg/kg 实际体重的剂量计算本品的用量。取所需适量小瓶进行复溶，制备静脉输注所需剂量。以 5mL 无菌注射用水或5 mL 注射用氯化钠溶液（0.9%）复溶每支本品小瓶，复溶后将得到 50mg（10 mg/mL）依拉环素（按游离碱计）。 2. 轻轻涡旋小瓶，直至粉末完全溶解。应避免振摇或快速移动，以免产生泡沫。本品复溶液应为澄清淡黄色至橙色溶液。如果发现溶液中存在任何不溶性微粒或变浑浊，请勿使用。复溶液不能直接注射。已证明复溶后小瓶中的溶液可在 25℃以下稳定保存 1 小时。如果小瓶中的复溶液未在 1 小时内置于输液袋中稀释，则必须丢弃复溶小瓶内容物。 3. 在静脉输注前，以注射用氯化钠溶液（0.9%）在输液袋中将本品复溶液进一步稀释至目标浓度 0.3 mg/mL 进行静脉输注。稀释复溶液时，从每瓶中抽取全部或部分复溶液并将其加至输液袋中，得到目标浓度为 0.3mg/mL（范围：0.2-0.6 mg/mL）的输注液。请勿振摇输液袋。 4. 稀释液必须在 24 小时内（25℃以下）或者在 10 天内（2-8℃）输注。 复溶及稀释后的本品输注液不得冷冻。 5. 使用前目视检查本品稀释液是否存在不溶性微粒以及是否变色（本品输注液应为澄清淡黄色至橙色溶液）。将未使用的复溶和稀释液丢弃。 本品稀释液在大约 60 分钟内经静脉输注给药。 本品可经专用通道或 Y 型留置针静脉输注。如果使用相同静脉通道连续输注多种药物，在输注本品前后应以注射用氯化钠溶液（0.9%）冲洗静脉通道。 配伍 本品可与注射用氯化钠溶液（0.9%）相容。尚未确定本品与其他药物和输注液的相容性。本品不得与其他药物混合，也不得添加至含其他药物的溶液中。

【不良反应】 以下具有临床意义的不良反应的详细讨论见【注意事项】： ● 超敏反应 ● 牙齿变色 ● 抑制骨骼生长 ● 艰难梭菌相关性腹泻 ● 四环素类不良反应 临床试验 由于临床试验是在差异很大的不同条件下开展的，所以不能将不同药物在临床试验中的不良反应发生率直接进行比较，且临床试验中的发生率也不能反映临床实践中的发生率。 在成人复杂性腹腔感染（cIAI）中开展的 3 项阳性对照临床试验对本品进行了评价。这些试验包括两项 III 期试验和一项 II 期试验。III 期试验入组了 520 例接受本品治疗的患者和 517 例接受对照抗菌药物（厄他培南或美罗培南）治疗的患者。本品治疗患者的中位年龄为 56 岁，年龄范围为 18-93 岁；≥65 岁患者占30%。本品治疗患者以男性（57%）和白人（98%）为主。本品治疗人群中肥胖患者（BMI≥30 kg/m2）占 31%，基线时存在中度至重度肾损伤（肌酐清除率计算值为 15 至<60 mL/min）的患者占 8%。在这些试验中基线时有 66 例（13%）患有中度肝损伤（Child Pugh B 级）；将发生重度肝损伤（Child Pugh C 级）的患者排除在试验之外。 导致停药的不良反应 2%（11/520）接受本品治疗的患者和 2%（11/517）接受对照药物治疗的患者因不良反应导致治疗中止。导致本品停药的最常见的不良反应与胃肠系统疾病有关。 最常见的不良反应 在接受本品的患者中发生率≥3%的不良反应包括输液部位反应、恶心和呕吐。 本品的其他不良反应 在 III 期临床试验中，接受本品治疗的患者报告了以下发生率低于 1%的不良反应： 心脏疾病：心悸 胃肠系统：急性胰腺炎、胰腺坏死 全身性疾病及给药部位各种反应：胸痛 免疫系统疾病：超敏反应 实验室检查：淀粉酶升高、脂肪酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、活化部分 凝血活酶时间延长、肾脏肌酐清除率降低、γ-谷氨酰转移酶升高、白细胞计 数降低、中性粒细胞减少症 代谢及营养类疾病：低钙血症 神经系统疾病：头晕、味觉障碍 精神病类：焦虑、失眠、抑郁 呼吸系统、胸及纵隔：胸腔积液、呼吸困难 皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、多汗症

已知对依拉环素、四环素类抗菌药物、或本品中任何辅料过敏者禁用。

超敏反应 本品治疗患者曾报告危及生命的超敏反应（速发过敏反应）。本品是其他四环素类抗菌药物的结构类似物，故应禁用于已知对四环素类抗菌药物过敏者。如果发生过敏反应，应停用本品。 牙齿变色和齿釉质发育不全 牙齿发育期（妊娠晚期，婴儿期和 8 岁以下儿童）使用本品可能导致永久性牙齿变色（黄灰棕色）。在长期使用四环素类药物时该不良反应更为常见，但在重复短期用药后也观察到了该不良反应。四环素类药物也曾报告牙釉质发育不全。应告知患者如在妊娠中期或妊娠晚期使用本品会对胎儿造成潜在风险。 抑制骨骼生长 在妊娠中期和妊娠晚期、婴儿期和 8 岁以下儿童中使用本品可能导致可逆性骨骼生长抑制。所有四环素均可在任何骨形成组织中形成稳定的钙络合物。在每6 小时口服 25 mg/kg 四环素的早产儿中观察到腓骨生长速率下降。上述反应在停药后显示可逆。应告知患者如在妊娠中期或妊娠晚期使用本品会对胎儿造成潜在风险。 艰难梭菌相关性腹泻 几乎在所有抗菌药物治疗期间均曾报告艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，从而导致艰难梭菌过度生长。 艰难梭菌可产生毒素 A 和毒素 B，进而导致发展为 CDAD。产剧毒艰难梭菌菌株可导致发病率和死亡率增加，此类感染通常对抗菌治疗无效，可能需要行结肠切除术。对于使用抗菌药物后发生腹泻的患者，必须考虑 CDAD 的可能性。由于曾有抗菌药物治疗后 2 个月发生 CDAD 的病例报告，故需要详细病史。 若疑似或确诊为 CDAD，可能需要停用目前正在使用的不针对艰难梭菌的抗菌药物。应根据临床指征进行适当的补液、维持电解质平衡和补充蛋白质，给予针对难辨梭菌的抗菌药物治疗，并进行外科手术评估。 四环素类不良反应 本品是四环菌素类抗菌药物的结构类似物，可能产生相似的不良反应。其他四环菌素类抗菌药物治疗患者中曾报告的不良反应包括光敏感性、假性脑瘤以及抗同化作用（导致 BUN 升高、氮质血症、酸中毒、高磷血症、胰腺炎和肝功能检查异常）；本品治疗期间也可能发生上述反应。如果怀疑发生任何上述不良反应，应停用本品。 输液部位反应 本品通过静脉输注给药，输注时间约为 1 小时，以最大限度降低输液部位反应风险。在临床试验中，本品静脉给药后观察到输液部位红斑、疼痛/压痛、静脉炎和血栓性静脉炎。若发生严重反应，应停用本品，直至建立新的静脉通路部位。为减少输液部位反应并降低其严重程度而采取的其他措施包括降低本品输注速率和/或浓度。 胰腺炎 本品和其他四环素类抗生素曾报告胰腺炎，部分病例为重度。如怀疑出现胰腺炎，应停用本品。 与强效CYP3A4诱导剂合用诱导CYP3A4的药物预期会增加依拉环素的代谢速率和程度。CYP3A4诱导剂的效应具有时间依赖性，在用药后可能需要至少2周才能达到最大效应。相反，在停药后CYP3A4诱导作用可能需要至少2周时间才会下降。与强效CYP3A4诱导 剂（如苯巴比妥、利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草）合用预期会降低依拉环素的作用。 重度肝损伤患者 在重度肝损伤（Child-Pugh C 级）患者中暴露量可能增加，因此应监测此类患者的不良反应，特别是当这些患者肥胖和/或还正在接受强效 CYP3A 抑制剂治疗时，此时的暴露量可能进一步增加。 临床数据的局限性 在本品复杂性腹腔感染的临床试验中未入组免疫力受损患者，大多数患者（80%）在基线时的 APACHE II 评分<10；5.4%患者在基线时并发菌血症；34%患者患有复杂性阑尾炎。 微生物过度生长的可能 使用本品可能会导致非敏感生物（包括真菌）的过度生长。如发生此类感染应停用本品并给予适当治疗。 耐药菌产生 在未证实或强烈怀疑细菌感染的条件下处方本品不太可能为患者提供获益，反而会增加耐药菌产生风险。 尿路感染使用限制 本品境外开展的两项随机、双盲、阳性对照临床试验未能证明本品治疗复杂性尿路感染的有效性。因此，本品不适用于治疗复杂性尿路感染。 对驾驶和操作机器能力的影响 服用本品可能出现头晕，这可能稍微影响驾驶和使用机器的能力。

临床试验中尚未报告用药过量事件。若怀疑发生用药过量，应停用本品，并监测不良反应。预计血液透析不能显著清除本品。

与其他四环素类抗菌药物相同，当在人类妊娠中期和妊娠晚期使用本品时可引起乳牙变色和可逆性的骨骼生长抑制。本品 在孕妇中的用药数据有限，不足以确定是否存在药物相关性重大出生缺陷和流产风险。动物研究表明依拉环素可穿过胎盘并出现在胎仔血中；当在器官发生期分别对大鼠和兔给予大约是临床暴露量（基于 AUC）3 倍和 2.8 倍的剂量时引起骨化减少、胎儿体重下降和/或着床后丢失增加。 尚不清楚目标人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计值。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床上认定的孕妇重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2-4%和 15-20%。 尚不清楚本品是否会排泄至人乳汁中。依拉环素（及其代谢物）可通过哺乳期大鼠乳汁分泌。四环素类抗生素可排泄至人乳汁中；但母乳喂养婴儿对四环素类抗生素（包括依拉环素）的吸收程度尚不明确。没有关于本品对母乳喂养婴儿或产奶量影响的数据。还有其他抗菌药物可用于治疗哺乳期妇女的复杂性腹腔感染，且使用本品发生严重不良反应（包括牙齿变色和抑制骨骼生长）的可能性，因此建议患者在本品治疗期间和末次给药后 4 天（基于半衰期）不要进行母乳喂养。 尚未确立在18岁以下儿童及青少年中的有效性和安全性。 考虑到四环素类药物的不良反应（包括本品对牙齿发育和骨骼生长的不良影响），不建议将本品用于8岁以下的儿童患者。在III期临床试验中接受本品治疗的所有复杂性腹腔感染患者（n = 520）中，158例患者≥65岁，其中59例≥75岁。上述患者与较年轻患者相比，在总体安全性或有效性上未见差异。 在依拉环素群体PK分析中，没有发现依拉环素的药代动力学特征存在基于年龄的有临床意义的差异。

强效 CYP3A 诱导剂对本品的影响 与强效 CYP3A 诱导剂合用会降低依拉环素的暴露量，这可能会降低本品的有效性。在与强效 CYP3A 诱导剂合用的患者中应增加本品剂量。 抗凝血药 已有研究显示四环素会抑制血浆凝血酶原活性，因此接受抗凝治疗的患者可能需要下调抗凝剂剂量。

依拉环素是一种氟环素类抗菌药物，属于四环素类抗菌药物。依拉环素通过与 30S 核糖体亚基结合，阻止氨基酸残基整合入正在延长的肽链，从而干扰细菌蛋白质的合成。 通常，依拉环素对革兰阳性菌（例如金黄色葡萄球菌和粪肠球菌）具有抑菌作用；但已证实其对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的某些菌株也具有体外杀菌活性。

遗传毒性 依拉环素体外哺乳动物细胞突变试验、体外染色体断裂试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在静脉给予接近临床剂量 0.65mg/kg/天（基于一项单独试验中确定的 AUC，约为临床暴露量的 1.5 倍）的依拉环素后，未见对雄性大鼠的交配或生育力产生影响；但在更高剂量下可见对雄性生育力和精子发生的不良影响，在 70 天恢复期（1 个生精周期）后至少部分可逆。在睾丸影响（排精和精子成熟受损）的同时观察到精子计数降低、精子形态异常和精子活力降低 。在静脉给予接近临床剂量 3.2 mg/kg/天（基于在未交配雌性动物中进行的一项单独试验中确定的 AUC，约为临床暴露量的 18 倍）的依拉环素后，未见对雌性大鼠的交配或生育力产生不良影响。 在大鼠一般毒理学试验中可见精子计数下降，以及睾丸和附睾中与依拉环素相关的损伤，这些变化均是可逆的。这些发现是四环素类化合物的预期效应。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔于器官发生期（大鼠妊娠第 7-17 天和兔妊娠第 7-19 天）分别给予依拉环素约为临床暴露量的 3 倍和 2.8 倍时，未见与给药相关的影响。在更高剂量[大鼠和兔的暴露量（以 AUC 计）分别约为临床暴露量的 8.6 倍和 6.3 倍]下，在两种动物种属中均观察到对胎仔的影响，包括着床后丢失增加、胎仔体重降低和骨骼骨化延迟，在兔中还观察到胎仔吸收。 大鼠围产期毒性试验中，母鼠静脉给药后，依拉环素可透过胎盘并进入胎仔血浆中。该项试验中大体解剖未见畸形，但幼仔体重在早期出现降低，随后则与对照组相当，且死产或在哺乳期间幼仔死亡未见明显增加。产自 10mg/kg/天剂量母鼠并继续进行生育力研究的 F1 代雄鼠在出生后大约 111 天可见睾丸和附睾重量下降，这可能至少部分与该组体重较低有关。四环素可透过胎盘进入胎仔组织中，可能对发育中的胎仔产生毒性作用（通常为骨骼发育延迟）。妊娠早期给药的动物中也观察到胚胎毒性。 哺乳期大鼠静脉给予依拉环素 3、5、10mg/kg/天，在产后第 15 天的大鼠乳汁中可检测到依拉环素及其代谢产物。 致癌性 依拉环素尚未开展致癌性试验，但在相关抗菌药物的大鼠试验中已发现致癌性证据，如：土霉素（肾上腺和垂体肿瘤）和米诺环素（甲状腺肿瘤）。 其他 在大鼠、犬和猴重复给药毒性试验中，依拉环素给药后观察到淋巴结、脾和胸腺淋巴损耗/萎缩，与骨髓细胞减少相关的红细胞、网织红细胞、白细胞和血小板减少（犬和猴），以及胃肠道不良反应（犬和猴）。在 3-7 周恢复期内，上述异常可逆或部分可逆。 在大鼠和猴连续给药 13 周试验和幼龄大鼠出生后第 21-70 天给药试验中均观察到骨变色，7 周的恢复期结束后未完全可逆。大鼠和犬试验显示依拉环素静脉给药可引起组胺反应。

注射剂

2～8℃保存。

36 个月