索磷维伏片说明书

Sofosbuvir, Velpatasvir and Voxilaprevir Tablets

索磷布韦+维帕他韦+伏西瑞韦

本品为黄棕色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻一正方形内有数字 “3”；除去包衣后显白色或类白色或黄褐色。

本品适用于治疗既往接受过含直接抗病毒药物（DAA）方案、无肝硬化或伴代偿性肝硬化（Child-Pugh A）的成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。

应由在HCV感染管理方面经验丰富的医生发起治疗并进行监测。 剂量 本品的推荐剂量为每日一次，每次口服一片，随食物服用。 基于患者人群推荐的治疗方案和疗程：无肝硬化或伴代偿性肝硬化的直接抗病毒药物经治患者疗程12周。 *在临床试验中，接受过DAA治疗的患者暴露于含以下任一药物的联合用药方案：达拉他韦、达塞布韦、艾尔巴韦、格拉瑞韦、来迪派韦、奥比他韦、帕立瑞韦、索磷布韦、维帕他韦、伏西瑞韦（与索磷布韦和维帕他韦联合给药少于12周）。 漏服剂量 如果漏服一剂药物但仍在正常服药时间后18小时内，则患者应尽快服用该片药物，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。若已超过18小时，患者应等至平常用药时间服用下一剂药物。患者不可服用两倍剂量。 如果在服药后4小时内发生呕吐，则应补服一粒药片。如果在给药超过4小时后发生呕吐，则无需补服。 肾功能损害 对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整索磷维伏片剂量。重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2）和需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者的安全性数据有限。尚未在需要透析的 ESRD 患者中研究索磷维伏片。当无其他相关治疗选择时，可在这些患者中使用索磷维伏片，无需调整剂量）。 肝功能损害 对于轻度肝功能损害（Child-Pugh A）患者，无需调整索磷维伏片剂量。不建议在中度或重度肝功能损害（Child-Pugh B或C）患者中使用索磷维伏片。

临床试验经验 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此，不能直接对在药物临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映在实践中观察到的发生率。 无肝硬化或代偿性肝硬化的HCV感染受试者的不良反应索磷维伏片的不良反应数据来自两项3期临床试验（POLARIS-1和POLARIS-4），这两项试验评价了总共445例感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6、无肝硬化或代偿性肝硬化（Child-Pugh A）且接受索磷维伏片治疗12周的受试者。在安慰剂和活性药物对照（索磷布韦/维帕他韦）试验中对索磷维伏片进行了研究。 对于接受索磷维伏片治疗12周的受试者，因不良事件而永久停止治疗的受试者比例为0.2%。 接受索磷维伏片治疗12周的受试者中最常见的不良反应（研究者评估为有因果关系且发生率至少为10%的不良事件）是头痛、疲劳、腹泻和恶心。 在POLARIS-1中接受索磷维伏片治疗并且出现不良反应的受试者中，99%的严重程度为轻度或中度（1级或2级）。在POLARIS-4中接受索磷维伏片治疗并且出现不良反应的受试者中，所有报告的不良反应的严重程度均为轻度或中度（1级或2级）。 在临床试验中报告的不常见不良反应 在接受索磷维伏片治疗12周的受试者中，有小于5%的无肝硬化或代偿性肝硬化受试者出现以下不良反应，并且由于潜在因果关系而被纳入。 皮疹：在POLARIS-1和POLARIS-4试验中，分别有小于1%和2%的索磷维伏片治疗组患者出现皮疹。在POLARIS-1中接受安慰剂治疗的受试者中有1%报告皮疹，而在POLARIS-4中接受索磷布韦/维帕他韦的任何受试者均未报告皮疹。未出现严重的皮疹不良反应，并且所有皮疹的严重程度均为轻度或中度。 抑郁：在POLARIS-1和POLARIS-4试验中，分别有小于1%和1%的索磷维伏片治疗组受试者出现抑郁情绪。在POLARIS-1中接受安慰剂的任何受试者均未报告抑郁情绪，而在POLARIS-4中接受索磷布韦/维帕他韦的受试者中有1%报告了抑郁情绪。未出现严重不良反应抑郁情绪，所有事件的严重程度均为轻度或中度。 实验室异常 脂肪酶升高：在POLARIS-1中，在2%的索磷维伏片治疗组受试者和3%的安慰剂组受试者中观察到孤立的、无症状性脂肪酶升高大于3×ULN，在POLARIS-4中，在2%的索磷维伏片治疗组受试者和小于1%的索磷布韦/维帕他韦治疗组受试者中观察到此异常。 肌酸激酶：在POLARIS-1中，在1%的索磷维伏片治疗组受试者和1%的安慰剂组受试者中观察到孤立的、无症状性肌酸激酶升高大于或等于10×ULN，在POLARIS-4中，在小于1%的索磷维伏片治疗组受试者中观察到此异常，而在索磷布韦/维帕他韦治疗组受试者中未观察到此异常。 总胆红素：由于维帕他韦对OATP1B1和OATP1B3的抑制，在索磷维伏片治疗组受试者中观察到总胆红素的增加小于或等于1.5×ULN：在POLARIS-1和POLARIS4中分别为4%和6%的无肝硬化受试者；在POLARIS-1和POLARIS-4中分别为7%和13%的代偿性肝硬化受试者。完成索磷维伏片治疗后，没有受试者出现黄疸和总胆红素水平降低。 上市后经验 在已批准使用含索磷布韦的方案后发现以下不良反应。由于上市后反应是由样本量不确定的人群自发报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或确立与药物暴露的因果关系。 心脏疾病 据报道，接受胺碘酮并且开始接受含索磷布韦方案治疗的患者出现严重的症状性心动过缓。 皮肤和皮下组织疾病 皮疹，有时伴有水疱或血管性水肿样肿胀； 血管性水肿。 肝胆疾病 含NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案引起的肝功能失代偿、肝功能衰竭。 疑似不良反应的报告 药品批准后，报告疑似不良反应对持续监测药品的获益/风险平衡非常重要。在中国，医疗保健专业人员需通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

对本产品所含活性成分或任一赋形剂产生超敏反应者禁用。 禁止与强效P-糖蛋白(P-gp)和/或强效细胞色素P450(CYP)诱导剂合用（例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福布丁和圣约翰草）。 禁止与瑞舒伐他汀或达比加群酯合用。 禁止与含炔雌醇的药品（如复方口服避孕药或阴道避孕环）合用。

基因型亚组获益 关键III期临床研究POLARIS-4结果显示，在先前接受过不含NS5A抑制剂的索磷布韦治疗的成人基因型1b、2、4、5或6患者中，未显示出索磷维伏片相对于索磷布韦/维帕他韦的额外获益。 重度心动过缓和心脏传导阻滞 当索磷布韦与其他直接抗病毒药物（DAA）联合用药，并合用药物胺碘酮（加或不加其他降低心率的药物），观察到重度心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。 在索磷布韦联合 DAA的临床研发过程中，合并使用胺碘酮的病例数量非常有限。 由于上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才可对接受索磷维伏片治疗的患者使用胺碘酮。如果认为必须合用胺碘酮，建议在索磷维伏片治疗时对患者进行严密监测。对确定存在心动过缓高风险的患者，应在适宜的临床环境中进行48小时的持续监测。 由于胺碘酮的半衰期长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始索磷维伏片治疗的患者，也要进行适当监测。 另外，还应提醒所有接受索磷维伏片与胺碘酮联合给药（加或不加其他降低心率的药品）的患者，注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并建议患者一旦出现此类症状须立即就医寻求医疗建议。 HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染 尚无在HCV/HBV合并感染患者中使用索磷维伏片的数据。已有在DAA治疗期间或治疗结束后HBV再激活的病例报告，其中包括一些致死病例。在开始治疗之前，应首先对所有患者进行HBV筛查。HCV/HBV合并感染患者存在HBV再激活的风险，因 此应按照现行临床指南进行监测和管理。 肾功能损害 重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2）及需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者的安全性数据有限。当无其他相关治疗选择时，可在这些患者中使用索磷维伏片，无需调整剂量。 进展期肝病患者发生肝功能失代偿/衰竭的风险 在包括索磷维伏片在内的含NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗的HCV患者中，已有肝功能失代偿/衰竭的上市后病例报告，包括具有致命结局的病例。报告的病例在基线时，伴有肝硬化、伴有或者不伴有中重度肝功能损害（Child-Pugh B或C）。由于这些事件是 从人数不确定的人群中自发报告的，因此并不总能可靠地估计其发生频率或者建立药物暴露因果关系。 对于伴有代偿性肝硬化（Child-Pugh A）或有进展期肝病（如门脉高压）证据的患者，须按照临床指示进行肝脏实验室检测；并监测肝功能失代偿的症状和体征，如黄疸、腹水、肝性脑病和静脉曲张出血。对出现肝功能失代偿/衰竭证据的患者停止索 磷维伏片治疗。 不建议将索磷维伏片用于中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B或C）或既往有肝功能失代偿的患者。 肝移植患者 尚未评估肝移植后HCV感染患者使用索磷维伏片治疗的安全性和疗效。应评估个体患者潜在获益和风险，根据推荐剂量进行索磷维伏片治疗。 与中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂合用 中度P-gp和/或中度CYP诱导剂类药品（例如依非韦伦、莫达非尼、奥卡西平或利福喷丁）可能会降低索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索磷维伏片的疗效降低。不建议此类药品与索磷维伏片合用。 与强效OATP1B抑制剂合用 强效OATP1B抑制剂类药品（例如环孢素）可能会显著增加伏西瑞韦的血药浓度，尚未确定其安全性。不建议强效OATP1B抑制剂与索磷维伏片合用。 与特定的HIV抗逆转录病毒治疗方案合用 已证明索磷维伏片可增加替诺福韦暴露量。尤其是在与含富马酸替诺福韦二吡呋酯和一种药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的HIV治疗方案合用时。尚未确定富马酸替诺福韦二吡呋酯在使用索磷维伏片与药代动力学增强剂背景下的安全性。 应考虑索磷维伏片与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯的固定剂量复方片剂或富马酸替诺福韦二吡呋酯联合增强型HIV蛋白酶抑制剂（例如达芦那韦）合用时的潜在风险和获益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受索磷维伏片与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯合用或与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合增强型HIV蛋白酶抑制剂合用的患者进行监测，以确定是否存在与替诺福韦相关的不良反应。请参考富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息，了解关于肾脏安全监测的建议。 赋形剂 索磷维伏片含有乳糖。因此，患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。 对驾驶及操作机械能力的影响 索磷维伏片对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。

索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦的最高纪录剂量分别为单次给药1,200mg、500mg和900mg。索磷布韦和维帕他韦在健康受试者的研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良事件的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。接受伏西瑞韦900mg治疗的患者中最常见的不良反应为腹泻(34%)、恶心(17%)和头痛(9%)。 索磷维伏片药物过量无特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。索磷维伏片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物GS-331007，提取率为53%。由于维帕他韦和伏西瑞韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除维帕他韦或伏西瑞韦。

由于索磷维伏片含索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦，单独使用这些活性成分时发现的任何相互作用均可能在使用索磷维伏片时发生。 药代动力学相互作用 索磷维伏片影响其他药品的可能性 维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体P-gp、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3的抑制剂。索磷维伏片与这些转运体的底物类药品合用时，可能会增加此类药品的暴露量。禁用属于这些转运体的敏感底物且血浆水平升高会导致严重事件的药品（参见表3）。禁用达比加群酯（P-gp底物）和瑞舒伐他汀（OATP1B和BCRP底物）。 其他药品影响索磷维伏片的可能性 索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物。维帕他韦和伏西瑞韦还是药物转运体OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外，观察到维帕他韦主要通过CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4进行缓慢代谢转化，伏西瑞韦主要通过CYP3A4进 行缓慢代谢转化。 可能会降低索磷维伏片血浆暴露量的药品 P-gp强效诱导剂和/或CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂类药品（例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福布丁和圣约翰草）可能会降低索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索磷维伏片的疗效降低。禁止此类药品与 索磷维伏片合用。 中度P-gp诱导剂和/或中度CYP诱导剂类药品（例如依非韦伦、莫达非尼、奥卡西平或利福喷丁）可能会降低索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索磷维伏片的疗效降低。不建议此类药品与索磷维伏片合用。 可能会增加索磷维伏片血浆暴露量的药品 与抑制P-gp或BCRP的药品合用可能会增加索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦的血浆浓度。对OATP1B、CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4有抑制作用的药品可能会增加维帕他韦或伏西瑞韦的血药浓度。不建议OATP1B强效抑制剂（例如环孢素）与索磷维伏片合用。预计索磷维伏片与其它药品不会发生由P-gp、BCRP和CYP抑制剂介导的具有临床意义的药物相互作用。索磷维伏片可与P-gp、BCRP和CYP抑制剂合用。 药效学相互作用 接受含炔雌醇的药品治疗的患者 与含炔雌醇的药物合用可能增加丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的风险，因此禁止合用。 索磷维伏片与其他药品之间的相互作用 使用直接抗病毒药物清除HCV感染可能会导致肝功能发生变化，从而可能影响伴随药物的安全和有效使用。例如，在上市后病例报告和已发表的流行病学研究中，在糖尿病患者中报告了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖。在这些病例中，低血糖的管理需要停用或调整用于糖尿病治疗的伴随药物剂量。 建议经常监测相关实验室检测参数（例如，服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]、糖尿病患者的血糖水平）或治疗指数较窄的细胞色素P450底物（如某些免疫抑制剂））等伴随药物的药物浓度，以确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。 按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品 抗酸剂，例如氢氧化铝或氢氧化镁 碳酸钙胃内pH值升高会降低维帕他韦的溶解度，建议抗酸剂和索磷维伏片分开给药，间隔4小时。 H2-受体拮抗剂 胃内pH值升高会降低维帕他韦的溶解度。H2-受体拮抗剂可以与索磷维伏片同时给药或错开给药，但剂量不得超过与每日两次40mg法莫替丁相当的剂量。 质子泵抑制剂 胃内pH值升高会降低维帕他韦的溶解度。在不超过与奥美拉唑20mg相当的剂量下质子泵抑制剂可与索磷维伏片联用。 抗心律失常药 索磷维伏片与地高辛 合用可能增加地高辛浓度。务必小心，并建议监测地高辛的治地高辛（0.25mg单次给药） 疗浓度。 抗凝药 禁止索磷维伏片与达比加群酯合用。 不建议索磷维伏片与伊多塞班合用。如果认为有必要使用直接Xa抑制剂，可考虑使用阿哌沙班或利伐沙班。 当索磷维伏片与所有维生素K拮抗剂合用时 ， 建议密切监测INR。 抗惊厥药 禁止索磷维伏片与苯巴比妥和苯妥英合用。禁止索磷维伏片与卡马西平合用。 抗分支杆菌药 禁止索磷维伏片与利福平合用。禁止索磷维伏片与利福布丁合用。不建议索磷维伏片与利福喷丁合用。 HIV抗病毒药：逆转录酶抑制剂 已显示索磷维伏片会增加替诺福韦的暴露量（P-gp抑制）。索磷维伏片和达芦那韦+利托那韦+富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨联合治疗期间，替诺福韦暴露量（AUC和Cmax）增加约40%。 应对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和索磷维伏片伴随用药的患者进行监测，以确定是否存在与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。请参考含富马酸替诺福韦二吡呋酯产品的处方信息，了解关于肾脏监测的建议。 不建议索磷维伏片与依法韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯合用。 HIV抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂 预计索磷维伏片与阿扎那韦合用会增加伏西瑞韦的浓度。不建议索磷维伏片与含阿扎那韦的治疗方案合用。 不建议索磷维伏片与含洛匹那韦的治疗方案合用。 草本补充剂 禁止索磷维伏片与圣约翰草合用。 HMG-CoA还原酶抑制剂 阿托伐他汀剂量不超过20mg时可与索磷维伏片合用。禁止索磷维伏片与瑞舒伐他汀合用。在不超过40mg的剂量下普伐他丁可与索磷维伏片合用。无法排除与其他HMG-CoA 还原酶抑制剂的相互作用。不建议与索磷维伏片合用。 免疫抑制剂 不建议索磷维伏片与环孢素合用。 开始合用时，无需对索磷维伏片或他克莫司进行剂量调整。之后，可能需要密切监测并调整他克莫司的剂量。 口服避孕药 禁止索磷维伏片与含炔雌醇的药品合用。应考虑其他避孕方法（例如仅孕激素避孕或非激素避孕方法）。 兴奋剂 不建议索磷维伏片与莫达非尼合用。

本品为索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦组成的复方制剂。索磷布韦是丙肝非结构蛋白 5B 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，是一种核苷酸药物前体。代谢产物 GS-461203（尿苷类似物三磷酸盐）被 NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 而终止复制，GS-461203 既不是人类 DNA 和 RNA 聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA聚合酶抑制剂。维帕他韦是丙肝非结构蛋白5A依赖性RNA聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐药性研究提示，维帕他韦的作用机制为靶标NS5A。伏西瑞韦是丙肝非结构蛋白3/4A蛋白酶的一种泛基因型抑制剂。伏西瑞韦作为NS3/4A 蛋白酶的非共价、可逆抑制剂发挥作用。 抗病毒活性 40%的人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性无影响，但是会使维帕他韦和伏西瑞韦抗基因型 1a HCV 复制子的抗 HCV 活性分别下降 13 倍和 6.8 倍。索磷布韦与维帕他韦联用的评估显示，在降低复制子细胞 HCV RNA 水平方面无拮抗作用。

索磷布韦 遗传毒性：索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未 见致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量下暴露量的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。 致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达600mg/kg/日、200mg/kg/日，雌、雄大鼠的给药剂量750mg/kg/日，未见致癌性。GS331007在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量下暴露量的3倍（雄）和15倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量下暴露量的7倍（雄）和9倍（雌）。 维帕他韦 遗传毒性：维帕他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试 验结果均为阴性。 生殖毒性：维帕他韦在剂量为20、60、200mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在小鼠和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的系统暴露量（AUC）分别相当于人临床剂量下暴露量的约23倍和4倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的系统暴露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的0.5倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的系统暴露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的3倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。 致癌性：在大鼠进行2年致癌性试验和在RasH2转基因小鼠中进行26周致癌性试验，结果提示给药大鼠给予维帕他韦20、60、200mg/kg剂量未见致癌性，RasH2转基因小鼠给予维帕他韦30、100、1000mg/kg剂量未见致癌性。 伏西瑞韦 遗传毒性：伏西瑞韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：伏西瑞韦在剂量为10、30、100mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在大鼠和兔发育毒性研究中，当伏西瑞韦的系统暴露量（AUC）分别相当于人临床剂量下暴露量的约141倍和4倍时，未见致畸作用。在大鼠围产期毒性研究中，当伏西瑞韦的系统暴露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的238倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。伏西瑞韦可通过大鼠乳汁分泌。 致癌性：尚未进行伏西瑞韦致癌性试验。

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48个月