枸橼酸戈来雷塞片说明书

Glecirasib Citrate Tablets

枸橼酸戈来雷塞

本品活性成份为枸橼酸戈来雷塞。 化学名称：(M)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈半枸橼酸。 辅料：微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮 K30、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、聚乙烯醇、二氧化钛、黄氧化铁、滑石粉和聚乙二醇。

本品为浅黄色至黄色薄膜衣片，除去包衣后显黄色。

本品适用于至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。上述适应症是基于一项单臂临床试验结果获得的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于确证性临床试验的临床获益。

本品需由有肿瘤治疗经验的医生处方使用。患者选择使用本品前必须明确有经批准的检测方法检测到KRAS G12C 突变。推荐剂量和服用方法推荐起始剂量为每次 800 g（4 片 200 mg 片剂），每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。用水整片吞服药物，不可掰开、压碎或咀嚼药片。在餐前或餐后均可服用。建议每天戈来雷塞的服药时间应尽可能保持一致。药物漏服如果未在计划时间服用本品，应在距下次用药至少 12 小时的前提下尽快服用，第二天继续按计划时间服药。请勿在同一时间额外服用本品以弥补漏服剂量。如服药后发生呕吐，请勿补服药物，在第二天按计划时间服药。 特殊人群用药 肝功能不全 轻度肝功能不全患者服用本品无需调整起始剂量，目前尚无中度或重度肝功能不全患者的研究数据。 肾功能不全 轻中度肾功能不全患者服用本品无需调整起始剂量，目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据。

本说明书描述了在临床研究中观察到的可能与戈来雷塞有关的不良反应及其发生率。由于临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的实际发生率。 安全性特征总结 戈来雷塞片的安全性数据来自4项临床试验，共有354例实体瘤患者接受本品单药治疗，其中314例患者接受推荐剂量及以上(日剂量≥800mg)剂量水平连续给药治疗。在接受推荐剂量及以上(日剂量≥800mg)剂量水平人群中，本品的中位治疗时间为188天(范围：3-993天)。在这些患者中，50.4%的患者暴露时间大于6个月，28.1%的患者暴露时间大于12个月。最常见的不良反应(≥20%)为贫血(66.9%)、血胆红素升高(58.6%)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(31.5%)、高甘油三酯血症(31.2%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(29.6%)、低白蛋白血症(23.2%)和蛋白尿(20.4%)。3级及以上不良反应发生率为39.5%。 严重不良反应的发生率为12.4%。最常见的(≥2%)严重不良反应包括AST升高(4.5%)、ALT升高(3.8%)。 34.4%的患者因不良反应而暂停用药，最常见(发生率≥2%)的导致暂停用药的不良反应包括：血胆红素升高(14.0%)、AST升高(8.3%)、ALT升高(7.6%)、贫血(3.8%)、中性粒细胞减少症(3.2%)、γ-谷氨酰转移酶升高(3.2%)；16.2%的患者因不良反应而减量，最常见(发生率≥2%)的导致减量的不良反应包括：血胆红素升高(5.4%)、中性粒细胞减少症(4.1%)、ALT升高(3.8%)、AST升高(3.8%)；3.5%的患者因不良反应而永久停药，最常见(发生率≥1%)的导致永久停药的不良反应包括：AST升高(1.3%)、肝功能异常(1.0%)和肝损伤(1.0%)。 特定的不良反应 肝脏毒性： 在接受本品800mg每日一次及以上剂量治疗的314例患者中，99例(31.5%)患者发生AST升高，其中≥3级的发生率为7.3%；93例(29.6%)患者发生ALT升高，其中≥3级的发生率为6.7%。184例(58.6%)患者发生血胆红素升高(包括血胆红素升高不伴有AST/ALT异常，即单纯血胆红素升高)，其中≥3级的发生率为9.2%。4例(1.3%)患者发生肝损伤，全部为≥3级，无符合海氏法则的事件，未发生肝衰竭事件，无患者发生导致死亡的肝脏毒性。首次服药至发生ALT升高的中位时间为42天(范围：7-383天)，首次服药至发生AST升高的中位时间为40天(范围：7-383天)，首次服药至发生血胆红素升高的中位时间为22天(范围：1-380天)。分别有7.6%、3.8%和0.6%的患者因ALT升高暂停给药、降低本品剂量和终止治疗，分别有8.3%、3.8%和1.3%的患者因AST升高暂停给药、降低本品剂量和终止治疗以及分别有14.0%、5.4%和0.3%的患者因血胆红素升高暂停给药、降低本品剂量和终止治疗。 贫血： 在接受本品800mg每日一次及以上剂量治疗的314例患者中，210例(66.9%)患者发生贫血，其中≥3级的发生率为10.5%。首次服药至发生贫血的中位时间为22天(范围：7-296天)。分别有3.8%，0.3%和0.6%的患者因贫血暂停给药、降低本品剂量和终止治疗。

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

肝脏毒性 本品临床研究过程中观察到肝毒性不良反应(参见[不良反应]中的“特定的不良反应”)，同类产品的临床试验及上市后观察中均报道过肝脏毒性。 服用戈来雷塞时需密切监测患者肝功能相关检查(建议在用药的前3个月，每3周检测一次ALT，AST及总胆红素；之后，每月检测一次或根据临床指征进行)，并密切关注肝损伤相关的症状及体征。在出现肝功能检查值异常后，需基于检查结果升高的严重程度以及是否存在相关临床症状进行剂量调整(参见[用法用量])或者对症处理，具体请咨询临床医生。 单纯血胆红素升高(血胆红素升高不伴有AST/ALT异常) 在接受本品800mg每日一次及以上剂量治疗的314例患者中，71例(22.6%)患者发生单纯血胆红素升高，其中≥3级的发生率为2.2%。首次服药至发生单纯血胆红素升高的中位时间为16天(范围：1-230天)。分别有3.2%和1.3%的患者因单纯胆红素升高暂停给药和降低本品剂量，没有患者因为单纯胆红素升高终止治疗。 胆红素升高同时发生转氨酶升高，注意排查其他病因。基于严重程度进行剂量调整，根据临床需要进行对症处理。 肺部炎症(非感染性)/间质性肺疾病 在接受本品800mg每日一次及以上剂量治疗的314例患者中，14例(4.5%)患者发生肺部炎症(非感染性)/间质性肺疾病，其中≥3级的发生率为1.3%。首次服药至发生肺部炎症(非感染性)/间质性肺疾病的中位时间为81天(范围：4-293天)。分别有1.6%和0.3%的患者因肺部炎症(非感染性)/间质性肺疾病暂停给药和终止治疗，没有患者因肺部炎症(非感染性)/间质性肺疾病降低本品剂量。同类产品的临床试验中也报道过严重肺部炎症(非感染性)/间质性肺疾病。 密切监测患者新的或加重的肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)，疑似出现肺部炎症(非感染性)/间质性肺疾病症状时，应暂停本品用药并就医。确诊为重度不良反应，则应永久停用本品(参见[用法用量])。 血液学毒性 在接受本品800mg每日一次及以上剂量治疗的314例患者中，210例(66.9%)患者发生贫血，其中≥3级的发生率为10.5%；52例(16.6%)患者发生白细胞计数降低，其中≥3级的发生率为2.9%；40例(12.7%)患者发生中性粒细胞减少症(包括中性粒细胞减少症，中性粒细胞计数降低和发热性中性粒细胞减少症)，其中≥3级的发生率为6.4%。首次服药至发生血液学毒性的中位时间为22天(范围：1-567天)。分别有8.3%、4.8%和0.6%的患者因血液学毒性暂停给药、降低本品剂量和终止治疗。同类药也报道过血液学毒性。 在服用戈来雷塞时需密切监测患者血常规，建议在用药最初的3个月，每3周检测一次血常规；之后，每个月检测一次或根据临床指征进行。出现血液学毒性后，基于严重程度进行剂量调整(参见[用法用量])，具体请咨询临床医生。

人体临床试验中尚无用药过量的经验。如出现药物过量，应对患者进行密切观察并进行适当的支持治疗。

尚无本品在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。本品在 ≥ 65 岁的老年患者中应用无需调整起始剂量。避孕 有生育能力的女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。有生育能力的男性/女性服用本品期间应采取有效的避孕措施。 妊娠期 目前尚无妊娠女性接受本品治疗的临床数据。本品动物研究提示孕妇服用本品可能会导致胎儿损害，详细数据见。应告知有生育能力的妇女和孕妇本品对胎儿的潜在风险。妊娠期间不建议服用本品。尚不清楚本品或其代谢产物是否会经人乳分泌，尚无本品对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据。由于本品对母乳喂养婴儿可能产生潜在的风险，不建议哺乳期女性服用本品。

其他药物对戈来雷塞的影响 CYP3A酶抑制剂和诱导剂：体外研究表明CYP3A是参与代谢戈来雷塞的主要CYP酶。临床药物-药物相互作用(DDI)研究(JAB-21822-1010)结果表明，戈来雷塞片联用伊曲康唑(强效CYP3A抑制剂)后，戈来雷塞血浆暴露明显增加(Cmax，AUC0-t和AUC0-∞分别增加了约83%，333%和286%)。戈来雷塞片联用利福平(强效CYP3A诱导剂)后，戈来雷塞血浆暴露明显降低(Cmax降低约76%，AUC0-t和AUC0-∞均降低约80%)。因此，建议尽可能避免戈来雷塞与CYP3A强效抑制剂或强效诱导剂联合使用。 P-gp抑制剂：体外研究表明戈来雷塞可能是P-gp的底物。临床研究结果表明，戈来雷塞片联用利福平单次给药(P-gp短期急性抑制剂)后，戈来雷塞血浆暴露有降低的趋势(Cmax降低约27%，AUC0-t和AUC0-∞均降低约42%)，可能是由于利福平同时作为CYP3A诱导剂在单次给药后即对肝酶产生较强的诱导作用，导致戈来雷塞血浆暴露降低。结合临床前和临床结果，建议戈来雷塞尽可能避免与P-gp抑制剂联合使用。 其他：体外研究表明戈来雷塞不是BCRP、OATP1B1/1B3、OAT1/3、OCT2、MATE1/2-Ks底物，预期临床上戈来雷塞与这些转运体抑制剂或诱导剂联合使用时，发生药物相互作用的风险较小。 抗酸药：临床研究结果表明，戈来雷塞片联用奥美拉唑后，戈来雷塞的Cmax降低约40%，AUC无明显变化，整体血浆暴露无临床意义变化，临床上可与抗酸药(质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和其他抗酸剂)联合使用。 戈来雷塞对其他药物的影响 CYP3A底物：临床研究结果表明，戈来雷塞片联用咪达唑仑后，咪达唑仑血浆暴露增加(Cmax增加约18%，AUC0-t和AUC0-∞均增加约44%)。 BCRP底物：体外研究表明戈来雷塞对BCRP和P-gp有抑制作用。临床DDI研究结果表明，戈来雷塞片联用瑞舒伐他汀后，瑞舒伐他汀血浆暴露增加(Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别增加约108%、56%和54%)。 P-gp底物：临床DDI研究结果表明，戈来雷塞片联用地高辛后，地高辛血浆暴露增加(Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别增加约61%、30%和35%)。 综上，戈来雷塞可使咪达唑仑、瑞舒伐他汀和地高辛的血浆暴露增加，建议戈来雷塞治疗期间慎用CYP3A、BCRP和P-gp敏感底物且窄治疗窗药物。

戈来雷塞是 GDP 结合形式 KRAS G12C 共价抑制剂，可以将 KRAS G12C 锁定在非活化状态，从而阻断 KRAS 相关的信号转导（如 p-ERK），抑制携带 KRAS G12C 突变的肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

遗传毒性 戈来雷塞的Ames试验、中国仓鼠肺成纤维(CHL)细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6-17天，每天1次，经口给予戈来雷塞100、300、1000mg/kg，给药剂量≥300mg/kg时(以AUC计，约为人推荐剂量800mg/天的0.63倍；以体表面积计，约为人推荐剂量800mg/天的3.6倍)，母体动物可见轻度流涎，1000mg/kg时可见体重增加较少和摄食量降低；在1000mg/kg时(以AUC计，约为人推荐剂量800mg/天的0.95倍；以体表面积计，约为人推荐剂量800mg/天的12倍)可见总胎仔变异率(胸腺颈部残留发生率)及窝别内脏变异率轻度升高。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第6-19天，每天1次，经口给予戈来雷塞50、150、250mg/kg，给药剂量≥150mg/kg(以AUC计，约为人推荐剂量800mg/天的0.49倍；以体表面积计，约为人推荐剂量800mg/天的3.6倍)时，可见动物体重增加减少和摄食量降低；在250mg/kg时(以AUC计，约为人推荐剂量800mg/天的0.64倍；以体表面积计，约为人推荐剂量800mg/天的6.0倍)可见早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、总丢失率升高，活胎数及妊娠率降低以及妊娠子宫重、胎盘子宫重、子宫重及其脏器系数降低。 致癌性 戈来雷塞尚未开展致癌性研究。

JAB-21822-1002是一项评价戈来雷塞用于KRAS G12C突变的晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的多中心，开放，剂量递增及扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。其中Ⅱb期关键研究旨在评价戈来雷塞单药治疗KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性、安全性和耐受性。入组患者为经组织学或细胞学确诊为携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移的NSCLC受试者，受试者须经至少一线标准治疗失败或不耐受，至多不超过3线治疗，且入组前未曾使用过KRAS G12C抑制剂。 入组患者接受本品剂量为每次800mg，每日一次口服。研究的主要疗效终点为基于实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版由独立影像评估委员会(IRC)评估的客观缓解率，次要疗效终点包括缓解持续时间、至缓解时间、疾病控制率、无进展生存期和总生存期。 研究共入组119例患者，患者中位年龄为62岁(范围：40-80岁)，年龄≥65岁患者有52例(43.7%)，94例(79.0%)为男性。基线美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0分和1分的患者分别占比19.3%和80.7%。有83例(69.7%)患者有吸烟史，36例(30.3%)患者不吸烟。患者的肿瘤组织学诊断主要为腺癌(95.0%)，其余为鳞状细胞癌等。入组时肿瘤分期为IV期患者占比为95.0%。20例(16.8%)患者伴有脑转移。既往接受过1线、2线和3线系统性抗肿瘤治疗的患者比例分别为51.3%、42.0%和6.7%。有96.6%的患者既往接受过铂类为基础的化疗，既往接受过抗PD-(L)1治疗以及接受过铂类为基础的化疗和抗PD-(L)1治疗患者的比例均为94.1%。截止至2024月9月28日，所有入组患者中位随访时间为15.2个月。 本适应症是基于一项单臂临床试验给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性试验的临床获益。

片剂

遮光，密封，不超过30℃保存。 在原包装中保存以防受潮，打开内包装后请立即服用。 请将本品放在儿童不能接触的地方。

24个月