注射用泽尼达妥单抗说明书

Zanidatamab for Injection

泽尼达妥单抗

活性成份：泽尼达妥单抗。 泽尼达妥单抗是一种人源化、双特异性免疫球蛋白G同种型1(IgG1)样抗体，与人表皮生长因子受体2(HER2)的近膜胞外结构域4(ECD4)和二聚化结构域2(ECD2)发生特异性结合。 辅料：琥珀酸钠、琥珀酸、蔗糖、聚山梨酯20和注射用水。 经确认的客观缓解率为51.6%(95%CI：38.6%，64.5%)，疗效持久，中位缓解持续时间为14.9个月(95%CI：7.4，NE)，ICR评估的中位无疾病进展生存期为7.2个月(95%CI：5.4，9.4)；中位总生存期为18.1个月(95%CI：12.2，23.2)。总体而言，泽尼达妥单抗单药治疗在既往经治的HER2 IHC3+ BTC患者中显示出具有临床意义的疗效。 基于单臂临床试验的总缓解率和缓解持续时间结果附条件批准本适应症，常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

本品为白色粉饼。复溶后的溶液呈现为澄清至轻微乳光的无色至淡黄色的液体。

本品适用于既往接受过全身治疗的HER2高表达(IHC3+)的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者。 上述适应症是基于一项单臂临床试验结果给予的附条件批准。该适应症的常规批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。

使用前注意 请按下述“输液准备”项下的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。 本品应通过静脉滴注给药，请勿静脉内推注或单次快速静脉注射给药。 在本品治疗前，应进行HER2检测。 本品须在有肿瘤治疗经验的医师或药师指导下用药。 HER2检测 在接受本品治疗前，必须使用经充分验证的HER2检测方法确认肿瘤标本中HER2状态。HER2高表达定义为HER2免疫组织化学(IHC)检测结果为IHC 3+。 推荐剂量 本品采用静脉滴注的方式给药，推荐剂量为20mg/kg，每两周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 预处理用药 谨防潜在的输液相关反应(IRR)(参见[不良反应])，每次滴注前30-60分钟给予预处理用药。预处理用药需包含以下三类药：皮质类固醇激素(例如：氢化可的松)、组胺受体拮抗剂(例如：苯海拉明)和解热药(例如：对乙酰氨基酚)。 给药方法 本品为静脉滴注方式给药，请勿静脉内推注或单次快速静脉注射。配制的稀释溶液通过内置或外加过滤器(孔径为0.2或0.22微米)的输液管进行静脉滴注。 首次和第二次滴注应在120-150分钟内完成。如果前两次滴注时耐受良好，第三次和第四次滴注时间可缩短至90分钟。如果前面滴注时耐受良好，后续滴注时间可缩短至60分钟。 输液准备 复溶 ·使用无菌注射器将5.7mL无菌注射用水沿西林瓶壁缓慢地注入。在10分钟内完成复溶，轻轻转动西林瓶，直至粉末完全溶解。切勿振摇或剧烈旋转。静置至气泡消散。复溶后的溶液浓度为50mg/mL，可抽取溶液体积为6.0mL。 ·目测检查，复溶溶液应是无色至淡黄色、澄清至轻微乳光液体，基本无可见异物。如有可见异物或变色，则不得使用。 ·复溶溶液中不含防腐剂，建议复溶后立即使用。如不立即使用，复溶溶液可在2-8℃温度下贮藏不超过4小时。 稀释 ·根据患者所需本品复溶溶液的体积，用无菌注射器将复溶溶液慢慢注入到合适体积的静脉输液袋中(含0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液)，轻轻翻转输液袋使混和均匀。切勿振摇。西林瓶中剩余的复溶溶液需弃用。稀释后的溶液浓度应在0.4mg/mL-6.0mg/mL之间。 ·稀释液应为澄清、无色，无可见异物。如有可见异物或变色，则不得使用。 ·稀释溶液中不含防腐剂，建议稀释后立即使用。如不立即使用，稀释溶液可在18-24℃温度下贮藏不超过12小时或在2-8℃温度下贮藏不超过24小时(时间包含复溶开始至滴注完成的时间)。如在滴注过程中超过规定的贮藏时间，应停止滴注，并按待滴注的泽尼达妥单抗剂量重新制备稀释液。 漏用 如果漏用本品，应尽快给予原定剂量的泽尼达妥单抗，后续仍按照每两周一次进行给药。 特殊人群用药 肝功能不全 对于轻度肝功能不全患者，无需调整剂量。本品在中度或重度肝功能不全患者中尚无足够数据。 肾功能不全 对于轻度或中度肾功能不全患者，无需调整剂量。本品在重度肾功能不全患者中尚无足够数据。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由本品引起的不良反应近似发生率。由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 本品的安全性信息来自两项临床试验(ZWI-ZW25-101[第1部分和第2部分]和ZWI-ZW25-203)，共涵盖接受泽尼达妥单抗单药治疗的279例实体瘤患者。肿瘤类型包括：胆道癌(N=109)、乳腺癌(N=53)、胃食管腺癌(N=50)、结直肠癌(N=29)和其他实体瘤(N=38)。上述所有患者(N=279)中，233例患者接受泽尼达妥单抗20mg/kg每两周一次的治疗，46例患者接受了其他剂量泽尼达妥单抗的治疗。所有患者(N=279)的中位治疗持续时间为4.1个月(范围：0.2-44.6个月)。 在接受本品治疗的279例患者中，所有级别的不良反应发生率为74.9%。发生率≥5%的不良反应为腹泻、输液相关反应、疲劳、恶心、皮疹、呕吐、瘙痒症和射血分数降低。 3级不良反应的发生率为8.6%。发生率≥1%的3级不良反应为腹泻、贫血、疲劳和射血分数降低。未发生4级及以上的不良反应。 严重不良反应发生率为2.5%。报告的不良反应为腹泻、贫血、疲劳、输液相关反应、射血分数降低和非感染性肺炎。 关键性临床研究中的不良反应 在关键性临床研究ZWI-ZW25-203中，87例胆道癌(BTC)患者接受20mg/kg泽尼达妥单抗，每两周一次治疗。中位治疗持续时间为5.1个月(范围：0.5-27.2个月)。 87例患者中所有级别的不良反应发生率为72.4%。发生率≥5%的不良反应为腹泻、输液相关反应、射血分数降低、疲劳、恶心、呕吐、周围神经病变和皮疹。 3级不良反应的发生率为14.9%，其中2例及以上患者发生的不良反应为腹泻、射血分数降低和贫血。严重不良反应的发生率为5.7%。报告的不良反应为腹泻、贫血、输液相关反应、射血分数降低和非感染性肺炎(各1例)。导致泽尼达妥单抗治疗终止的不良反应的发生率为2.3%。报告的不良反应为射血分数降低和非感染性肺炎(各1例)。 导致泽尼达妥单抗剂量调整(包括剂量降低、给药中断、给药暂停和给药延迟)的不良反应的发生率为31.0%。报告的不良反应为输液相关反应、射血分数降低、腹泻、呕吐、恶心、疲劳、血小板减少症和非感染性肺炎。 特定不良反应 左心室功能障碍 在接受泽尼达妥单抗单药治疗的279例患者中，9例患者(3.2%)发生左心室射血分数(LVEF)降低。6例患者(2.2%)发生2级LVEF降低，3例患者(1.1%)发生3级LVEF降低。1例患者(0.4%)发生报告为严重不良反应的LVEF降低。2例患者(0.7%)因LVEF降低而终止本品治疗，6例患者(2.2%)因LVEF降低对本品进行剂量调整。发生LVEF降低的9例患者中，7例患者已恢复，2例患者未恢复。至首次发生LVEF降低事件的中位时间为197天(范围：51-570天)。LVEF降低事件的中位持续时间为49天(范围：3-421天)。 输液相关反应(IRR) 在接受泽尼达妥单抗单药治疗的279例患者中，90例患者(32.3%)发生输液相关反应(IRR)，其中有5例(1.8%)患者发生两次IRR。13例患者(4.7%)发生1级IRR，76例患者(27.2%)发生2级IRR，1例患者(0.4%)发生3级IRR。1例患者(0.4%)发生报告为严重不良反应的IRR。第一次接受本品输液有82例患者(29.4%)发生IRR，第二次接受本品输液有3例患者(1.1%)发生IRR，后续输液中IRR的发生率随之降低。77例患者(27.6%)因IRR对本品进行剂量调整，1例患者(0.4%)因IRR事件(2级)终止本品治疗。 腹泻 在接受泽尼达妥单抗单药治疗的279例患者中，116例(41.6%)患者发生腹泻不良反应，70例(25.1%)患者发生1级腹泻，38例患者(13.6%)发生2级腹泻，8例患者(2.9%)发生3级腹泻。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。在接受5、10或15mg/kg每周一次，或者20、25或30mg/kg每两周一次，或者30mg/kg每三周一次的泽尼达妥单抗治疗后，观察到治疗中出现的抗药抗体总体发生率为1.5%(4/268例可评估患者)。在关键性临床研究ZWI-ZW25-203中85例接受推荐剂量(20mg/kg，每两周一次)治疗的胆道癌可评估患者中，2例(2.4%)患者检测到中和抗体，其中1例(1.2%)患者在治疗期间呈抗药抗体阳性。 泽尼达妥单抗发生免疫原性风险较低，治疗中出现的抗药抗体阳性的患者数量有限。基于现有数据，未发现免疫原性对泽尼达妥单抗安全性或药代动力学存在有临床意义的影响。 免疫原性检测结果高度依赖于试验的灵敏度和特异性。此外，试验中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可能受几个因素的影响，包括试验方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。因此，如将上述研究中抗泽尼达妥抗体的发生率与其他研究或其他产品中抗体的发生率进行比较可能具有误导性。

对活性成份或[成份]项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

左心室功能障碍 已有报告HER2受体拮抗剂(包括泽尼达妥单抗)可使左心室射血分数(LVEF)降低。尚无以下患者使用泽尼达妥单抗的研究数据：治疗前LVEF值＜50%、泽尼达妥单抗治疗前6个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史、肌钙蛋白水平符合心肌梗死、具有临床意义的心脏疾病(如需要治疗的室性心律失常、控制不良的高血压或任何症状性充血性心力衰竭(CHF)病史)。 在泽尼达妥单抗首次给药前，应进行基线心脏评估，包括病史、体格检查、心电图(ECG)和超声心动图或多门控采集(MUGA)扫描。在泽尼达妥单抗治疗期间定期进行监测和评估LVEF，治疗结束后根据临床需求定期监测和评估LVEF，以确保LVEF在正常范围内。根据不良反应的严重程度，暂停或永久停用本品(参见[用法用量])。 胚胎-胎儿毒性 根据本品作用机制，孕妇使用泽尼达妥单抗可能会对胚胎-胎儿造成伤害。尚无妊娠期使用泽尼达妥单抗的人体或动物数据。在其他HER2受体拮抗剂上市后报告中，妊娠期间使用的患者报告了羊水过少和羊水过少序列征病例，临床表现为肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。 育龄期女性使用泽尼达妥单抗前应确认其妊娠状态。建议有生育能力的女性在接受本品治疗期间和末次给药后4个月内采取有效的避孕措施(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])。 输液相关反应 在本品每次给药前给予预处理用药，用于预防可能出现的输液相关反应。应具备可立即使用的药物和急救设备，以便用于治疗输液相关反应。在本品给药期间监测患者是否出现输液相关反应症状和体征，并在滴注结束后根据临床指征进行监测。 如果发生输液相关反应，应降低滴注速率或中断滴注，并给与适当的治疗。在症状和体征完全消退之前，应仔细对患者进行评估并予以监测。出现复发性重度或危及生命的输液相关反应的患者应永久停用本品(参见[用法用量])。 腹泻 如果患者发生腹泻，应根据临床指征给予止泻治疗，并进行诊断性检查，排除其他原因导致的腹泻。根据严重程度暂停或永久停用本品(参见[用法用量])。 对驾驶及操作机械能力的影响 尚未研究对于驾驶和使用机械能力的影响。 基于本品可能出现疲劳等不良反应(参见[不良反应])，建议患者在治疗期间避免驾驶或操作机器，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究。因此，本品不得与其他医药产品混合(溶媒除外)。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道同时滴注。

在人体临床试验中暂无泽尼达妥单抗药物过量的数据，药物过量症状尚未确定。如有药物过量，应密切监测患者不良反应的体征或症状，并根据需要给与适当的治疗。

尚未确定泽尼达妥单抗在18岁以下患者中的安全性和有效性。在接受泽尼达妥单抗单药治疗的279例患者中，109例患者(39.1%)的年龄≥65岁。在年轻患者和老年患者中，接受本品治疗的安全性和有效性数据无显著差异。尚无妊娠期使用泽尼达妥单抗的人体或动物数据。 妊娠期间孕妇应避免使用泽尼达妥单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用本品。 对于妊娠期或受孕前4个月内接受过泽尼达妥单抗治疗的女性，应告知药物对胎儿产生危害的可能性，并应监测是否出现羊水过少。如果出现羊水过少，应根据孕龄在专科医生指导下根据当地诊疗标准进行相应检查和检测。尚不清楚泽尼达妥单抗是否能分泌到人乳汁中，以及对母乳喂养的婴儿和乳汁产量的影响。由于很多药物会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴儿可能存在潜在的风险，因此，应根据本品的4个月洗脱期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止本品治疗。

泽尼达妥单抗是一种靶向HER2的人源化双特异性IgG1抗体，与HER2上的两个胞外位点结合。泽尼达妥单抗与HER2结合引起内化，进而导致肿瘤细胞表面上的受体减少。泽尼达妥单抗可诱导产生补体依赖性细胞毒作用(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)。这些机制导致体外和体内肿瘤生长抑制和细胞死亡。

遗传毒性 泽尼达妥单抗未开展遗传毒性研究。 生殖毒性 泽尼达妥单抗未开展生殖毒性研究。同类药物生殖毒性研究和人用经验提示本品具有潜在生殖毒性风险。文献资料显示，妊娠食蟹猴给予同类药物帕妥珠单抗，可见胚胎-胎仔死亡，羊水过少，肾脏发育不全等毒性反应。 致癌性 泽尼达妥单抗未开展致癌性研究。

HER2高表达(IHC 3+)的胆道癌(BTC) ZWI-ZW25-203研究是在既往经治的不可切除的HER2扩增性晚期或转移性胆道癌(BTC)患者中开展的开放性、单臂关键性临床研究。研究队列1入组了62例HER2 IHC3+的患者，以下结果基于该62例患者。 患者在每个28天周期的第1天和第15天接受泽尼达妥单抗20mg/kg每两周一次静脉滴注给药，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要有效性终点为独立中心审查委员会(ICR)根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版评估的经确认的客观缓解率(ORR)。次要终点包括ICR评估的缓解持续时间(DoR)、ICR评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 研究中位随访时间为22.6个月。患者中位年龄为64岁(范围：38-79岁)，46.8%的患者年龄≥65岁，54.8%的患者为女性，61.3%的患者为亚洲人，30.6%的患者为白人。所有患者的基线美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0(32.3%)或1(67.7%)。最常见的癌症类型为胆囊癌(53.2%)，其次为肝内胆管癌(27.4%)和肝外胆管癌(19.4%)，87.1%的患者在入组研究时患有晚期转移性疾病，其余患者为不可切除局部进展期疾病。所有患者既往均接受过含吉西他滨的化疗，40.3%的患者既往接受过2线或以上治疗。

注射剂

避光，2-8℃保存和运输。

24个月