注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼说明书

Fosrolapitant and Palonosetron Hydrochloride for Injection

磷罗拉匹坦帕洛诺司琼

本品为复方制剂，其组份为：磷罗拉匹坦 218 mg 和盐酸帕洛诺司琼 0.25 mg（按 C₁₉H₂₄N₂O 计）。 磷罗拉匹坦： 化学名称：(5S,8S)-8-{[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]}-2-氧代-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸(膦酰氧基)甲酯 盐酸帕洛诺司琼： 化学名称：2-[1-氮杂双环[2.2.2]-辛-3 S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1 H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐

本品应为白色或类白色的疏松块状物或(和)粉末。

本品用于预防成人高度致吐性化疗（HEC）引起的急性和迟发性恶心和呕吐。

在预防成人 HEC 所致恶心呕吐时，本品每个化疗周期第1天化疗开始前静脉输注给药1次;地塞米松片:第一天12mg口服，一日1次、第2-4天3.75mg，一日2次。 本品应在专业医生指导下静脉输注给药。本品输注时间应不少于 60 min，在每个化疗周期第 1 天化疗开始前完成静脉输注给药，两次给药间隔不少于 2 周。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在不同临床研究中观察到的药物不良反应的发生率不能直接进行比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 本品安全性数据总结来自于 5 项临床研究。其中，3 项研究（HR20013-101、HR20013-103、HR20013-104）在健康受试者中开展，共 42 例健康受试者接受了至少一次的磷罗拉匹坦帕洛诺司琼给药，共 24 例健康受试者接受了至少一次的磷罗拉匹坦给药；另 2 项临床研究（HR20013-102、HR20013-301）在恶性实体瘤受试者中开展，共 395 例肿瘤受试者接受了至少一次的磷罗拉匹坦帕洛诺司琼给药。 在接受磷罗拉匹坦帕洛诺司琼给药的 42 例健康受试者中，有 14 例（33.3%）受试者发生了与磷罗拉匹坦帕洛诺司琼相关的不良反应。发生例数 ≥ 2 例的不良反应包括：血甘油三酯升高（5 例，11.9%）、血尿酸升高（3 例，7.1%）、注射部位反应、注射部位硬结、低密度脂蛋白升高和丙氨酸氨基转移酶升高（各 2 例，4.8%）。在接受磷罗拉匹坦给药的 24 例健康受试者中，有 9 例（37.5%）受试者发生了与磷罗拉匹坦相关的不良反应。发生例数 ≥ 2 例的不良反应包括：血甘油三酯升高（5 例，20.8%）、血尿酸升高（2 例，8.3%）。 在接受磷罗拉匹坦帕洛诺司琼治疗的 395 例肿瘤受试者中，有 140 例（35.4%）受试者发生了与磷罗拉匹坦帕洛诺司琼相关的不良反应。发生率 ≥ 1% 的不良反应包括：便秘（45 例，11.4%）、呃逆（24 例，6.1%）、食欲减退、高脂血症和腹胀（各 13 例，3.3%）、高甘油三酯血症（9 例，2.3%）、高尿酸血症和注射部位反应（各 7 例，1.8%）、高胆固醇血症（6 例，1.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高和贫血（各 5 例，1.3%）、中性粒细胞计数降低和腹泻（各 4 例，1.0%）。

1.对本品的活性物质或者任何辅料过敏者禁用。 2.孕妇禁用。 3.本品禁用于合并使用 CYP2D6 窄治疗窗底物的患者，如硫利达嗪和匹莫齐特。罗拉匹坦可显著增加硫利达嗪和匹莫齐特的血浆药物浓度，可能导致 QT 间期延长或尖端扭转。

超敏反应 本品尚未在已开展的临床研究中观察到超敏反应。基于已有神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂或 5-羟色胺 3（5-HT3）受体拮抗剂信息，无论既往是否对其他 NK-1 受体拮抗剂或 5HT3受体拮抗剂存在超敏反应，使用本品时皆有可能发生超敏反应，包括过敏反应。如发生超敏反应，应停止输注并采取适当的治疗措施。 注射部位反应 本品临床研究中观察到试验组有受试者发生注射部位反应，发生率与福沙匹坦对照组相似。临床观察到的症状包括疼痛、红斑、肿胀等，严重程度均为 1-2 级。建议避免小静脉输注本品。如果输注过程中出现严重的注射部位反应，建议停止输注，必要时采取适当的治疗措施： 与 CYP2D6 底物的相互作用 磷罗拉匹坦在体内可完全转化为罗拉匹坦发挥药理作用。罗拉匹坦是 CYP2D6 中度抑制剂。单次静脉注射罗拉匹坦后，CYP2D6 底物右美沙芬的 AUC 在第 8 天和第 22 天增加至约 3 倍，在第 28 天（末次评价时间点）增加至 2.3 倍。预计罗拉匹坦对 CYP2D6 酶的抑制作用可持续 28 天以上，具体持续时间未知（见【药代动力学】）。在开始给予本品前，请考虑患者是否需要以下药物： 窄治疗窗底物：本品禁用于需合并使用 CYP2D6 窄治疗窗底物的患者，如硫利达嗪和匹莫齐特。罗拉匹坦可显著升高硫利达嗪和匹莫齐特的血浆药物浓度，可能导致 QT 间期延长或尖端扭转等严重和/或威胁生命的事件。如果需要服用，请使用其它药物替代本品，或者使用可替代硫利达嗪和匹莫齐特、且不被 CYP2D6 代谢的药物。 其他 CYP2D6 底物：在给药后至少 28 天内，罗拉匹坦仍可升高 CYP2D6 底物的血浆药物浓度，并可能产生不良反应。如果需要，请查阅该药物的处方信息，了解与 CYP2D6 抑制剂相互作用的其他信息。 5-羟色胺综合征 曾有过接受 5-HT3受体拮抗剂治疗的患者发生 5-羟色胺综合征的报告。多数报告与联合使用 5-羟色胺能药物（例如，选择性 5 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂剂、曲马多和亚甲蓝静脉注射剂）相关。一些报告的病例是致死的。还报告了另一种 5-HT3受体拮抗剂单药过量时发生的 5-羟色胺综合征。与使用 5-HT3受体拮抗剂有关的 5-羟色胺综合征多数发生在麻醉后监护治疗室或输液中心。 与 5-羟色胺综合征相关的综合征可能包括以下体征与症状的组合：精神状态改变（例如，兴奋、幻觉、谵妄和昏迷）、自主神经不稳定（例如，心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、潮红、高热）、神经肌肉症状（例如，震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、失调）、癫痫发作、伴或不伴胃肠症状（例如，恶心、呕吐、腹泻）。应监测患者是否出现 5-羟色胺综合征，尤其是本品与其他 5-羟色胺能药物联合用药时。当出现 5-羟色胺综合征症状时，停用本品并给予支持性治疗。应告知患者其所面临的 5-羟色胺综合征风险升高，尤其是当本品与其他 5-羟色胺能药物联合用药时。 对 QT 间期的影响 盐酸帕洛诺司琼注射液在成年男性和女性中开展了一项双盲、随机、平行、安慰剂和阳性对照（莫西沙星）试验，评价了帕洛诺司琼对 QTc 间期的影响。该试验旨在评价 221 例健康受试者单次静脉注射 0.25 mg、0.75 mg 或 2.25 mg 帕洛诺司琼对心电图的影响。研究显示，在帕洛诺司琼剂量高达 2.25 mg 时，均未见对任何心电图间期包括 QTc 持续时间（心脏复极化）产生显著影响。也未观察到对心率、房室传导和心脏复极化有临床意义的改变。但是基于 5-HT3受体拮抗剂的使用信息，应谨慎与使 QT 间期延长的药物同时用药，并谨慎用于患有或可能发展为心脏传导间期延长的患者，尤其是已有 QTc 延长的患者。这些患者包括：低钾血症或低镁血症者、服用利尿药而导致电解质异常者、先天性长 QT 间期综合征患者、服用抗心率失常药物或其它药物可导致 QT 间期延长的患者，和给予累计高剂量蒽环类药物治疗者。 便秘 由于帕洛诺司琼可能会延长大肠内的传送时间，因此有便秘史或亚急性肠梗阻病史的患者应在给药后监测。

肝功能不全人群用药 轻度或中度肝功能不全的患者（Child-Pugh 评分 5-9 分）无需调整剂量。尚未开展重度肝功能不全对本品的药代动力学影响研究，这些患者使用时应特别注意监测。 肾功能不全人群用药 轻度或中度肾功能不全的患者（肾小球滤过率 30-90 mL/min）无需调整剂量。尚未开展重度肾功能不全及需血液透析的终末期肾病对本品的药代动力学影响研究，这些患者使用时应特别注意监测。

尚无本品过量用药治疗的明确信息。在临床研究中曾将注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的剂量在小样本量队列中加至327mg/0.375mg (磷罗拉匹坦327mg/帕洛诺司琼0.375mg)，该剂量为推荐剂量的(218mg/0.25mg)的1.5倍。该剂量组的不良事件发生率类似于其它剂量组，未见明显的剂量-效应关系。 本品尚无解毒药，如果出现药物过量，需停用本品，并给予常规支持治疗及密切监测。尚未进行透析研究，但由于罗拉匹坦和帕洛诺司琼具有广泛的分布容积，透析不太可能有效治疗本品过量

尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。老年患者无需调整剂量孕妇禁用

磷罗拉匹坦/罗拉匹坦的药物相互作用： 磷罗拉匹坦通过非 CYP450 酶水解为罗拉匹坦发挥药理作用。体外研究表明，在临床治疗剂量浓度下，磷罗拉匹坦对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 无抑制作用，对 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、P-gp、BCRP、OCT2、OAT3、MATE1 和 MATE2-K 亦无抑制作用。罗拉匹坦在体内主要经 CYP3A4 代谢，同时也是 CYP2D6 的中度抑制剂，预计对 CYP2D6 酶的抑制作用可持续 28 天以上，具体持续时间未知。口服罗拉匹坦是 BCRP 和 P-gp 的抑制剂，静脉注射时则无抑制作用。罗拉匹坦不是 CYP3A4 酶的抑制剂或诱导剂。 据文献报道，罗拉匹坦片、静脉注射罗拉匹坦的相互作用如下： 其他药物对罗拉匹坦的影响： 罗拉匹坦是 CYP3A4 酶的底物： CYP3A4 酶的诱导剂：每日一次给予 600 mg 利福平，在第 7 天同时单次口服 180 mg 罗拉匹坦时，与单独单次口服相同剂量的罗拉匹坦相比，给予利福平后，罗拉匹坦的平均 Cmax降低了 30%，平均 AUC 降低了 85%。罗拉匹坦的平均半衰期由 176 h（不服用利福平）降至 41 h（同时服用利福平）。CYP3A4 酶的抑制剂：每日一次给予 400 mg 酮康唑（CYP3A4 酶的强抑制剂），在第 21 天同时单次口服 90 mg 罗拉匹坦，与单独单次口服相同剂量的罗拉匹坦相比，给予酮康唑不会影响罗拉匹坦的 Cmax，但可导致罗拉匹坦的 AUC 增加 21%。这些 PK 差异在临床上并不显著。 罗拉匹坦对其他药物的影响： CYP3A4 酶的底物：罗拉匹坦既不是 CYP3A4 酶的抑制剂也不是其诱导剂。 昂丹司琼：单次口服罗拉匹坦之后同时静脉注射昂丹司琼，与单独静脉注射昂丹司琼相比，罗拉匹坦对昂丹司琼的 PK 参数无显著影响。咪达唑仑：第 1 天口服 3 mg 咪达唑仑同时单次口服 180 mg 罗拉匹坦，第 6 天和第 9 天单独口服 3 mg 咪达唑仑而不给予罗拉匹坦，结果显示单次口服 180 mg 罗拉匹坦对咪达唑仑的 PK 参数无显著影响。 地塞米松：第 1 天至第 3 天口服地塞米松，并于第 1 天同时单次口服 180 mg 罗拉匹坦，结果显示罗拉匹坦对地塞米松的 PK 参数无显著影响。此外，实体瘤患者静脉输注 218 mg/0.25 mg 注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼并同时口服 12 mg 地塞米松片后，地塞米松的 PK 参数无显著改变。 CYP2D6 酶的底物：罗拉匹坦是 CYP2D6 酶的中度抑制剂。 单次口服罗拉匹坦后，右美沙芬（CYP2D6 酶的底物）的 AUC 在第 1 天增加至 2.6 倍，第 8 天增加至 3.3 倍；单次静脉注射罗拉匹坦后，右美沙芬 AUC 增加程度相似。静脉注射罗拉匹坦后，其对 CYP2D6 酶的抑制作用使第 15 天和第 22 天右美沙芬的 AUC 增加至约 3 倍，在第 28 天（末次评价时间点）增加至 2.3 倍。 BCRP 转运体：在体外，罗拉匹坦是一种 BCRP 转运体抑制剂。 当柳氮磺胺吡啶与 166.5 mg 罗拉匹坦乳剂（静脉输注 30 min）同时给药时，罗拉匹坦对柳氮磺胺吡啶的 Cmax和 AUC 均无显著影响。 P-糖蛋白底物：在体外，罗拉匹坦是一种 P-gp 转运体抑制剂。 当地高辛与 166.5 mg 罗拉匹坦乳剂（静脉输注 30 min）同时给药时，0.5 mg 地高辛的 Cmax增加 21%，AUC 无显著影响。 其他 CYP 酶的底物：体外研究表明，罗拉匹坦不是 CYP1A2 和 CYP2E1 的抑制剂，可抑制 CYP2A6，但通过 CYP2A6 的抑制剂进行有临床意义的药物相互作用似乎不太可能。以下药物在第 1 天与单次静脉注射 166.5 mg 罗拉匹坦乳剂同时给药时，未观察到有临床意义的全身暴露量的相互作用；咖啡因（CYP1A2 底物：对第 1 天和第 8 天的 200 mg 咖啡因均无影响），奥美拉唑（CYP2C19 底物：第 1 天 40 mg 奥美拉唑的 Cmax增加 14%，AUC 无影响，第 8 天奥美拉唑 Cmax增加 15%，AUC 无影响）。 其他 CYP 酶的底物：体外研究表明，罗拉匹坦不是 CYP1A2 和 CYP2E1 的抑制剂，可抑制 CYP2A6，但通过 CYP2A6 的抑制剂进行有临床意义的药物相互作用似乎不太可能。以下药物在第 1 天与单次静脉注射 166.5 mg 罗拉匹坦乳剂同时给药时，未观察到有临床意义的全身暴露量的相互作用；咖啡因（CYP1A2 底物：对第 1 天和第 8 天的 200 mg 咖啡因均无影响），奥美拉唑（CYP2C19 底物：第 1 天 40 mg 奥美拉唑的 Cmax增加 14%，AUC 无影响，第 8 天奥美拉唑 Cmax增加 15%，AUC 无影响）。 其他转运体的底物：体外研究表明，罗拉匹坦对 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2K 无抑制作用。 帕洛诺司琼的药物相互作用： 帕洛诺司琼经肾排泄和代谢途径从体内清除，其中后者由多种 CYP 酶介导。体外研究进一步表明，帕洛诺司琼对 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4/5 无抑制作用，且对 CYP1A2、CYP2D6 或 CYP3A4/5 的活性无诱导作用。因此，使用本品治疗时帕洛诺司琼组分发生具有临床意义的药物相互作用的可能性很低。联合使用 5-HT3受体拮抗剂和其他 5-羟色胺能药物（包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRI]、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRI]）曾报告过 5-羟色胺综合征（包括精神状态改变、自主神经不稳定及神经肌肉症状）。健康受试者同时接受 0.25 mg 帕洛诺司琼注射液与 20 mg 地塞米松注射液时，未见两者发生药代动力学上的药物相互作用。 在健康受试者中开展了一项药物相互作用研究，受试者第 1 天静脉推注 0.25 mg 帕洛诺司琼并口服阿瑞匹坦 3 天（125 mg/80 mg/80 mg），帕洛诺司琼的药代动力学特征无显著改变（AUC 无变化，Cmax增加 15%）。在健康受试者中单次静脉给予帕洛诺司琼 0.75 mg，稳定期口服甲氧氯普胺（每天四次，每次 10 mg），两者未发生明显药代动力学相互作用。在对照临床试验中，皮质类固醇、镇痛药、止吐/止恶心药、解痉药及抗胆碱能药均可与帕洛诺司琼同时给药。在鼠肿瘤模型中，帕洛诺司琼对 5 种化疗药物（顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、多柔比星和丝裂霉素 C）的抗肿瘤活性无抑制作用。 磷罗拉匹坦罗拉匹坦与帕洛诺司琼之间的相互作用： 健康受试者单次静脉输注 218 mg/0.25 mg 注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼，并分别与 0.25 mg 盐酸帕洛诺司琼注射液、218 mg 注射用磷罗拉匹坦单药相比，帕洛诺司琼、磷罗拉匹坦的药代动力学特征无显著改变。相比磷罗拉匹坦单药中罗拉匹坦，复方中的罗拉匹坦 Cmax增加 15%，AUC0-∞增加 23%，但与 180 mg 罗拉匹坦片中罗拉匹坦的暴露相当。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼复方中两组分无药代动力学相互作用。

注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼是由磷罗拉匹坦和盐酸帕洛诺司琼组成的复方制剂。磷罗拉匹坦是罗拉匹坦的前药，在体内通过转化成罗拉匹坦发挥止吐作用。罗拉匹坦是人 P 物质 NK1 受体的选择性和竞争性拮抗剂。罗拉匹坦对 NK2 或 NK3 受体或其他受体、转运体、酶和离子通道无明显亲和力。在动物模型中罗拉匹坦可抑制化疗药物引起的呕吐。帕洛诺司琼为5-HT₃受体选择性拮抗剂，对5-HT₃受体具有高亲和力，对其它受体无亲和力或亲和力较低。5-HT₃受体位于外周迷走神经末梢和中枢的极后区的化学感受区触发区。化疗药物被认为是通过刺激小肠嗜铬细胞释放 5-HT，释放的 5-HT 激活位于迷走传入神经的 5-HT₃受体，产生呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。术后恶心和呕吐受多种患者、手术和麻醉相关因素的影响，并由涉及中枢神经系统和胃肠道的一系列神经活动中 5-HT 释放促发。已经证实 5-HT₃受体选择性参与呕吐反应。

遗传毒性 磷罗拉匹坦：磷罗拉匹坦 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 帕洛诺司琼：帕洛诺司琼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞（CHO/HGPRT）正向突变试验、体外肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验和小鼠微核试验结果均为阴性，但是，帕洛诺司琼体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果为阳性。 生殖毒性 磷罗拉匹坦： 大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天（交配前和交配期每周两次、妊娠期每 3 天一次）静脉给予磷罗拉匹坦 3、10、30 mg/kg（以体表面积计，约相当于人推荐剂量的 0.13、0.4、1.3 倍），雄性大鼠从交配前 4 周和交配期间每周两次静脉给予磷罗拉匹坦 2.5、7.5、25 mg/kg（以体表面积计，约相当于人推荐剂量的 0.1、0.3、1.1 倍），30 mg/kg 剂量下可见母体毒性、雌鼠生殖毒性和早期胚胎发育毒性，表现为雌鼠摄食量降低，孕鼠怀孕子宫重、胎盘子宫重、胎盘重、活胎总重、子宫/子宫颈重降低，孕鼠黄体数、着床腺数、活胎数降低，早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、总丢失数、总丢失率升高，未见对雄性生育力的影响。 胚胎-胎仔发育试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至第 18 天每周两次静脉给予磷罗拉匹坦 5、20、40 mg/kg（以 AUC 计，磷罗拉匹坦暴露量约为人推荐剂量下暴露量的 0.13、0.5、1.4 倍），在 40 mg/kg 剂量下可见母体毒性，表现为母体体重增重和摄食量降低，未见胚胎-胎仔发育毒性，在 20 mg/kg 剂量下未见母体毒性。妊娠兔于妊娠第 6 天至第 19 天每周两次静脉给予磷罗拉匹坦 2.5、7.5、22.5 mg/kg（以 AUC 计，磷罗拉匹坦暴露量约为人体推荐剂量下暴露量的 0.14、0.3、1.3 倍），除给药部位反应外未见其他母体毒性，未见胚胎/胎仔发育毒性。大鼠围产期毒性试验中，雌性大鼠于妊娠第 6 天至产后第 21 天每周两次静脉给予磷罗拉匹坦 2.5、7.5、25 mg/kg（磷罗拉匹坦暴露量约为人体推荐剂量下暴露量的 0.08、0.21、0.66 倍），在 25 mg/kg 剂量下，可见死胎数、着床后丢失率、有死胎孕鼠百分率升高。妊娠兔给药后罗拉匹坦可透过胎盘屏障进入胎仔，哺乳母鼠给药后磷罗匹坦和罗拉匹坦均可透过血乳屏障进入乳汁。 帕洛诺司琼： 大鼠经口给予盐酸帕洛诺司琼剂量达 60 mg/kg/天（以体表面积计，约为人推荐静脉注射剂量 0.25 mg 的 1894 倍），未见对雌雄大鼠的生育力和生殖性能的影响。妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予盐酸帕洛诺司琼剂量达 60 mg/kg/天（以体表面积计，分别约为人推荐静脉注射剂量 0.25 mg 的 1894 倍、3789 倍）时未见对大鼠和兔的胚胎-胎仔发育的影响。 致癌性 磷罗拉匹坦：磷罗拉匹坦未开展致癌性试验。 帕洛诺司琼：CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，经口给予帕洛诺司琼 10、30 和 60 mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加，高剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐静脉给药剂量（0.25 mg）下暴露量（AUC）150-289 倍。SD 大鼠 104 周致癌性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予帕洛诺司琼 15、30、60 mg/kg/天和 15、45、90 mg/kg/天，高剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐剂量下暴露量的 137-308 倍。雄性大鼠可见良性肾上腺嗜铬细胞瘤、良性与恶性嗜铬细瘤合并发生率升高，胰腺胰岛细胞腺瘤及腺瘤与癌合并发生率、垂体腺瘤发生率升高；雌性大鼠可见肝细胞腺瘤和癌，甲状腺 C-细胞腺瘤及腺瘤与癌合并发生率升高。

注射剂

磷罗拉匹坦 218 mg 与盐酸帕洛诺司琼 0.25 mg（按 C₁₉H₂₄N₂O 计）。

避光，密闭，在2~8°C保存。