芦沃美替尼片说明书

Luvometinib Tablets

芦沃美替尼

本品活性成份为芦沃美替尼。 化学名称：N-[3-[6-环丙基-3-氟-4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基]苯基]环丙磺酰胺 辅料：甘露醇，聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，胶态二氧化硅，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）（羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酯）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症和组织细胞肿瘤 本品适用于朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和组织细胞肿瘤成人患者。 伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的 I 型神经纤维瘤病 本品适用于 2 岁及 2 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 I 型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者。

本品应在具有相关疾病治疗经验的医生或药师指导下使用。 给药方法 口服。本品应尽量每天同一时间服药，空腹或与食物同服均可。用水送服完整的片剂，避免咀嚼，这可能会影响药物释放和吸收。无法或不愿意整片吞服的患者不得服用本品。应在开始治疗前评估患者吞咽整片药物的能力。 用量 成人患者：推荐剂量是 8 mg，口服，每日一次。儿童及青少年患者：本品按体表面积（BSA）给药，单次推荐剂量是 5 mg/m2，口服，每日一次。根据体表面积对给药剂量进行个体化计算（mg/m2），并四舍五入至整数（单次最高剂量为 8 mg）。 只要观察到临床获益便可持续使用本品治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 药物漏服 如果患者漏服一次用药，只有距离下次计划服药时间大于 8 小时的情况下才可补服。 呕吐 如患者服药后发生呕吐，则不再额外补服，患者应按计划接受下一次给药。 剂量调整 用药过程中，根据患者的不良反应发生情况，可能需要暂停、减量或永久停用本品。两次减量后，如果患者仍无法耐受本品，则永久停药。 特殊人群 肝功能不全 本品主要经肝脏代谢，轻度肝功能不全患者无需调整剂量。中重度肝功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确，应在医生指导下进行用药。 肾功能不全 轻度肾功能不全患者无需调整剂量。中重度肾功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确，应在医生指导下进行用药。 老年人 老年患者无需进行剂量调整。儿童尚无本品在 2 岁以下儿童患者的临床数据。

安全性特征概要 成人 本品成人用药的总体安全性特征评估来自多项临床研究，至少接受过一次推荐剂量（8 mg）及以上本品治疗的成人患者数为 190 例，总暴露持续时间中位数为 8.23 个月，范围 0.03-30.46 个月。接受本品治疗的患者报告的最常见（ ≥ 20%）的任何级别的与药物相关的不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（85 例，44.7%）、皮疹（73 例，38.4%）、毛囊炎（71 例，37.4%）、口腔溃疡（57 例，30.0%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（52 例，27.4%）、甲沟炎（50 例，26.3%）、腹泻（50 例，26.3%）、血乳酸脱氢酶升高（49 例，25.8%）、丙氨酸氨基转移酶升高（42 例，22.1%）、瘙痒（40 例，21.1%）。本品的最常见（ ≥ 2%）的 ≥ 3 级与药物相关的不良事件为毛囊炎（25 例，13.2%）、血肌酸磷酸激酶升高（11 例，5.8%）和甲沟炎（4 例，2.1%）。 儿童 本品儿童用药的总体安全性特征评估来自多项临床研究，至少接受过一次推荐剂量（5 mg/m2）及以上本品治疗的儿童患者数为 87 例，接受本品治疗的总暴露持续时间中位数为 15.01 个月，范围 0.43-20.96 个月。接受本品治疗的患者报告的最常见（ ≥ 20%）的任何级别的与药物相关的不良事件为血乳酸脱氢酶升高（41 例，47.1%）、血肌酸磷酸激酶升高（40 例，46.0%）、甲沟炎（38 例，43.7%）、α-羟丁酸脱氢酶升高（33 例，37.9%）、口腔溃疡（31 例，35.6%）、皮疹（21 例，24.1%）、血肌酸磷酸激酶 MB 升高（19 例，21.8%）、窦性心律失常（18 例，20.7%）。本品的最常见（ ≥ 2%）的 ≥ 3 级与药物相关的不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（2 例，2.3%）、毛囊炎（2 例，2.3%）和痤疮样皮炎（2 例，2.3%）。 成人 LCH 和组织细胞肿瘤 本品用于成人 LCH 和组织细胞肿瘤的研究是一项单臂、开放、多中心的 II 期临床研究，旨在评估本品单药在 LCH、Erdheim-Chester 病（ECD）及其它组织细胞肿瘤患者中的有效性、安全性和 PK 特征。共入组 30 例患者，给予 8 mg/天本品治疗，单药口服，一天一次，连续用药，每 28 天为一个治疗周期，总暴露持续时间中位值为 421.0 天。 在 30 例成人受试者中，最常见的任何级别的不良反应（发生率 ≥ 25%）为毛囊炎（36.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（36.7%）、水肿（36.7%）、皮疹（33.3%）和腹泻（33.3%）。有 5 例（16.7%）患者发生导致剂量降低的与本品相关的不良事件，包括毛囊炎 3 例（10.0%）、湿疹 1 例（3.3%）和关节痛 1 例（3.3%）。有 8 例（26.7%）患者发生导致暂停用药的与本品相关的不良事件，包括外周水肿 1 例（3.3%）、甲沟炎 1 例（3.3%）、痤疮样皮炎 1 例（3.3%）、皮疹 1 例（3.3%）、结膜炎 1 例（3.3%）、肌肉损伤 1 例（3.3%）、血肌酸磷酸激酶升高 1 例（3.3%）和高甘油三酯血症 1 例（3.3%）。没有患者发生导致永久停药的不良事件。仅 4 例（13.3%）受试者发生严重不良事件，均认为与本品无关。 药物的不良反应频率根据以下规则分类：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见 ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从可用数据中估计）。 儿童1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤 在本品用于 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤研究的 I/II 期临床试验中，评价了本品的有效性和安全性。接受过至少接受过一次推荐剂量（5 mg/m2）及以上本品治疗的儿童患者共有 55 例，包括 I 期研究中接受本品 5 mg/m2每日一次治疗的 9 例患者，II 期研究接受本品 5 mg/m2每日一次治疗的 46 例患者。I 期和 II 期研究中患者的中位暴露时长分别为 924.0 天（范围：671-954 天）和 770.5 天（范围：223-838 天）。 在这 55 例儿童患者中，最常见（发生率 ≥ 25%）的不良反应为血肌酸磷酸激酶升高（63.6%）、甲沟炎（61.8%）、口腔黏膜炎和溃疡（49.1%）、血乳酸脱氢酶升高（45.5%）、皮疹（34.5%）、痤疮样皮炎（32.7%）、窦性心律失常（30.9%）、鼻衄（29.1%）、α-羟丁酸脱氢酶升高（27.3%）、皮炎（25.5%）、血碱性磷酸酶升高（25.5%）。有 15 例（27.3%）患者发生导致暂停用药的与本品相关的不良事件。发生 2 例及以上导致暂停用药的与本品相关的不良事件，按首选术语列出包括，口腔溃疡 4 例（7.3%）、血肌酸磷酸激酶升高 3 例（5.5%）、毛囊炎 2 例（3.6%）、甲沟炎 2 例（3.6%）、痤疮样皮炎 2 例（3.6%）、皮炎 2 例（3.6%）、腹痛 2 例（3.6%）、蛋白尿 2 例（3.6%）。无患者发生导致剂量降低或永久停药的不良事件。共 15 例（27.3%）患者报告严重不良事件，其中仅 2 例（3.6%）患者报告严重不良反应为感染性肺炎（1.8%）和痤疮样皮炎（1.8%）。 特定不良反应描述 以下信息来自于本品成人 LCH 和组织细胞肿瘤临床试验和儿童 NF1 相关的丛状神经纤维瘤临床试验的安全性信息。 左心室射血分数（LVEF）降低 成人 在治疗成人 LCH 和组织细胞肿瘤的临床试验，接受过 8 mg/天本品治疗的 30 例患者中，无患者报告 LVEF 降低。 儿童 在治疗儿童 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤临床试验，至少接受过一次推荐剂量（5 mg/m2）及以上本品治疗的 55 例儿童患者中，有 4 例（7.3%）患者报告了无症状射血分数降低，其中 1 例严重程度为 3 级（患者无症状，LVEF 绝对值在正常阈值范围内），其余 3 例为 2 级，均在剂量未改变的情况下得以好转或痊愈。无严重 LVEF 降低病例报道。 眼部疾病 成人 在治疗成人 LCH 和组织细胞肿瘤的临床试验，接受过 8 mg/天本品治疗的 30 例患者中，有 2 例（6.7%）患者报告了视物模糊、1 例（3.3%）患者报告了玻璃体混浊，均为 1 级。所有事件均在剂量未改变的情况下得到控制。在本品成人其他适应症临床试验中，接受 8mgQD 本品治疗的患者中报告了 1 例 1 级中心性浆液性脉络膜视网膜病变，并导致永久停药，持续 14 天后痊愈。 儿童 在治疗儿童 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤临床试验，至少接受过一次推荐剂量（5 mg/m2）及以上本品治疗的 55 例儿童患者中，有 1 例（1.8%）患者报告视物模糊，严重程度 1 级，在剂量未改变的情况下当天痊愈。 皮肤反应 成人 在本品治疗成人 LCH 和组织细胞肿瘤的临床试验中，皮肤相关不良反应详见表 4。毛囊炎、皮疹、湿疹和甲沟炎为十分常见的皮肤反应。大多数皮肤相关不良反应为 1-2 级，给予对症治疗和/或剂量调整。6 例（20%）患者发生 3 级皮肤反应，无 3 级以上或严重的皮肤反应发生。有 4 例（13.3%）患者发生导致给药剂量降低的皮肤相关不良反应，包括毛囊炎 3 例（10.0%）和湿疹 1 例（3.3%）。5 例（16.7%）患者发生导致暂停给药的皮肤相关不良反应，包括毛囊炎 3 例（10.0%）、痤疮样皮炎 1 例（3.3%）以及湿疹 1 例（3.3%）。无患者因皮肤相关不良反应导致终止给药。 儿童 在治疗儿童 1 型神经纤维瘤病临床试验中，至少接受过一次推荐剂量（5 mg/m2）及以上本品治疗的儿童患者数共有 55 例，皮肤相关不良反应详见表 5。以甲沟炎、皮疹、痤疮样皮炎和皮炎最为常见（发生率 ≥ 25%）。大多数皮肤相关不良反应为 1-2 级，给予对症治疗和/或剂量调整。5 例（9.1%）患者发生 3 级皮肤反应，其中 1 例（1.8%）患者发生严重的皮肤反应痤疮样皮炎。有 7 例（12.7%）患者发生导致暂停用药的皮肤相关不良反应，包括甲沟炎 2 例（3.6%）、毛囊炎 2 例（3.6%）、痤疮样皮炎 2 例（3.6%）、皮炎 2 例（3.6%）以及荨麻疹 1 例（1.8%）。无患者因皮肤相关不良反应导致剂量降低或永久停药。 肝功能异常 成人 在治疗成人 LCH 和组织细胞肿瘤的临床试验中，分别有 36.7% 和 20% 的患者发生丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的不良反应，但均为 1-2 级，未发生 3 级及以上或严重的肝功能检查异常相关不良反应。无患者因肝功能检查异常导致给药剂量降低，暂停给药或终止给药。 儿童 在治疗儿童 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤临床试验，至少接受过一次推荐剂量（5 mg/m2）及以上本品治疗的 55 例儿童患者中，肝功能检查异常相关的不良反应包括血碱性磷酸酶升高（14 例，25.5%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（12 例，21.8%），均为 1 级。另外，有 12.7% 的患者发生与本品相关的丙氨酸氨基转移酶升高，均为 1-2 级。无严重的肝功能检查异常相关的不良反应。有 1 例（1.8%）患者发生导致暂停用药的肝功能检查异常不良反应，该患者同时发生了丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。无患者因肝功能检查异常相关不良反应导致剂量降低或永久停药。 肌酸磷酸激酶（CPK）升高 成人 在治疗成人 LCH 和组织细胞肿瘤的临床试验中，有 23.3% 的患者发生血 CPK 升高不良反应。大多数不良反应为 1 级或 2 级，并在本品剂量未改变的情况下恢复。仅 1 例（3.3%）患者发生 3 级不良反应，在暂停用药后痊愈。无 3 级以上、SAE 或其他导致剂量调整的 CPK 升高不良反应发生。 儿童 在治疗儿童 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤临床试验，至少接受过一次推荐剂量（5 mg/m2）及以上本品治疗的 55 例儿童患者中，有 63.6% 的患者发生血 CPK 升高不良反应。大多数不良反应为 1 级或 2 级，并在本品剂量未改变的情况下恢复。仅有 2 例（3.6%）患者发生 3 级不良反应。无 3 级以上或严重的血 CPK 升高不良反应发生。有 3 例（5.5%）患者因血 CPK 升高而暂停用药。无患者因血 CPK 升高而剂量降低或永久停药。 在该研究低于 5 mg/m2剂量组的患者中，观察到了 1 例横纹肌溶解。

1. 已知对本品所含任何成分（包括辅料）过敏者禁用。 2. 妊娠期及哺乳期妇女禁用。

左心室射血分数（LVEF）降低 在接受本品治疗的成人 LCH 和组织细胞肿瘤临床试验和儿童 NF1 相关的丛状神经纤维瘤临床试验中，有极少数儿童患者发生了无症状的射血分数降低。开始治疗前应通过超声心动图评估 LVEF，以确定基线值。在开始本品治疗前，患者的射血分数应高于检测机构正常值下限（LLN）。治疗期间，应每隔 3 个月评估一次 LVEF，或根据临床指征更密集地评估 LVEF。当发生 LVEF 降低时，根据不良反应的严重程度，暂停用药、减量或永久停药。对于因 LVEF 降低而暂停用药的患者，建议每 3-6 周进行一次超声心动图或心脏 MRI 扫描。在降低的 LVEF 恢复至大于或等于检测机构 LLN 后，每 2-3 个月或根据心内科医生建议进行超声心动图或心脏 MRI 扫描检查。 眼部疾病 在接受本品治疗的成人 LCH 和组织细胞肿瘤临床试验和儿童 NF1 相关的丛状神经纤维瘤临床试验中，有少数患者发生了视物模糊。在接受本品治疗的成人其他适应症临床试验中，报告了 1 例 1 级中心性浆液性脉络膜视网膜病变。具体可参见。根据临床诊疗，建议患者在开始治疗前及新出现视觉障碍时进行眼科评估。诊断为视网膜色素上皮脱离（RPED）或中心性浆液性视网膜病变（CSR）而无视力减退的患者，应每 3 周进行一次眼科评估，直至恢复。如诊断为 RPED 或 CSR 且视力受影响，则应暂停用药，并在重新开始治疗时减量。如果诊断为视网膜静脉闭塞（RVO），应永久停用本品。 皮肤反应 在接受本品治疗的成人 LCH 和组织细胞肿瘤临床试验中，毛囊炎、皮疹、湿疹和甲沟炎为十分常见的皮肤反应。在儿童 NF1 相关的丛状神经纤维瘤临床试验中，甲沟炎、皮疹、痤疮样皮炎、皮炎和毛囊炎为十分常见的皮肤反应。预防及控制皮肤反应的措施主要包括：避免过多阳光暴露，在预期会阳光暴露的情况下使用足量的防晒霜。如发生皮肤不良反应，根据皮肤不良反应的严重程度，暂停、降低剂量或永久停用药物。 肝功能异常 在接受本品治疗的成人 LCH 和组织细胞肿瘤临床试验中，天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高为十分常见的肝功能异常相关的不良反应。在儿童 NF1 相关的丛状神经纤维瘤临床试验中，血碱性磷酸酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高为十分常见的肝功能异常相关的不良反应。如用药过程中发生肝功能异常，应在专业医师的指导下及时治疗。应根据肝功能检查异常相关不良反应的严重程度，暂停、降低剂量或永久停用药物。 肌酸磷酸激酶（CPK）升高 在接受本品治疗的成人 LCH 和组织细胞肿瘤临床试验和儿童 NF1 相关的丛状神经纤维瘤临床试验中，血 CPK 升高为十分常见的不良反应。在儿童 NF1 相关的丛状神经纤维瘤临床试验的低于 5 mg/m2剂量组的患者中，观察到了 1 例横纹肌溶解。在本品治疗之前和治疗期间需定期并根据临床情况，检测血清 CPK。如 CPK 升高，应评估患者是否有横纹肌溶解或其他原因。根据不良反应的严重程度，暂停用药、减量或永久停用本品。 呛噎风险 本品为片剂，必须整片吞服。由于发育、解剖学或心理原因，一些患者（尤其是<6 岁的儿童）吞服片剂时可能发生呛噎的风险。对于无法或不愿意整片吞服片剂的患者，不应给予本品。 胚胎-胎儿毒性 应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明本品对胚胎-胎儿发育有潜在风险。应在治疗期间及研究治疗末次用药后至少 90 天内进行有效避孕，接受双重屏障式避孕法、避孕套、口服或注射避孕药和宫内节育器等避孕方法。

目前尚无关于本品药物过量相关的信息。如果发生用药过量,应密切监测患者的不良反应体征和症状,必要时给予支持性治疗以及相应监测。

本品未在妊娠妇女中开展研究。动物研究显示本品有生殖毒性。孕妇不应服用本品。如果在妊娠期间使用本品或在服用本品时患者怀孕,则应告知患者本品对胎儿的潜在危害。尚未获得人乳中是否存在本品及本品是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。在给予本品的哺乳期大鼠的受乳幼仔血浆中检测到了本品暴露。无法排除对母乳喂养婴儿的风险,因此在本品治疗期间应停止母乳喂养。尚无本品用于2岁以下儿童的临床研究资料。在至少接受过一次推荐剂量(8 mg)及以上本品治疗的190例成人受试者（包含多项临床研究)中，20例(10.5%)年龄≥60岁，这些受试者的安全性数据与整体人群相比未见明显差异。且基子群体PK分析，年龄≥60岁与年龄<60岁的受试者暴露水平相当。

其它药物对本品的影响 在健康成人受试者中开展的人体物质平衡研究显示葡萄糖醛酸转移酶是本品的主要代谢酶。体外研究表明,本品是UGT1A3和UGT2B17的底物。如果本品与抑制UGT1A3 和UGT2B17的药物联合使用,可能导致本品浓度升高,与诱导UGT1A3和UGT2B17的药物联合使用,可能导致本品浓度降低。 体外研究数据表明,本品不是外排型转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,也不是肝摄取转运蛋白OATP1B1或OATP1B3、肾有机阴离子摄取转运蛋白OAT1或OAT3、有机阳离子摄取转运蛋白OCT2、多药及毒素外排转运蛋白MATE1和MATE2-K的底物。 本品对其它药物的影响 体外试验表明本品对主要CVP酶(CYP 1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,3A4)在临床上产生直接抑制作用和时间依赖性抑制作用的可能性比较低,对CYP1A2、CYP2B6基本无诱导作用,在临床上产生对CYP3A4诱导的可能性比较低。本品对UGT1Al,UGT1A3,UGT2B7,UGT2B17在临床上产生直接抑制作用的可能性比较低。 体外数据表明,临床相关浓度的本品不抑制P-gp和BCRP,OATP1B1或OATP1B3、OAT1或OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K。因此,不太可能出现由于本品抑制这些转运蛋白而造成的药物间相互作用。

芦沃美替尼为选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MEK1/2) 抑制剂，通过抑制MEK1/2 激酶的活性，阻断下游 ERK 信号通路传导，可抑制肿瘤细胞内 ERK蛋白的磷酸化、阻滞细胞周期于GO/G1期和诱导细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。

遗传毒性 芦沃美替尼的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在雄性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性研究中，雄性大鼠从交配前 70 天开始给药到交配期每天 1 次经口给予芦沃美替尼 0.0125、0.025 和 0.075 mg/kg，对雄性大鼠生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 0.075 mg/kg/天[以 mg/m2计，约为人临床推荐剂量（RHD）的 0.1 倍]。在雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育毒性研究中，雌雄 SD 大鼠从交配前（2 周、4 周）到交配期直至胚胎着床期间每天 1 次经口给予芦沃美替尼 0.05、0.1 和 0.2 mg/kg，雌雄动物交配能力未见明显改变，雄性动物精子检查未见明显异常。≥ 0.1 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 RHD 的 0.2 倍）剂量下，雌性可见动情间期天数增加和动情前期天数减少，剖腹产见着床前丢失率增加。0.2 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 RHD 的 0.3 倍）剂量下，雌性还可见卵巢重量降低，剖腹产见黄体数、着床点数和活胎数减少、吸收胎数和着床后丢失率增加。对生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 0.05 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 RHD 的 0.1 倍）。 在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天至第 15 天）每天 1 次经口给予芦沃美替尼 0.0125、0.025 和 0.05 mg/kg，在最高剂量 0.05 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 RHD 的 0.5 倍）下未见母体毒性，胚胎-胎仔发育未见不良影响。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验预试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天至第 15 天）每天 1 次经口给予芦沃美替尼 0.025、0.075 和 0.3 mg/kg，在 ≥ 0.025 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 RHD 的 0.1 倍）剂量下观察到胎仔后肢/前肢转动不良畸形和过度伸展变异；0.3 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 RHD 的 0.6 倍）剂量下还可见母体毒性（体重增长、净体重增长及妊娠子宫重量减少），胎仔体重、顶臀长、尾长和胎盘重量降低。 在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6 天至第 18 天）每天 1 次经口给予芦沃美替尼 0.04、0.08 和 0.12 mg/kg， ≥ 0.04 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 RHD 的 0.3 倍）剂量下可见胎盘重量轻微降低；0.12 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 RHD 的 1.0 倍）剂量下，可见母体毒性及胎仔腰椎骨化变异率增加。 在围产期发育毒性试验中，大鼠在妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天，每天 1 次经口给予芦沃美替尼 0.0125、0.025、0.05 和 0.075 mg/kg， ≥ 0.05 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 RHD 的 0.1 倍）剂量下可见仔鼠离乳前门齿萌出和睁眼轻微延迟、离乳后雄性体重减少；0.075 mg/kg/天（以 mg/m2计，约为 RHD 的 0.1 倍）剂量下还可见仔鼠离乳前存活率降低、听觉惊跳反射轻微延迟、离乳后雄性龟头包皮腺裂开轻微延迟及雌性仔鼠体重减少。各给药剂量下，受乳仔鼠血浆中均可检测到芦沃美替尼的暴露。 致癌性 Tg.rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性试验中，雄性动物在最高剂量 0.3 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 RHD 的 1.4 倍）、雌性动物在最高剂量 0.8 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 RHD 的 2.8 倍）下，未见致癌性。幼龄动物毒性幼龄大鼠自出生后 21 天起每天 1 次连续 6 周经口给予芦沃美替尼 0.03、0.1 和 0.2 mg/kg，0.03 mg/kg/天剂量下（以 AUC 计，约为 RHD 的 0.2 倍）未见对幼龄大鼠生长发育产生明显不良影响。 ≥ 0.1 mg/kg/天剂量（以 AUC 计，约为 RHD 的 0.8 倍）下，可见干骺端骺板增厚，但未见对骨长度的明显影响，恢复期结束可见骨密度降低的延迟毒性。0.2 mg/kg/天剂量下（以 AUC 计，约为 RHD 的 1.8 倍）可见对生殖系统产生影响（主要表现为生殖器官重量降低、卵巢黄体数减少和子宫萎缩等，停药后可恢复），但未见对性成熟指标（包括雄性动物阴茎龟头包皮分泌腺裂开天数和裂开率及雌性动物发情周期紊乱率、发情周期天数、阴道张开率和阴道张开天数）产生明显影响。

吸收 黑色素瘤成人患者单次口服本品8 mg剂量后，中位达峰时间（Tmax）为1.29 h（1.00-2.98 h），几何平均峰浓度（Cmax）为41.3 ng/mL（CV：16.3%），几何平均曲线下面积（AUC0-t）为455 h*ng/mL（CV：2.74%）。空腹条件下，本品8 mg每日一次口服给药，约第8天呈现达稳态趋势。达稳态以后，中位Tmax为2.48 h（1.95-2.98 h）；几何平均Cmax为78.9 ng/mL（CV：56.5%），几何平均AUCTau为775 h*ng/mL（CV：65.1%），AUC0-24的平均蓄积率为2.00（CV：17.1%）。空腹条件下，单次或多次口服本品在测试的剂量范围内，暴露量基本随剂量增加成比例增加。 食物影响 在单独进行的健康成人受试者的临床研究中，受试者食用高脂餐（1000卡路里，脂肪占比50%）后单次口服本品8 mg，与空腹状态相比，本品的Tmax平均延迟0.5 h，Cmax降低15.1%，AUC0-t降低0.6%。健康受试者食用低脂餐（400卡路里，脂肪占比25%）后单次口服本品8 mg，与空腹状态相比，Tmax平均延迟了 0.5 h，本品的 Cmax降低 3.6%，AUC0-t增加 6.9%，上述暴露量降低无显著临床意义。 分布 黑色素瘤成人患者单次口服本品 8 mg 剂量后，本品的表观分布容积几何平均值为 663L。本品与人血浆蛋白的结合率大于 99%。 代谢 体外研究显示，本品的代谢可能主要是由 UGT1A3 和 UGT2B17 介导。在人体放射性研究中，健康成人受试者空腹口服单剂量14C 标记的芦沃美替尼后，人体血浆中芦沃美替尼原形药占总放射性的 98.7%。本品的主要生物转化途径为与葡萄糖醛酸和葡萄糖结合。葡萄糖醛酸结合物和葡萄糖结合物分别占给药量的 52.2% 和 35.4%。 排泄 黑色素瘤成人患者单次口服本品 8 mg 剂量后，消除半衰期几何均值为 30.4 h。本品 8 mg 一日一次给药后在稳态时的清除率几何平均值为 10.3L/h（CV：65.1%）。本品的主要排泄途径为粪便，健康成人放射性物质平衡研究结果表明，空腹条件下单次口服放射性14C 标记的芦沃美替尼后，97.5% 的给药剂量可在粪便中回收（仅 0.08% 为原形药物），0.16% 的给药剂量可在尿中回收。 特殊人群 年龄、性别、体重的影响 基于 5 项 I/II 期研究包括 282 例受试者（年龄范围：2-75 岁、性别：162 例男性和 120 例女性、体重范围：11.7-120 kg）的群体药代动力学分析，年龄、性别、体重对本品的暴露量未见明显影响。 肝功能不全患者 对 11 例（5.6%）轻度肝功能不全成年受试者（总胆红素 ≤ ULN 且 AST＞ULN，或 1.0ULN＜总胆红素 ≤ 1.5ULN 且 AST 为任意值）和 185 例肝功能正常成年受试者进行群体药代动力学建模分析显示，轻度肝功能不全受试者的本品暴露量与正常肝功能受试者暴露量相当。轻度肝功能不全的儿童受试者例数较少（N = 3），尚无法明确在该类人群中本品暴露量的影响。 肾功能不全患者 对 22 例（11.2%）轻度肾功能不全成年受试者（eGFR 在 60-89 mL/min 范围）和 175 例肾功能正常成年受试者（ ≥ 90 mL/min）进行的群体药代动力学分析显示，轻度肾功能不全受试者中的本品暴露与肾功能正常受试者暴露相当。轻度肾功能不全的儿童受试者（N = 25）暴露量与肾功能正常儿童（N = 56）暴露量相当。 儿童患者（2 至 ≤ 17 岁） 儿童患者每日口服一次本品 5 mg/m2剂量后，中位达峰时间（Tmax）为 2.85 h（0.97-3.02 h），几何平均峰浓度（Cmax）为 80.3 ng/mL（CV：20.5%），几何平均曲线下面积（AUCss）为 883 h*ng/mL（CV：20.1%）。

片剂

密封，不超过30℃保存。在原包装中保存以避光、防潮。请将本品放在儿童不能接触的地方。

18个月