昂拉地韦片说明书

Onradivir Tablets

昂拉地韦

本品活性成份为昂拉地韦。 化学名称：(2S,3S)-3-[[6-环丙基-5-氟-2-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基]二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸一水合物 辅料：氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品适用于成人单纯型甲型流感患者的治疗，不包括存在流感相关并发症高风险的患者。

口服给药，在症状出现后 48 小时内服用本品，可与或不与食物同服。推荐剂量为每次 0.6 g，每日一次，连续服用 5 天。 特殊人群 肾功能不全 轻度肾功能不全患者无需调整剂量。本品尚无中重度肾功能不全患者的安全有效性数据。 肝功能不全 轻度肝功能不全患者推荐剂量为 0.4 g，本品尚无中重度肝功能不全患者的安全有效性数据。

在成人患者中开展的两项安慰剂对照临床试验（ZSP1273-18-02 和 ZSP1273-20-06），共 502 例单纯型甲型流感患者接受了本品治疗。其中，416 名患者接受 600 mg 每日一次的给药剂量，各有 43 例患者接受每日 400 mg（200 mg 每日两次）和 800 mg（400 mg 每日两次）的剂量。在这两项研究中，接受昂拉地韦治疗的患者未发生严重不良事件。 十分常见的不良反应为腹泻;常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹部不适、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、凝血试验异常、窦性心动过缓、心悸、高甘油三酯血症、头晕、胸部不适。 频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100，<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）以及未知（无法从目前的数据中估计）。

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

尚无证据显示本品对甲型流感以外的其他疾病有效。流感病毒会随着时间发生变化，诸如病毒类型或亚型、出现耐药性或病毒毒力变化等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。在决定是否使用本品时，应考虑有关流行的流感病毒株药敏性的可用信息。

尚未在 18 岁以下患者中开展临床研究。

(1)与丙磺舒(UGT酶抑制剂)联用，使昂拉地韦的Cmax和AUCO-co分别增加了40.79%和51.87%。 (2)与伊曲康唑(P-糖蛋白(P-gp）和BCRP抑制剂)联用，未对昂拉地韦的药代动力学产生影响。 (3)本品多次给药使咪达唑仑(CYP3A底物）及其代谢产物α-羟基咪达唑仑的Cmax分别下降了44.27%和49.17%，而对AUC没有影响。 (4)不会对S-华法林(CYP2C9底物)的药代动力学产生影响。 (5)使瑞舒伐他汀(BCRP、OATP底物）的Cmax和AUCO-oo分别增加了55.52%和15.85%。 (6)不会对地高辛(P-gp底物)的药代动力学产生影响。

本品为流感病毒RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。通过与PB2亚基结合，进而抑制RNA聚合酶复合物的复制功能正常启动，从而抑制病毒生命周期基因组的转录和复制等多种功能，达到抗甲型流感病毒的作用。昂拉地韦对甲型流感病毒 RNA 聚合酶的半数抑制浓度为 0.562 nM。

遗传毒性 昂拉地韦 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周和交配期间，雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天，每天 2 次经口给予昂拉地韦，在剂量达 600 mg/kg/天[以体表面积计，约为 RHD0.6 g的 9.7 倍]时，未见对生育力、生殖能力和早期胚胎发育有明显影响。 在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天至第 17 天）每天 2 次经口给予昂拉地韦，在剂量达 600 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 RHD 的 52.7 倍）时，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。在新西兰兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6 天至第 19 天）每天 1 次经口给予昂拉地韦，在剂量达 100 mg/kg（以 AUC 计，约为 RHD 的 6.6 倍）时，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天每天 2 次经口给予昂拉地韦，在 600 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 RHD 的28.4倍）剂量下可见 F1 代仔鼠离乳前、离乳后至交配前以及雌鼠妊娠期的体重和摄食量降低，部分身体和反射发育指标达标日龄延长，其他未见明显影响。 昂拉地韦可以透过胎盘屏障进入胎仔，也可通过乳汁分泌。

已在健康受试者中开展了昂拉地韦的药代动力学研究。 吸收 健康成年受试者单次空腹口服本品100 mg-1200 mg 后，吸收迅速，中位达峰时间 Tmax在 0.5 h-2 h 之间，药物暴露量随剂量增加整体呈递增趋势；多次给药后 2-3 天可达稳态，暴露无明显蓄积。 食物影响 与空腹状态相比，健康受试者食用高脂餐（总热量约 800-1000 卡路里，脂肪提供约占总热量的 50%）后，昂拉地韦的中位达峰时间 Tmax延迟 0.25 h，Cmax、AUC0- t和 AUC0-∞分别降低 7.31%、14.78% 和 13.35%，该暴露量变化无临床意义。 分布 体外研究中，昂拉地韦的人血浆蛋白结合率大于 98.9%。临床研究中，口服昂拉地韦后的血浆蛋白结合率大于 99.9%。健康受试者单次口服本品 100-1200 mg 后，平均分布容积约为 802-1673L。昂拉地韦在人全血中的全血血浆分配没有明显浓度依赖性，平均全血血浆分配比为 0.56-0.61，与血细胞无明显结合。 代谢 体外代谢酶表型研究表明昂拉地韦主要通过 UGT1A3、UGT1A9 和 UGT2B7 酶代谢。昂拉地韦在体内的主要代谢途径为葡萄糖醛酸结合、单氧化，血浆中主要以原型药物存在，未发现高比例代谢产物（>10%）。 排泄 空腹条件下单次口服本品 100-1200 mg，半衰期均值为 11.70-24.03 h。昂拉地韦及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。单次空腹口服 600 mg/50µCi 的14C-昂拉地韦后，83.24% 的给药剂量通过粪便排泄（原型药占放射性给药剂量的 59.9%），8.75% 的给药剂量通过尿液排泄（原型药占放射性给药剂量不足 1%）。 特殊人群 儿童人群 尚未在 18 岁以下患者中开展临床研究。 老年人群 单次口服 600 mg 昂拉地韦片，与年龄 ≥ 18 岁至 45 岁受试者相比，65 岁及以上受试者 Cmax和 AUC0-∞分别增加 64.36% 和 16.84%。 肝功能不全患者 轻、中度肝损害患者和肝脏功能正常个体服用昂拉地韦片后，在轻度肝损害（Child-Pugh A）患者，昂拉地韦的总体清除率降低 38.30%，暴露量（AUC）增加 69.18%，半衰期未见改变。在中度肝损害（Child-Pugh B）患者，昂拉地韦的总体清除率降低 62.46%，暴露量（AUC）增加 204.19%，半衰期延长 7.98 h。蛋白结合率未受肝功能损害的影响。尚未评价重度肝损害患者的药代动力学特征。 肾功能不全患者 尚未开展肾功能不全患者的药代动力学研究。群体药代动力学分析表明，在肌酐清除率（CrCl）＞62 mL/min 的患者中，未发现肾功能对昂拉地韦的药代动力学产生有临床意义的影响。目前尚无重度肾功能不全患者的药代动力学数据。

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