注射用维拉苷酶β说明书

Velaglucerase beta for Injection

注射用维拉苷酶β

活性成份：维拉苷酶β 来源：维拉苷酶β是通过 DNA 重组技术在中国仓鼠卵巢细胞 CHO-K1 细胞系中产生的。 辅料：枸橼酸、枸橼酸钠、蔗糖、聚山梨酯 80（II）。

适用于 12 岁及以上青少年和成人 I 型和 III 型戈谢病患者的长期酶替代治疗（ERT）。

应在具有戈谢病患者管理经验的医生指导下，使用本品进行治疗。 用量 初治患者的推荐起始剂量为 60U/kg，每 2 周一次。可根据每例患者治疗目标的达到和维持情况进行剂量调整（本品在临床试验中最低有效维持剂量为 30U/kg）。 用法 仅用于静脉滴注。输注时，须使用带标称孔径不超过 5µm 过滤器的输液装置进行滴注。按如下操作配制本品： 1. 根据个体患者的体重和处方剂量确定需要复溶药瓶的数量。 2. 将所需的药瓶从冰箱中取出，每个药瓶用 4.1 mL 无菌注射用水复溶。 3. 复溶期间应轻轻混合药瓶，且不应振晃药瓶。静置至少 1 分钟，检查是否还有未溶解的物质。如有，请重复进行轻轻摇晃和静置操作。 4. 复溶后，溶液为无色至淡黄色、澄明至微乳光液体。在抽取复溶溶液用于进一步稀释前，请确认溶液无可见颗粒。如果溶液变色或存在外来颗粒物，则不应使用该溶液。 5. 每个药瓶可抽取出复溶液 4.0 mL（100U/mL）。 6. 使用注射器从适当数量的药瓶中取出计算好剂量的药品。使用另一支注射器将袋装 100mL0.9% 氯化钠溶液中的空气和复溶液对应的体积抽出。将相应的复溶液注入该氯化钠溶液中进行稀释，用于静脉滴注。生理盐水稀释浓度范围保持在 6U/mL-51U/mL，以确保酶活浓度。 7. 复溶的药物溶液一旦被稀释，应尽快给予滴注。建议滴注在稀释后 30 分钟内开始，并于室温下 1-2 个小时内输注完毕。药物自复溶开始到受试者用药结束最长时间不超过 4 小时。任何未使用的药品或废弃物应按照当地要求进行处置。 在给予本品治疗时，应能随时提供适当的医疗支持，包括在急救方面经过适当培训的人员。如果发生过敏性或其他急性反应，应立即停止滴注并给予适当的治疗。 在未进行相容性研究的情况下，严禁该药品与其他药品混合使用。 特殊人群 肝功能或肾功能损伤患者 本品尚未在肝功能或肾功能不全人群中开展临床试验。 老年人 本品尚无 65 岁以上患者的有效性和安全性数据。 青少年 在临床试验中接受本品治疗的 35 例患者中有 7 例（20%）为青少年（12 至 17 岁）。这部分青少年患者的安全性和有效性特征与成人相似。

安全性总结 以下安全性数据来源于本品在 12 岁及以上青少年及成人戈谢病患者中开展的一项 I/II 期临床试验（研究编号：CAN103-GD-201），共有 35 例患者接受维拉苷酶β（15 至 60U/kg，每两周一次）治疗：患者年龄介于 12 岁至 61 岁之间，12 岁以上的青少年患者（12 至 17 岁）7 例，成人患者 28 例（包括 3 例 ≥ 60 岁的老年患者）；男性患者 20 例，女性患者 15 例；I 型戈谢病患者 30 例，III 型戈谢病患者 5 例。从受试者用药时长统计（截止最后一例受试者完成 15 个月治疗）：4 例（11.4%，4/35）受试者治疗时长超过 2 年；25 例（71.4%，25/35）受试者治疗时长为 1-2 年；6 例受试者（17.1%，6/35）治疗时长小于 1 年。 临床试验中没有观察到严重不良反应。超敏反应（包括输液相关反应）是最常见的不良反应。 不良反应列表： *各类检查：总胆汁酸增加（8.6%）、血肌酸磷酸激酶升高（2.9%） *免疫系统疾病：超敏反应（14.3%） *各类损伤、中毒及操作并发症：输液相关反应（5.7%） *代谢及营养类疾病：高尿酸血症（5.7%）、低镁血症（5.7%）、高磷酸血症（5.7%）、高甘油三酯血症（5.7%）、低钙血症（2.9%） *全身性疾病及给药部位各种反应：外周肿胀（2.9%）各类神经系统疾病困倦（2.9%）、感觉减退（2.9%） *感染及侵染类疾病：上呼吸道感染（2.9%） 超敏反应 本品临床试验中，5 例（14.3%）患者发生了超敏反应，包括皮疹、胸部不适、背痛、关节痛、肢体疼痛。严重程度 1-2 级，多在滴注过程中发生，其中 1 例导致撤药。 输液相关反应 本品临床试验中，2 例（5.7%）患者发生输液相关反应（例如发热、出汗），严重程度为轻度，在滴注后数分钟或数十分钟时发生，减慢滴速或暂停给药，十多分钟后自行缓解，恢复给药直至输液完毕，后续治疗未再发生同类事件。 青少年 在涵盖 12 至 17 岁青少年的临床试验中，本品的安全性特征与在成年患者中观察到的类似。 老年人 临床试验中未能招募到 ≥ 65 岁的老年戈谢病患者。

对本品活性成分或任一辅料有严重过敏反应者禁用。

超敏反应 已上市的酶替代治疗产品报告有速发过敏反应/类速发过敏反应。本品临床试验中未报告速发过敏反应/类速发过敏反应，已报告的超敏反应包括皮疹、胸部不适、背痛、关节痛、肢体疼痛，多在输注过程中发生。 输液相关反应 输液相关反应（IRR）定义为本品滴注开始后 24 h 内发生的任何药物不良反应。IRR 通常表现为超敏反应。除了与超敏反应相关的症状外，IRR 可表现为发热、输注部位疼痛、输注部位红肿。临床试验中，输液相关反应的发生可能与机体免疫力有关。 输液相关反应（包括超敏反应）的预防和管理 输液相关反应的管理应基于反应的严重程度，采取包括减慢滴注速度，给予抗组胺药、退烧药和/或皮质类固醇等药物治疗，和/或停止后再恢复治疗（延长滴注时间）。由于存在包括速发过敏反应在内的超敏反应风险，在给予本品时，应能随时提供适当的医疗支持，包括在急救方面经过适当培训的人员。如果发生速发过敏反应或其他急性反应，应立即停止滴注并给予适当的治疗。对维拉苷酶β或其他酶替代疗法表现出超敏反应症状的患者应慎重接受本品治疗。在需要对症治疗的情况下，治疗前给予抗组胺药和/或皮质类固醇可预防后续输液相关反应的发生。 免疫原性 在使用本品时可能产生抗体，但抗体是否影响本品的疗效和安全性目前尚无充分数据。临床试验中，35 例患者中有 7 例（20%）检测出针对维拉苷酶β的 IgG 抗体：6 例（17.1%）患者在治疗后产生阳性，1 例（2.9%）患者在治疗前后都检测出阳性。IgG 阳性无明显的剂量相关性。没有患者产生针对维拉苷酶β的 IgE 抗体。 对驾驶和操作机械能力的影响 本品对驾驶或操作机械的能力没有影响或影响可忽略不计。 贮藏注意事项 1. 在冰箱内（2 ℃ -8 ℃ ）贮藏，切勿冷冻。 2. 将药瓶保存在外盒内以避光。 3. 请将药品放在儿童视线外或接触不到的地方。

本品尚无 65 岁以上患者的有效性和安全性数据。在涵盖 12 至 17 岁青少年的临床试验中，本品的安全性特征与在成年患者中观察到的类似。

戈谢病是一种常染色体隐性遗传病，由葡糖脑苷脂酶（GBA）基因突变引起，导致葡糖脑苷脂酶活性缺乏。葡糖脑苷脂酶可以催化葡糖神经酰胺（GL-1）转化为葡萄糖和神经酰胺，以及葡糖鞘氨醇（lyso-GL-1）分解为葡萄糖和鞘氨醇。葡糖脑苷脂酶缺乏导致巨噬细胞溶酶体内 GL-1 和 lyso-GL-1 的累积，从而产生活化的泡沫细胞或戈谢细胞。这种溶酶体贮积症临床特征是戈谢细胞浸润脾、肝、骨髓或其他器官。骨髓和脾中的戈谢细胞累积导致明显的脾大、贫血和血小板减少。维拉苷酶β代替缺乏的酶催化 GL-1 和 lyso-GL-1 的分解。

遗传毒性 维拉苷酶β未开展遗传毒性研究。 生殖毒性 生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自交配前 4 周开始，雌性大鼠自交配前 2 周开始至妊娠第 7 天（GD7），每周 2 次静脉注射维拉苷酶β3.4、17 mg/kg/次（以体表面积计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kgQ2W 的 1.66、8.3 倍；以大鼠 26 周重复给药毒性试验 3.4、17 mg/kgQ2W 剂量下的 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 38、471 倍），未见对雄性或雌性生育力的影响。大鼠每 2 周 1 次连续 26 周静脉注射维拉苷酶β0.85、3.4 或 17 mg/kg，17 mg/kg（以 AUC 计，约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 471 倍）可延长雌性大鼠的动情周期，且阴道粘液化增多。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（GD6-17 天）每周 2 次静脉注射维拉苷酶β3.4、17 mg/kg/次（以 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 16.8、188 倍），未见对母体和胚胎-胎仔发育的影响。妊娠兔于器官发生期（GD6-19 天）每周 2 次静脉注射维拉苷酶β3.4、17 mg/kg/次（以 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 35、493 倍），个别动物可见外观畸形（双侧眼打开、眼凸处大、上颌小、单鼻、双侧耳廓缺失、双侧眼凸处缺失、口畸形、无头有口畸形等）、内脏畸形（肺叶中间缺失）及骨骼畸形（肋骨分叉、胸骨节融合、尾椎体融合等）。围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳第 19 天（GD6-LD19）每周 2 次静脉注射维拉苷酶β3.4、17 mg/kg/次（以 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量 60U/kg 下暴露量的 18、268 倍），未见对母体和子代发育的影响。

在静脉滴注结束后，维拉苷酶β血浆浓度以单相迅速下降，在 15、30 和 60U/kg 的剂量下平均 t1/2为 10.8–13.9 min。在 15 至 60U/kg 的剂量范围内，线性消除的一室模型能较好描述本品表现出的药代动力学特征，暴露量 Cmax和 AUC 的增加与剂量大致成比例。

注射剂