依若奇单抗注射液说明书

Ebdarokimab Injection

依若奇单抗

活性成分：依若奇单抗(一种特异结合L-12/IL-23 的全人源单克隆抗体) 辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、聚山梨酯80 (IⅡ) 、 盐酸和注射用水

本品为无色至淡黄色澄明液体，可略带乳光。

本品适用于对环孢素、甲氨蝶呤(MTX) 等其他系统性治疗或PUVA(补骨脂素和紫外线A) 不应答、 有禁忌或无法耐受的中度至重度斑块状银屑病的成年患者的治疗。

本品应在具有本品适应症诊断和治疗经验的医师指导和监督下使用。 斑块状银屑病 用量： 本品推荐剂量为第0、4周皮下注射135mg, 之后每12周给予一次相同剂量。 用法： 本品仅用于皮下注射。 使用预灌封注射器，在腹部非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予本品。优选腹部， 若腹部不适合注射则选择上臂或大腿。应尽可能避免将银屑病受累皮肤作为注射部位。 给药前，应目检是否存在颗粒物或变色情况。如果溶液变色或出现可见颗粒物，不得使用。 本品储存于2-8°C 冰箱中。从冰箱取出后，应将本品放置于室温环境30分钟以上恢复至室温，并 在8小时内完成给药注射。请勿使用其他方法升温。取下护针帽后需在2分钟内完成注射。 特殊人群 老年人群：在18.0～78.0岁范围内，年龄对依若奇单抗的药代动力学特征无显著影响，因此无需调整剂量。

本品共开展6项临床试验，其中5项为在中重度斑块状银屑病患者中开展的临床试验，接受本品 治疗的患者总数为1520例。 本品基于对在银屑病患者中完成的2项Ⅲ期临床试验和2项Ⅱ期临床试验的安全性数据的汇总 分析显示，共有1404例患者接受了本品治疗，总暴露为1214.4患者年。这些数据包括了临床试验中 接受本品暴露时间≥26周(满6个月)的患者1349例，和暴露时间≥52周(满1年)的患者571例。 此外，本品的免疫原性分析，涵盖了5项银屑病临床试验中共1485例接受本品治疗的患者(参见 免疫原性章节)。 安全性概要 在1404例接受本品治疗的银屑病患者中，各不良反应发生率均小于5%,大多数为轻度。 在12周双盲对照阶段，共3项临床试验 (AK101-201 、AK101-301 、AK101-302) 的885例患者 纳入12周双盲安慰剂对照安全性汇总分析，包括671例接受依若奇单抗和214例接受安慰剂治疗的 患者。依若奇单抗组和安慰剂组治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 发生率分别为53.2%、61.2%;试 验用药品相关不良事件 (TRAE) 发生率分别为24.7%、28.5%。 在整体治疗阶段，共4项临床试验 (AK101-201 、AK101-301 、AK101-302 、AK101-303) 纳入整 体治疗阶段安全性汇总分析，包括1404例至少接受过一次依若奇单抗治疗的患者和214例双盲对照 阶段接受安慰剂治疗的患者。依若奇单抗组和安慰剂组TEAE 发生率分别为83.3%、66.4%; TRAE 发生率分别为40.0%、30.8%。暴露调整后，依若奇单抗组和安慰剂组暴露调整的TEAE 发生率分别 为96.3例(315. 1例次)每100患者年和216.5例(5353例次)每100患者年； TRAE 发生率分别为 46.3例(104.7例次)每100患者年和100.6例(170.8例次)每100患者年。 常见不良反应包括：血胆红素增高、荨麻疹、湿疹；少见不良反应有皮炎、过敏性皮炎、注射部位反应；罕见蜂窝织炎。 特定不良反应的描述 感染 在临床试验整体治疗阶段，共1例患者发生感染相关的不良反应，为蜂窝织炎，发生率<0.1% (0.07%),严重程度为重度，结局为痊愈。 来自临床试验的经验 在临床试验12周双盲安慰剂对照的安全性汇总分析中，共3项试验 (AK101-201 、AK101-301 、 AK101-302) 纳入885例患者，包括671例接受依若奇单抗和214例接受安慰剂治疗的患者。在双盲 安慰剂对照阶段，依若奇单抗组感染不良事件的总体发生率低且略低于安慰剂组，分别约为14.5%和 16.4%。 在临床试验整体治疗阶段的安全性汇总分析中，共4项试验 (AK101-201 、AK101-301 、AK101- 302、AK101-303) 纳入1404例接受依若奇单抗治疗的患者，总暴露为1214.4患者年；214例接受安 慰剂治疗的患者，总暴露65.6患者年。经暴露调整后，依若奇单抗组感染及侵染类疾病的总体发生 率略低于安慰剂组。依若奇单抗组和安慰剂组感染不良事件的暴露调整发生率分别为50.1例(69.0 例次)每 100暴露患者年和59.5例(76.2例次)每100暴露患者年。 过敏反应 在临床试验整体治疗阶段，未发生严重超敏反应。 在临床试验整体治疗阶段，接受依若奇单抗治疗的1404例患者中，共60例患者发生了表现为荨 麻疹(28例，2.0%)、湿疹(17例，1.2%)、过敏性皮炎(11例，0.8%)或注射部位反应(4例，0.3%) 的不良事件，均纳入为本品的不良反应。其中37例判断与治疗药物相关或可能相关：荨麻疹(15例， 1.1%)、湿疹(12例，0.9%)、过敏性皮炎(6例，0.4%)、注射部位反应(4例，0.3%)。 在双盲对照阶段，接受依若奇单抗治疗的671例患者中，共17例患者发生了荨麻疹(11例，1.6%)、 湿疹(3例，0.4%)、过敏性皮炎(2例，0.3%)或注射部位反应(1例，0.1%)。其中10例判断与 治疗药物相关或可能相关：荨麻疹(7例，1.0%)、湿疹(0例，0%)、过敏性皮炎(2例，0.3%)、 注射部位反应(1例，0.1%)。接受安慰剂治疗的214例受试者中，发生1例湿疹，判断与安慰剂可 能相关，发生率为0.5%;荨麻疹、过敏性皮炎、注射部位反应发生率为0%。 上述发生了荨麻疹、湿疹、过敏性皮炎或注射部位反应的患者中，共16例患者发生的荨麻疹、过 敏性皮炎或注射部位反应被判定为过敏反应，发生率为1.1%,包括1例荨麻疹，发生率<0.1%(0.07%); 11例过敏性皮炎，发生率为0.8%;和4例注射部位反应(包括注射部位瘙痒、注射部位反应、注射 部位红斑),发生率为0.3%。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体 (ADA) 发生率的高低和检测方法的灵 敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、 合并用药，以及患者的个体差异及其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA 发生率时应慎重。 在1485例纳入免疫原性分析的银屑病患者中，接受依若奇单抗治疗产生的ADA 阳性率为9.5% (141/1485),中和抗体 (NAb) 阳性率为7.5%(112/1485)。免疫原性的产生不会对依若奇单抗的 药代动力学、安全性和有效性有明显影响。

对本品中任何成份过敏者禁用。 有临床上重要的活动性感染者禁用(如活动性结核病等。

感染 依若奇单抗作为一种免疫抑制剂，可能存在增加感染或激活潜伏性感染的风险。 临床试验中，本品总体感染发生率低于安慰剂组。在接受本品治疗的患者中观察到1例严重感染 的不良反应。 本品不应用于有活动性感染的患者。具有慢性感染或复发性感染史的患者应慎用本品。 应指导患者在出现提示感染的体征或症状时，立即就医，咨询医生意见。如患者出现严重感染， 应对患者进行密切监测，并停用本品，且在感染痊愈前不应使用本品。 结核的监测： 临床试验中未发现结核病易感性增加。 使用本品治疗之前以及治疗期间，应定期评估患者是否存在结核病风险因素并检测是否存在活动 或潜伏性结核感染。评估应包括患者的详细病史，包括结核病史、既往与结核患者密切接触史以及既 往和当前接受免疫抑制治疗的情况。应对所有患者进行筛查，包括胸部影像学(推荐胸部CT) 和结 核菌素试验，有条件者建议行γ-干扰素释放试验，根据可及性可选结核分枝杆菌抗原特异性T 细胞 酶联免疫斑点试验 (T cell enzyme-linked immune-spot assay,T-SPOTTB) 或T 细胞酶联免疫吸附技 术 (Quanti FERON-TB Gold,QFT-G) 等。活动性结核病患者严禁使用本品治疗。对 于有潜伏性结核感染的患者，在接受本品给药之前，应先给予预防性抗结核治疗。对于陈旧性结核感 染的患者，若不能确认是否已得到足够疗程治疗，也应考虑在本品给药前进行预防性抗结核治疗。在 接受本品治疗时及治疗后，应定期评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活 动性结核，应立即停用本品，并予规范抗结核治疗。 特殊感染易感性的理论风险 一般来说，具有IL-12/IL-23 基因缺陷的个体特别容易感染分枝杆菌(包括非结核分枝杆菌、环境 分枝杆菌)、沙门氏菌(包括非伤寒菌株)、卡介苗[BCG]疫苗接种引起的播散感染。在此类具有 IL-12/IL-23 基因缺陷的患者中，曾有严重感染和致死性结局的报告。目前尚不明确本品治疗的IL-12/ L-23 药理学阻断的患者是否易发生上述感染，尚无致死性结局的报告。根据临床情况，应考虑进行 适当的诊断性检查，例如组织培养和大便培养。 恶性肿瘤 免疫抑制剂可能会增加恶性肿瘤的风险。 依若奇单抗治疗患者报告的恶性肿瘤发生率与一般人群中预期的恶性肿瘤发生率相当。 在1404例接受依若奇单抗治疗的银屑病患者中(总暴露1214.4患者年),3例患者报告了恶性肿瘤， 分别为结肠癌、膀胱肿瘤、胰腺癌，发生率为0.2例每100暴露患者年，研究者判断均与依若奇单抗无关。 尚未对有恶性肿瘤病史或在接受本品治疗期间出现恶性肿瘤的患者进行研究。因此，应慎重考虑 使用本品治疗此类患者。 过敏反应 本品暂未收到严重超敏反应的报告。 在接受依若奇单抗的患者中，1.1%的患者中观察到过敏反应症状，包括荨麻疹、注射部位反应和 过敏性皮炎。如果出现速发过敏反应或者其他严重超敏反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。 疫苗接种 使用本品时，请勿同时接受活病毒或者活菌疫苗接种(例如卡介苗 [BCG])。 参考同类药物经验，对子宫内暴露于本品的婴儿，出生后6个月内不建议使用活疫苗(由减毒的 病毒或细菌制成的疫苗),或需直到检测不出婴儿血清内本品水平才可使用。 目前尚未针对近期接种过活病毒或活菌疫苗的患者进行特定研究。尚无接受本品治疗的患者通过 活疫苗造成继发感染传播的数据。建议在本品末次给药后至少停药120天，方可接种活病毒或活菌疫 苗；接种疫苗后建议参考疫苗的产品说明书在至少5个半衰期后由临床医生决定开始或重新开始本品 治疗。有关接种疫苗以及接种后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的 产品说明书。 合并免疫抑制治疗 尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。当考 虑本品联用其他免疫抑制剂或从其他免疫抑制性生物制剂换用本品时，需慎重。 可逆性后部脑病综合征(PRES) 相同靶点的其他产品的临床试验的上市后经验中，曾报告PRES, 也称为可逆性后部脑白质病 综合征(RPLS) 。 临床表现包括头痛、惊厥发作、意识模糊、视觉障碍和与PRES 一致的影像学改变。 根据本品的同靶点产品的报道，患者在停用本品的同靶点产品后，通过接受支持性治疗得以痊愈。 因此，接受本品治疗的患者将监测是否出现PRES 的体征和症状。若怀疑PRES, 应及时给予适当 治疗并停用本品。 狼疮相关疾病 相同靶点的其他产品曾报道狼疮相关疾病病例，包括皮肤红斑狼疮和狼疮样综合征。 因此，接受本品治疗的患者如果发生相关病变，尤其是皮肤日晒部位或伴有关节痛，患者应及时 就医。如果确诊为狼疮相关疾病，则应停用本品并给予适当治疗。 非感染性肺炎 相同靶点的其他产品的上市后阶段报告过间质性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎和隐源性机化性肺炎病 例。 因此，接受本品治疗的患者如果确诊上述病例，应停止使用本品并开始适当的治疗。 肝功能损伤患者 尚未在肝功能损伤患者中进行单独的研究，因此无法提供推荐剂量。肝功能损伤患者应在医生指 导下使用本品。 肾功能损伤患者 尚未在肾功能损伤患者中进行单独的研究，因此无法提供推荐剂量。肾功能损伤患者应在医生指 导下使用本品。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品对驾驶和机器操作能力无影响或影响可忽略不计。 请置于儿童不易拿到处。

临床试验中单次皮下给药剂量最高达540mg, 未出现剂量限制性毒性。如发生用药过量，患者应 立即就医，监测患者是否出现任何不良反应的症状或体征，并立即采取适当的对症治疗。

有生育能力的女性 在治疗期间及治疗后至少120天内，有生育能力的女性应使用有效的避孕措施。 妊娠及新生儿 孕妇使用依若奇单抗的数据尚不充足。动物研究未发现本品对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出 生后发育有直接或间接的损害作用。为防止意外，妊娠期间最好避免使用本品。尚未在妊娠女性中开展依若奇单抗治疗的试验。此外，尚未进行研究来确定依若奇单抗是否存在 于乳汁中或评估依若奇单抗在母乳喂养婴儿中的作用。尚不清楚依若奇单抗在用药者的乳汁被婴儿吞 食后是否会全身性吸收。由于依若奇单抗可能会对哺乳期婴儿产生不良反应，因此需权衡哺乳对婴儿 的益处以及本品对女性患者的益处，从而决定是否在治疗期间及治疗后120天内停止哺乳或终止本品 治疗。尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和疗效。基于群体药代分析，在18.0～78.0岁范围内，年龄对依若奇单抗的药代动力学特征无显著影响。 与较年轻的患者相比，65岁及以上的患者接受本品治疗时，在安全性方面未观察到明显差异。由 于65岁及以上患者的人数较少，不足以确定他们的疗效及安全性是否与较年轻的患者存在差异。

依若奇单抗是一种全人源单克隆抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克 隆抗体不经细胞色素P450(CYP) 酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制 或诱导作用预期不会影响依若奇单抗的药代动力学。 已知在慢性炎症期间，细胞因子水平(例如IL-1 、IL-6 、IL-10 、TNF-α 、IFN) 的升高可能会影响 CYP450 酶的生成。尽管尚未报道IL-12/IL-23 与 CYP450 酶的相互作用，基于同类药物在中重度斑块 状银屑病患者中的探索性药物相互作用研究结果表明，与CYPIA2 、CYP2B6 、CYP2C9 、CYP2C19 和 CYP3A4 代谢的化合物(治疗窗较窄的药物除外)产生药物相互作用的可能性较低。与CYP2D6 代谢的化合物不能排除产生药物相互作用的可能性。因此，在接受治疗且同时接受CYP450 底物的患 者中，特别是那些治疗窗较窄的患者，应考虑监测治疗效果或药物浓度，并根据需要调整药物的剂量。 使用本品不应同时给予活疫苗。 尚未在银屑病试验中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。

依若奇单抗是一种全人源IgG1 单克隆抗体，可以与人IL-12 和 IL-23 的 p40 蛋白亚单位 特异性结合。IL-12 和 IL-23是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答过程，例如自然杀 伤细胞的活化和CD4'T 细胞的分化和激活。非临床药效学研究提示，依若奇单抗可与人p40 有较高的亲和力，能竞争性阻断L-12 和L-23 与细胞膜表面IL-12Rβ1和IL-23R 的结合， 阻断其下游信号通路的激活，抑制IL-12 诱导的 IFN-γ 以及 L-23 诱导的IL-17A 的分泌，从 而发挥抗炎作用。在重组人IL-23 诱导的小鼠表皮增厚模型中，依若奇单抗能有效抑制小鼠 的表皮增厚。

遗传毒性 未进行依若奇单抗的遗传毒性试验。 生殖毒性 食蟹猴连续26周、每2周1次皮下注射依若奇单抗达 100 mg/kg (以血清AUC计，相当于人推荐剂量的51倍），雄性和雌性生殖器官未见不良影响。 在食蟹猴增强的围产期发育毒性试验中，从器官发生期至分娩期间每2周Ⅰ次皮下注射依若奇单抗达90 mg/kg(以血清AUC计，相当于人推荐剂量的49倍)，未见明显母体毒性、胚胎毒性或致畸性，胚胎和幼仔生长发育均未见给药相关的影响。 致癌性 未进行依若奇单抗的致癌性试验。已发表的文献显示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗肿瘤作用;在 IL-12/IL-23 p40基因敲除的小鼠或给予抗IL-12/IL-23 p40抗体的小鼠中，宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比，在遗传学处理造成IL-12和IL-23缺陷或单独I-12缺陷的小鼠中，紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是，这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。

依若奇单抗的PK 数据来自于6项在中国开展的临床试验。依若奇单抗皮下注射的给药剂量有： 45 mg 、90mg 、135mg 、180 mg和270 mg(Q8W 或Q12W) 及单次给药540mg 。依若奇单抗静脉 注射的给药剂量有：4mg/kg、6mg/kg 和 9mg/kg, 其中935 例中重度斑块状银屑病患者纳入群体药 代动力学分析： 吸收 单次皮下给药后，依若奇单抗的暴露量(Cm 和AUC) 呈随剂量增加而增加的线性药代动力学特征。 依若奇单抗的绝对生物利用度约为64.3%。 单次皮下注射135mg 依若奇单抗后，血药浓度达峰时间(Tm) 中位值为7.13(2.00～17.0)天， 达峰浓度 (Cm) 均值(变异系数)为12.1(19.7%)μg/mL。 分布 单次皮下注射依若奇单抗后，表观分布容积(V/F) 均值(变异系数)为8.97(15.3%)L。 代谢 尚未进行特异性的代谢研究。依若奇单抗作为一种人IgG 单克隆抗体，代谢途径与内源性IgG 相同， 主要降解为小肽和氨基酸。 消除 单次皮下注射依若奇单抗后，消除半衰期(t₁) 均值(变异系数)是24.3(26.1%)天。表观清除率(CL/ F) 均值(变异系数)为0.254(22.8%)L/day。 多次给药后(135mgQ12W), 依若奇单抗暴露量无明显蓄积(蓄积比为1.11),稳态峰浓度(Cmax,ss) 均值(变异系数)为13.6(21.3%)μg/mL。稳态谷浓度 (Cmin,ss) 均值(变异系数)为1.73(64.8%) μg/mL。 特殊人群 针对5项临床试验中总计935例中度至重度斑块状银屑病患者进行了群体药代动力学分析。 老年人群 群体药代分析中有25例(2.67%)≥65岁患者。在18.0～78.0岁范围内，年龄对依若奇单抗的药 代动力学特征无显著影响，无需进行剂量调整。 肾功能损伤 群体药代分析中有127例(13.6%)轻度肾功能损伤患者，轻度肾功能损伤患者的CLF 与肾功能 正常患者的CL/F 无明显差异。目前尚无充足中重度肾功能损伤患者的研究数据支持分析。 肝功能损伤 群体药代分析中有78例(8.3%)轻度肝功能损伤患者，轻度肝功能损伤患者的CL/F 与肝 功能正常患者的CL/F 无明显差异。目前尚无充足中重度肝功能损伤患者的研究数据支持分析。

注射剂

于2-8°℃避光保存和运输，避免剧烈晃动，请勿冷冻。

18个月