泽美妥司他片说明书

Zeprumetostat Tablets

泽美妥司他

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品用于既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤成人患者。 基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症，本适应症 的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验的结果。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 推荐剂量 350mg, 每日早晚各1次，两次间隔12±2小时，口服，空腹或与食物同服均可，直至疾病 进展或出现不可耐受的毒性。 如发生漏服或者服药后呕吐、不建议补偿追加服用，下一服药时间点仍按原剂量服用。 剂量调整 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药、调整给药剂量或永久停药。可对 本品进行1到2个剂量水平的剂量降低(按照350mg、300mg、250mg 每日两次的梯度进 行)。如剂量降低2次或降至250mg 每日两次仍无法耐受药物毒性，则应终止治疗。一旦进 行剂量减少，后续应以该减少后的剂量水平进行给药、或者按需进一步的减少剂量。必要时， 经充分评估安全获益风险后，可考虑将剂量恢复至不超过原先最高剂量的水平。

由于临床试验是在不同患者人群和不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反 应的发生率不能直接比较，可能也无法反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 目前在6项多种肿瘤类型临床研究中，对接受了本品的患者进行了安全性评估。6项研究 中接受本品单药或联合治疗的中国患者共计335例：单药350mg组239例、单药≥350mg 组245 例、联合给药组66例。中位治疗持续时间为5.3个月(范围：1,57个月),46.9%的患者接受 治疗≥6个月。 常见不良反应： 最常见的不良反应(≥10%)为血小板计数降低、贫血、白细胞计数降低、中性粒细胞 计数降低、恶心、淋巴细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、 血胆红素升高、呕吐、低钾血症、皮疹、感染性肺炎和乏力。 ≥3级的最常见不良反应(≥1%)为血小板计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计 数降低、贫血、淋巴细胞计数降低、感染性肺炎、发热性中性粒细胞减少症。 在239例患者中，有20.5%发生了严重不良反应，最常见的严重不良反应(≥2例)为感 染性肺炎(16例，6.7%),血小板计数降低(10例，4.2%),贫血(5例，2. 1%),白细胞计数 降低和中性粒细胞计数降低(各3例，1.3%),尿路感染、耶氏肺孢子虫肺炎、真菌感染、呼 吸衰竭和口腔黏膜炎(各2例，0.8%)。 34.7%的患者发生了导致暂停用药的不良反应，7.5%的患者发生了导致剂量下调的不良 反应，4.2%的患者发生了导致永久停药的不良反应。最主要的导致暂停用药、剂量下调和永 久停药的不良反应为血液学毒性和感染性肺炎。 特定不良反应描述 血液学毒性： 在本品的临床研究中，最常见的不良反应为血液学毒性，包括血小板计数降低减少、贫 血、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低，≥3级的发生率分别为血 小板计数降低(41例，17.2%)、贫血(23例，9.6%)、白细胞计数降低和中性粒细胞计数降 低(各31例，13.0%)、淋巴细胞计数降低(16例，6.7%)(参见表2)。最早中位发生时间为 血小板计数降低15天(范围：1,831天)、白细胞计数降低29天(范围：3,729天)、中性粒 细胞计数降低29天(范围：3,839天)、贫血43天(范围：3,784天)、淋巴细胞计数降低56 天(范围：8,476天),5.4%患者因血液学毒性需要下调剂量，0.4%患者因贫血需要终止治 疗。 感染性肺炎： 感染性肺炎的发生率为10.0%,≥3级的发生率为5.4%,最早中位发生时间为109.5天 (范围：8,1202天),0.8%的患者需要剂量下调，0.8%的患者需要终止治疗。

对本品活性成份及辅料有过敏史的患者。

血液学毒性： 在本品的临床研究中，最常见的不良反应为血液学毒性。建议患者在本品治疗期间定期 监测血常规。如发生血液学毒性，及时对症处理，按表1的建议进行剂量调整，并关注感染 风险。 感染性肺炎： 在本品的临床研究中，最常见的严重不良反应为感染性肺炎。目前尚不完全明确感染性 肺炎与本品治疗之间的关系。对于本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后 才能开始本品治疗。在本品用药过程中，应注意是否出现感染症状，如有症状应尽快进行相 应检查和治疗。 胚胎-胎儿毒性： 孕妇使用本品可能对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用本品的相关数据。其他同类 EZH2 抑制剂根据动物研究结果及其作用机制，将胚胎-胎儿毒性列入说明书的警告和注意 事项。在本品用药期间及停药后至少30天内应采取有效避孕措施。 其他同类产品报道的第二原发恶性肿瘤： 其他同类EZH2 抑制剂研究中观察到药物相关的第二原发恶性肿瘤、并列入说明书的警 告和注意事项，建议本品治疗期间关注第二肿瘤风险。 药物相互作用： CYP3A4/5 是参与本品氧化代谢的主要代谢酶，治疗期间应避免合并使用CYP3A4/5 强效、 中效抑制剂和诱导剂。服用质子泵抑制剂对本品吸收有一定影响，治疗期间应避免合并使用该类药物。

本品在临床研究中应用的最高剂量为400mg 每日两次，3例淋巴瘤受试者接受过最高剂 量治疗。研究期间共收集到5例淋巴瘤患者的药物过量的报告，未观察到严重不良反应。若 出现药物过量，建议结合临床诊疗常规及时处理，必须密切监测患者的不良反应、症状、体 征和检查结果，并进行适当的对症治疗。

尚未确立本品在儿童和18岁以下青少年中的安全性与疗效。目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。在本品治疗的复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤患者中，≥65岁的老年患者占17.2%。老年(≥65岁)与较年轻患者(<65岁)在安全性上未见明显差异。在接受本品给药的患者中，目前尚无使用本品后的胚胎-生殖毒性事件。妊娠女性使用 本品可能会对胎儿造成伤害。不建议在妊娠期间使用本品治疗。如果女性在本品用药期间及 停药后30天内发生妊娠，建议密切监测。目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。 由于大多数药物经乳汁排泄，故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。

A级：

CYP3A4抑制剂和诱导剂对本品的影响 体外人肝微粒体及重组酶代谢研究显示，CYP3A 是本品的主要代谢酶。目前已开展了 CYP3A4强抑制剂/中等抑制剂和强诱导剂对本品的药动学影响研究，包括一项伊曲康唑对本 品在健康受试者中的药代动力学影响研究(SHR2554-I-106), 一项氟康唑对本品在健康受试 者中的药代动力学影响研究(SHR2554-I-110), 一项利福平对本品在健康受试者中的药代动 力学影响研究 (SHR2554-I-107)。 CYP3A4 强抑制剂对本品的药动学影响：在健康受试者中，本品单剂量与伊曲康唑 (CYP3A4 强抑制剂)合用使本品的Cmax和 AUCo-t分别增加6.73倍和22.32倍，治疗期间 应避免合并使用CYP3A4/5 强抑制剂。 CYP3A4 中等抑制剂对本品的药动学影响：在健康受试者中，本品单剂量与氟康唑 (CYP3A4 中等抑制剂)合用使本品的Cmax和AUCo- 分别增加2.29倍和3.79倍，治疗期间 应避免合并使用CYP3A4/5中等抑制剂。 CYP3A4 强诱导剂对本品的药动学影响：在健康受试者中，本品单剂量与利福平 (CYP3A4 强诱导剂)合用使本品的Cmax和 AUCo-t分别降低89%和93%,治疗期间应避免 合并使用CYP3A4/5 强诱导剂。 本品对其他药物的影响 体外酶抑制试验显示，本品对 CYP1A2 、CYP2B6 、CYP2C8 、CYP2C9 、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的抑制作用可以忽略，对肝脏 CYP3A4 抑制作用较弱，对肠道CYP3A4 具有可 逆性抑制作用。体外酶诱导试验显示，本品对CYP1A2 没有诱导作用，对CYP2B6 和 CYP3A4 酶可能有诱导作用。 本品与转运蛋白的相互作用 本品是P-gp 的底物，与P-gp 抑制剂联用时可能发生相互作用，尚未开展本品与P-gp 抑 制剂联用的临床药物相互作用研究。 本品对 OATP1B1 、OATP1B3 、OAT1 、OAT3 、OCT2和 MATE2K 转运蛋白不具有抑制 作用，对P-gp 、BCRP 和MATE1 转运蛋白具有一定的抑制作用。 本品与奥美拉唑抑酸药物的药物相互作用 奥美拉唑抑酸药物对本品的药动学影响：在健康受试者中，本品联合奥美拉唑用药相比 单药的Cmax和AUCo-分别降低73.6%和49.0%,治疗期间应避免本品与抑酸药物合并使用。

泽美妥司他为甲基转移酶EZH2 的抑制剂。EZH2 可作为多梳抑制复合物2(PRC2) 的 催化亚基，催化组蛋白H3 的27位赖氨酸单甲基化、双甲基化和三甲基化。组蛋白H3 三甲 基化可导致转录抑制。泽美妥司他通过抑制野生型和突变型(Y641C、Y641F、Y641N、Y641S、 A677G)EZH2, 抑制肿瘤细胞胞内H3 的 K27 三甲基化，进而引起G1 期细胞周期阻滞和诱 导细胞早期凋亡。

遗传毒性 泽美妥司他的Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果为阴性。 生殖毒性 大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周至交配成功，雌性大 鼠于交配前2周至妊娠 (GD) 第7天每天1次经口给予泽美妥司他40、120、360 mg/kg, 360 mg/kg (按体表面积换算，约为人推荐剂量350mg 的10倍)剂量下可见妊娠大鼠黄体 数、着床腺数减少，卵巢、子宫重量降低，吸收胎数、着床后丢失率升高，活胎数量及胎仔 重量降低；120mg/kg (按体表面积换算，约为人推荐剂量的3.3倍)剂量下可见妊娠大鼠卵 巢、子宫重量降低。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期(GD6~17) 每天1次经口给予 泽美妥司他20、60、200mg/kg,200 mg/kg( 以AUC 计，约为人推荐剂量的18.7倍)剂量 下可见亲代体重、体重增重、摄食量降低，全吸收胎；60 mg/kg ( 以AUC 计，约为人推荐 剂量的6.9倍)剂量下可见亲代体重及体重增重降低，吸收胎总数(早期吸收胎数)、总丢 失率(着床后丢失率)、死胎数、有吸收胎及死胎动物百分率升高，活胎数降低，胎仔体重、 身长及尾长降低，窝别内脏畸形及变异率、总胎仔内脏畸形率升高，胎仔骨骼发育迟缓、总 胎仔骨骼畸形率、窝别骨骼畸形率升高；20mg/kg( 以AUC 计，约为人推荐剂量的1.7倍) 剂量下可见窝别内脏畸形率与总胎仔内脏畸形率升高，胎仔骨骼发育迟缓、总胎仔骨骼变异 率升高 。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期 (GD6~19), 每天1次经口给予泽 美妥司他10、40、80 mg/kg,80 mg/kg ( 以AUC 计，约为人推荐剂量的2.9倍)剂量下可 见亲代摄食量降低，早期吸收胎数、吸收胎总数升高，肋骨骨化数及总胎仔骨骼变异率升高， 总胎仔骨骼畸形率及窝别骨骼畸形率升高；40 mg/kg ( 以AUC 计，约为人推荐剂量的0.24 倍)剂量下可见上述亲代毒性及程度较轻的胎仔发育毒性；10mg/kg ( 以AUC 计，约为人 推荐剂量的0.007倍)剂量下未见母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性。 致癌性 泽美妥司他未进行致癌性试验。

在一项I期研究(研究编号：SHR2554-I-101) 中，评估了共计31例中国复发/难治成熟淋 巴细胞肿瘤患者口服本品的药代动力学。结果显示：肿瘤患者单、多次口服给予本品50 mg ~400mg 剂量后，血药浓度随着给药剂量的增加而增加，暴露量 (Cmax与AUC) 增加比例略 高于剂量增加比例，AUCo-12h几何均数在90.5h*ng/mL～1840h*ng/mL 之间。各剂量组在每 日两次连续给药28天基本已达到稳态，且本品有一定程度的蓄积 (AUC 蓄积比为1.66)。 食物影响 与空腹给药相比，高脂餐对单次口服350mg本品的药代动力学影响不大，餐后与空腹给 药的Tmax分别为2.00h 、1.25h, 基本相当。餐后与空腹的Cmax、AUCo-和AUCo- 几何均数比 分别为1.26、1.14和1.13。 吸收 复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤患者在单、多次口服50 mg～400mg 剂量本品后吸收迅速， 在1.5h 左右达峰，Cmax几何均数在21.6 ng/mL～497 ng/mL 之间。每日两次连续给药15天 后，中位达峰时间与单次给药相近，Cmax,ss几何均数在42.4 ng/mL~566 ng/mL之间。 健康受试者单次口服50mg~350mg 本品后，中位达峰时间为1.0~2.0h,Cmax 几何均数 在8.35ng/mL~207.0 ng/mL之间。 分布 本品与人血浆蛋白结合率为91.3%。放射性标记的人体物质平衡研究表明，全血与血浆 中总放射性的比值在0.689~0.747之间，表明药物倾向于分布在血浆中。 消除 在50~400 mg 剂量范围，复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤患者单次给药的消除半衰期平均 值为5.1~9.37h, 表观清除率几何均值为169~506 L/h。 代谢 健康受试者单次口服350 mg 放射性标记的本品后，药物主要通过代谢消除，尿液和粪 便中原形药物分别占总剂量的2.86%和7.32%。本品在人体内主要代谢途径有氧化、N-去乙 基和葡萄糖醛酸结合等。 排泄 本品主要通过粪便排泄，尿液是次要排泄途径。健康受试者单次口服350 mg 放射性标 记的本品后，97.40%的放射活性在192h 内排泄，其中有86.99%经粪便排泄，10.42%通过 尿液排泄。 潜在影响药代动力学的因素 基于一项包括372例受试者的PopPK 分析，体重(44-115kg)、年龄(18-70岁)、性别、轻度肝功能不全和轻度肾功能不全对暴露量的影响不具有临床意义，无需进行相应剂量调整。 受试者类型(健康人/肿瘤患者)为显著协变量，健康受试者较肿瘤患者SHR2554 暴露量降 低约50%。模型结果显示暴露量增加比例高于剂量增加比例，因此不建议在药物服用过程中 少服或多服本品，以免带来有效性、安全性的风险。 特殊人群药代动力学 儿童与青少年 尚无本品在儿童与青少年人群中的临床药代动力学试验数据。 肾功能不全 群体药代动力学分析显示，轻度肾功能不全(肌酐清除率CLCR=60-89mL/min,n=80)对本品的表观清除率没有明显影响。群体药代动力学分析中仅2例中度 (CLCR=30-59 mL/min) 肾功能不全患者，因此不足以明确中度肾功能不全对药物暴露的影响，尚未在中度 (CLCR=30-59mL/min) 和重度(CLCR=15-29mL/min) 肾功能不全患者中进行本品的研究。 肝功能不全 群体药代动力学分析显示，轻度肝功能不全(总胆红素 TB ≤正常值上限ULN, 谷草 转氨酶AST>ULN 或ULN1.5×ULN,≤3.0×ULN) 和重度 (TB>3.0×ULN) 肝功能不全患者中进行研究。

片剂

50mg

密封，不超过30℃保存。 请将本品放在干燥处和儿童不能接触的地方。

24个月