达格列净二甲双胍缓释片说明书

Dapagliflozin and Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets

达格列净二甲双胍

本品为复方制剂，活性成分为达格列净和盐酸二甲双胍。 达格列净： 化学名称：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,与(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)

达格列净二甲双胍缓释片（I）：本品 5mg/500mg 规格为橙色双凸胶囊状薄膜衣片，一面凹刻有“1070”和“5/500”，另一面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。本品 10mg/1000mg 规格为黄色至深黄色双凸椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“1073”和“10/1000”，另一面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。  达格列净二甲双胍缓释片（II）：本品为浅棕色至棕色双凸椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“1074”和“2.5/1000”，另一面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。  达格列净二甲双胍缓释片（III）：本品为粉色至深粉色双凸椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“1071”和“5/1000”，另一面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。  达格列净二甲双胍缓释片（IV）：本品为粉色双凸胶囊状薄膜衣片，一面凹刻有“1072”和“10/500”，另一面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。

本品配合饮食控制和运动，适用于适合接受达格列净和盐酸二甲双胍治疗的 2 型糖尿病成人患者改善血糖控制。

开始本品治疗前 在开始本品治疗前应评估肾功能，之后定期进行评估。 在开始本品治疗前应评估血容量，如必要，应在开始本品治疗前纠正血容量不足状况。 用药建议 • 本品在早晨或晚上随餐服用，每日一次。 • 本品须整片吞服，不得压碎、切开或咀嚼。少数情况下，本品的无活性成分会以类似原片剂的软质、脱水药块形式经粪便排泄。 • 本品的起始剂量应根据患者目前的治疗方案进行个性化调整。 • 目前未服用达格列净患者，为改善血糖控制，推荐达格列净起始剂量为 5 mg，每日一次。 • 为了降低因心力衰竭住院的风险，推荐达格列净剂量为 10 mg，每日一次。 • 可根据疗效和耐受性调整剂量，但不应超过 10 mg 达格列净和 2000 mg 盐酸二甲双胍的每日最大推荐剂量。 • 晚间服用二甲双胍缓释制剂的患者，在转换为每日一次早晨服用本品之前，应跳过其末次给药。 • 本品可以在胰岛素单药治疗或胰岛素联用口服降糖药治疗（OAD）无法充分控制血糖时，与胰岛素联合使用以改善血糖控制。 肾功能不全患者 肾小球滤过率估算值（eGFR）低于 45 mL/min/1.73 m2 患者禁用本品。 eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m2 的患者无需调整本品剂量。 碘造影剂成像操作导致的停药 有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即将接受动脉内碘造影剂的患者，应在碘造影剂成像操作时或操作前停用本品。成像操作后 48小时需重新评估 eGFR，如果肾功能稳定，可以重新开始本品治疗。

重要不良反应描述如下及见说明书相应部分： • 乳酸酸中毒 • 血容量不足 • 酮症酸中毒 • 尿脓毒症和肾盂肾炎 • 与胰岛素或胰岛素促泌剂合用引起低血糖 • 会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽） • 维生素 B12缺乏 • 生殖器真菌感染 临床试验经验 因临床试验实施的条件差异很大，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中观察到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。 达格列净和盐酸二甲双胍 使用预先规定的汇总集数据进行安全性评价，汇总集中的患者来自 8 项达格列净与二甲双胍速释或缓释制剂联合给药的短期、安慰剂对照研究。该汇总集包括几项联合治疗研究，即达格列净联合二甲双胍，达格列净联合二甲双胍和二肽基肽酶-4[DPP4]抑制剂，达格列净联合胰岛素和二甲双胍，2 项达格列净联合二甲双胍初始治疗，以及 2 项在 2 型糖尿病伴心血管疾病患者中进行的达格列净联合常规治疗（二甲双胍作为常规治疗）的研究。对于伴和不伴二甲双胍作为背景治疗的研究，8 项安慰剂对照研究汇总集中仅纳入接受二甲双胍的患者。在这 8 项研究中，983 例患者接受了达格列净 10 mg 和二甲双胍每日一次治疗，1185 例患者接受了安慰剂和二甲双胍治疗。这 8 项研究的平均暴露持续时间为 23 周。该人群平均年龄为 57 岁，其中 3%的患者年龄大于 75 岁。 该人群 54%为男性；87%为白人，6%为亚裔，4%为黑人或非裔美国人。基线时该人群糖尿病病史平均达 8 年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为 8.4%，90%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，10%的患者中度肾功能不全。 在 8 项短期、安慰剂对照研究汇总集中，达格列净 10 mg 和二甲双胍治疗组患者的总体不良事件发生率为 60.3%，而安慰剂和二甲双胍组为 58.2%。达格列净 10 mg 和二甲双胍组中，4%的患者因不良事件而停药，而在安慰剂和二甲双胍组中，该比例为 3.3%。最常报告的导致停药的事件且达格列净 10 mg 和二甲双胍组至少有 3 例患者报告的事件为肾功能不全（0.7%）、血肌酐升高（0.2%）、肾脏肌酐清除率降低（0.2%） 和尿路感染（0.2%）。 与使用达格列净和二甲双胍相关的常见不良反应见表 1。这些不良反应在基线时未发现，达格列净和二甲双胍组比安慰剂组更常见，发生于至少 2%的达格列净 5 mg 或达 格列净 10 mg 治疗患者中。 盐酸二甲双胍 在二甲双胍缓释制剂的安慰剂对照单药治疗试验中，腹泻和恶心/呕吐报告于> 5% 的二甲双胍治疗组患者且比安慰剂组治疗患者更常见（腹泻为 9.6% vs 2.6%，恶心/呕吐为 6.5% vs 1.5%）。腹泻导致 0.6%的二甲双胍缓释制剂治疗患者停用研究药物。 汇总 12 项安慰剂对照研究中达格列净 5 mg 和 10 mg 用于血糖控制的数据 达格列净 表 2 中的数据来自 12 项血糖控制安慰剂对照研究，研究持续时间为 12 至 24 周。包括 4 项达格列净单药治疗研究以及另外 8 项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。 这些数据反映了 2338 例平均服用达格列净时间达 21 周的患者的暴露量。患者接受安慰剂（N = 1393）、达格列净 5 mg（N = 1145）或达格列净 10 mg（N = 1193）每日一次。该人群平均年龄55岁，其中2%在75岁以上。该人群50%为男性；81%为白人， 14%为亚裔，3%为黑人或非裔美国人。在基线时，该人群的糖尿病病史平均达 6 年， 平均 HbA1c 为 8.3%，21%已发现糖尿病微血管并发症。92%的患者基线肾功能正常或轻度肾功能不全，8%的患者基线中度肾功能不全（平均 eGFR 86 mL/min/1.73 m2）。 与使用达格列净相关的常见不良反应见表 2。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，发生于至少 2%的达格列净 5 mg 或达格列净 10 mg 治疗患者。 汇总关于达格列净 10 mg 用于血糖控制的 13 项安慰剂对照研究 在 2 型糖尿病患者的一项大型血糖控制安慰剂对照研究汇总分析中对达格列净 10mg 进行评价。该汇总分析共纳入 13 项安慰剂对照研究，包括 3 项单药治疗研究、9 项联合基础抗糖尿病治疗的研究和 1 项初始联合二甲双胍治疗的研究。在这 13 项研究中，共 2360 例患者接受达格列净 10 mg 每日一次治疗，平均暴露时间为 22 周。该人群平均年龄为 59 岁，其中 4%在 75 岁以上。该人群 58%为男性；84%为白人，9%为亚裔， 3%为黑人或非裔美国人。在基线时，该人群糖尿病病史平均达 9 年，平均 HbA1c 为8.2%，30%已发现糖尿病微血管疾病。88%的患者基线肾功能正常或轻度肾功能不全， 11%的患者基线中度肾功能不全（平均 eGFR 82 mL/min/1.73 m2 ）。 血容量不足 达格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。汇总 12 项和 13 项短期、安慰剂对照研究和达格列净评估心血管结局事件的研究（DECLARE，NCT01730534）中发生的与血容量不足相关的不良反应（包括脱水、低血容量、直立性低血压或低血压报告）。 低血糖 低血糖发生频率按研究列出，见表 4。达格列净与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，低血糖更常见。 在 DECLARE 研究中，使用达格列净 10 mg 治疗的 8574 例患者中有 58 例（0.7%） 报告了重度低血糖事件，使用安慰剂治疗的 8569 例患者中有 83 例（1.0%）报告了重度低血糖事件。 生殖器真菌感染 在血糖控制研究中，生殖器真菌感染在达格列净治疗组更常见。12 项安慰剂对照研究汇总分析显示，安慰剂组 0.9%的患者报告生殖器真菌感染，而达格列净 5 mg 组和达格列净 10 mg 组分别有 5.7%和 4.8%。在安慰剂组患者和达格列净 10 mg 组患者中，分别有 0%和 0.2%的患者因生殖器感染而终止研究。女性报告感染事件频率高于男性（见表 2）。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染（相应的安慰剂组、达格列净 5 mg组和达格列净 10 mg组发生率分别为 10.0%、23.1%和 25.0% vs 0.8%、5.9%和 5.0%）。在 DECLARE 研究中，接受达格列净 10 mg 治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，报告严重生殖器真菌感染的患者均< 0.1%。 0.9%的接受达格列净 10 mg 治疗的患者和< 0.1%的安慰剂治疗患者报告了导致研究药物中止的生殖器真菌感染。 超敏反应 达格列净治疗患者有报告超敏反应（如血管性水肿、荨麻疹、超敏）。在血糖控制临床项目中，0.2%对照组患者和 0.3%达格列净组患者报告速发严重过敏反应、重度皮肤不良反应和血管性水肿。若出现超敏反应，应停用达格列净；并按照标准疗法治疗，监测直至体征和症状恢复。 酮症酸中毒 在 DECLARE研究中，达格列净治疗组 8574例患者中的 27例患者和安慰剂组 8569 例患者中的 12 例患者报告了糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件。DKA 事件在研究期间均匀分布。 实验室检查 血清肌酐升高和 eGFR 降低 达格列净 开始SGLT2抑制剂（包括达格列净）治疗可导致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。 不论患者的基线肾功能如何，血清肌酐和 eGFR 的上述变化通常发生在治疗开始后二周内，之后保持稳定。如果不符合这种变化模式，则应进行进一步评价，排除急性肾损伤的可能。在两项包括中度肾损伤的 2 型糖尿病患者的研究中， 对 eGFR 的急性作用在治疗中止后逆转，表明急性血液动力学变化可能在达格列净治疗中出现的肾功能变化中起到重要作用。 红细胞压积升高 达格列净 汇总 13 项血糖控制安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者的平均红细胞压积自第 1 周至第 16 周相对基线持续增加，且在第 16 周观察到相对基线最大平均差异。第 24 周时，安慰剂组和达格列净 10 mg 组红细胞压积相对基线平均差异分别为-0.33%和 2.30%。第 24 周时，0.4%的安慰剂治疗患者和 1.3%的达格列净 10 mg 治疗患者报告红细胞压积> 55%。 低密度脂蛋白胆固醇升高 达格列净 汇总 13 项血糖控制安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净 10 mg 组的第 24 周总胆固醇相对基线的平均百分比变化分别为 0.0%和 2.5%；第 24 周 LDL-C 相对基线变化分别为-1.0%和 2.9%。在 DECLARE 研究中，达格列净 10 mg 治疗组和安慰剂组4年后总胆固醇相对基线的平均变化分别为0.4 mg/dL和-4.1 mg/dL，而LDL相对基线的平均变化则为-2.5 mg/dL 和-4.4 mg/dL。 维生素 B12 缺乏 盐酸二甲双胍 在为期 29 周的二甲双胍临床试验中，观察到在既往血清维生素 B12 浓度正常的患者中，约 7%的患者其血清浓度降至正常水平以下。 上市后经验 达格列净 在达格列净的上市后使用过程中，报告了其它不良反应。由于这些不良反应是自发报告，来源人群的规模不详，因此无法确切估计其发生频率或确定是否与药物暴露 之间存在因果关系。 • 酮症酸中毒 • 急性肾损伤 • 尿脓毒症和肾盂肾炎 • 会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽） • 皮疹 盐酸二甲双胍 • 胆汁淤积、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤

以下患者禁用本品： • eGFR 低于 45mL/min/1.73 m2 患者。 • 对达格列净有严重超敏反应史，如速发严重过敏反应或血管性水肿，或对盐酸二甲双胍有超敏反应史的患者。 • 急性或慢性代谢性酸中毒患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。

乳酸酸中毒 上市后有报告二甲双胍相关乳酸酸中毒病例，包括致死性病例。这些病例起病隐匿伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，严重的酸中毒伴有体温过低、低血压和难治性缓慢型心律失常。 二甲双胍相关乳酸酸中毒表现为血乳酸水平升高（> 5 mmol/L）、阴离子间隙酸中毒（无酮尿或酮血症证据）、乳酸盐丙酮酸盐比率升高；血浆二甲双胍浓度通常> 5 µg/mL。二甲双胍可降低肝脏对乳酸盐的摄取，升高血液中的乳酸盐水平，继而可能增加乳酸酸中毒的风险，尤其对于存在风险的患者。 如果怀疑发生二甲双胍相关乳酸酸中毒，应该立即在医院采取全面支持措施，并立即停用本品。 若使用本品的患者诊断为乳酸酸中毒或强烈怀疑发生乳酸酸中毒，建议立即进行血液透析，纠正酸中毒并清除蓄积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可通过透析清除，在血流动力学良好的条件下，清除率高达 170 mL/min）。血液透析通常可以改善症状，促进恢复。 告知患者及其家属乳酸酸中毒的症状，如果发生这些症状，指导其停用本品，并向其医疗服务提供者报告这些症状。 对于每个已知和可能的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的建议如下： 肾功能不全：上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要发生在严重肾功能不全患者中。因为二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随肾功能不全的严重程度加重而增加。基于患者肾功能的临床建议包括： • 开始本品治疗前，评估 eGFR。 • eGFR 低于 45mL/min/1.73 m2 的患者禁用本品。 • 对于所有使用本品的患者，至少每年评估一次 eGFR。对于肾功能不全风险增加的患者（例如老年人），应增加肾功能评估的频率。 药物相互作用：本品与特定药物合并使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险：损害肾功能、导致显著血流动力学变化、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍蓄积（例如阳离子药物）的药物。因此，考虑增加患者的监测频率。 ≥ 65 岁的患者：二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随患者年龄增加而增加，因为老年患者发生肝、肾或心脏损害的可能性高于年轻患者。应增加老年患者肾功能评估的频率。 造影剂放射学研究：在二甲双胍治疗患者中，血管内注射碘造影剂可导致肾功能急性下降，发生乳酸酸中毒。对于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即将接受动脉内碘造影剂注射的患者，应在碘造影剂成像操作时或操作前停用本品。成像操作后 48 小时重新评估 eGFR；如果肾功能稳定，可重新开始本品治疗。 手术和其他操作：在手术或其他操作过程中，暂停摄入食物和液体可能会增加血容量不足、低血压和肾功能不全的风险。如患者食物和液体摄入受限，应暂时停用本品。 缺氧状态：多例发生二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例发生于急性充血性心力衰竭背景下（尤其是伴有灌注不足和低氧血症时）。心血管性虚脱（休克）、急性心肌梗死、脓毒症和其他与低氧血症相关疾病与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时停用本品。 酒精摄入过量：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，进而可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。提醒患者在接受本品期间不要过量摄入酒精。 肝功能不全：肝功能不全患者中已出现二甲双胍相关乳酸酸中毒病例。可能是由于乳酸盐清除率受损导致血液中乳酸盐水平升高。因此，本品应避免用于有肝病临床或实验室证据的患者。 血容量不足 达格列净可引起血容量不足，有时可表现为症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受 SGLT2 抑制剂（包括达格列净）的 2 型糖尿病患者中，已有急性肾损伤的上市后报告，部分病例需要住院治疗和透析。肾功能不全患者（eGFR < 60 mL/min/1.73 m2）、老年患者或接受髓袢利尿剂治疗的患者发生血容量不足或低血压的风险可能增加。对于具有一个或多个上述特征的患者，在开始本品治疗前，应评估血容量状态和肾功能。开始治疗后，监测低血压的体征和症状以及肾功能。 酮症酸中毒 在使用钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂（包括达格列净）的 1 型和 2 型糖尿病患者中，出现酮症酸中毒的报告，这是一种危及生命的严重疾病，需要紧急住院治疗。在 1 型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受 SGLT2 抑制剂治疗的患者发生酮症酸中毒的风险增加。服用达格列净的患者已报告了酮症酸中毒死亡病例。本品不适用于治疗 1 型糖尿病患者。 如果接受本品治疗的患者出现与重度代谢性酸中毒相符的体征和症状，无论患者的血糖水平如何，应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于 250 mg/dL， 也可能出现本品导致的酮症酸中毒。如果怀疑出现酮症酸中毒，应该停止使用本品，对患者进行评价并且立即开始治疗。酮症酸中毒治疗通常需要胰岛素、液体和碳水化合物的补充。 在许多上市后报告中，尤其是在 1 型糖尿病患者中，由于当时血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常低于 250 mg/dL），因此无法立即识别出酮症酸中毒，从而延迟了治疗。就诊时的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。在部分但非全部病例中识别了易触发酮症酸中毒的因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致的热量摄入减少、 提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如，1 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒。 在开始本品治疗前，应考虑患者病史中可能易导致酮症酸中毒的因素，包括任何原因导致的胰腺胰岛素缺乏、热量限制和酗酒。对于接受本品治疗的患者，在已知易于发生酮症酸中毒的临床情况下（例如，因急性疾病或手术延长禁食），应考虑监测酮症酸中毒，并暂时停用本品。 肾功能不全 本品禁用于 eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2 的患者。 达格列净 对于 eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2 的患者，不建议使用达格列净，重度肾功能不全 （eGFR 低于 30 mL/min/1.73 m2）或 ESRD 患者禁用。 两项纳入中度肾功能不全患者（分别 eGFR 为 45 至< 60 mL/min/1.73 m2 和 eGFR 为 30 至< 60 mL/min/1.73 m2）的血糖控制研究中评价了达格列净 10 mg。在 eGFR 为 45 至< 60 mL/min/1.73 m2的患者研究中，达格列净的安全性特征与 2 型糖尿病患者的一般人群相似。尽管与安慰剂组相比，达格列净组患者的 eGFR 降低， 但治疗停止后 eGFR 通常恢复至基线水平。使用达格列净控制血糖的肾功能不全患者也 可能更易于发生低血压，且发生急性肾功能不全的风险可能更高。在 eGFR 为 30 至< 60 mL/min/1.73 m2 的患者研究中，达格列净组 13 例患者发生骨折，安慰剂组无患者发生骨折。 盐酸二甲双胍 二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险随肾功能不全程度加重而增加。eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2的患者禁用。 尿脓毒症和肾盂肾炎 已有在接受 SGLT2 抑制剂（包括达格列净）治疗的患者中发生严重尿路感染的报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2 抑制剂治疗可增加尿路感染风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理。 与胰岛素和胰岛素促泌剂合并使用引起的低血糖 已知胰岛素和胰岛素促泌剂（如磺脲类药物）可引起低血糖。当与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用时，本品可能增加低血糖的风险。因此，与本品联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以将低血糖风险降 至最低。 会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽） 在接受 SGLT2 抑制剂（包括本品）的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、 多次手术和死亡。 本品治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。 维生素 B12缺乏 在为期 29 周的二甲双胍临床对照试验中，观察到在既往血清维生素 B12 浓度正常的患者中，约 7%的患者其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了 B12 内因子复合物对维生素 B12 的吸收，可能与贫血有关，但停用二甲双胍或补充维生素 B12 似乎能快速逆转这种下降。某些患者（维生素 B12 或者钙摄入或吸收不充分）似乎容易出现维生素 B12 水平低于正常的情况。使用本品的患者应每年测定一次血液学参数，每 2 至 3 年测定一次维生素 B12，并管理任何异常。 生殖器真菌感染 达格列净会增加生殖器真菌感染风险。有生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染。所以应监测并给予相应治疗。

达格列净 在健康受试者中以单剂量高达 500mg 达格列净（50 倍最大推荐人用剂量）口服给药后，在剂量相关时间（500mg 剂量至少为 5 天）内，可在这些受试者尿液中检测到葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质紊乱，并且对 QTc 间期无临床意义的影响。接受达格列净治疗患者中低血糖的发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康受试者和 2 型糖尿病患者连续 2 周服用每日一次高达 100mg（10 倍最大推荐人用剂量）达格列净，给予达格列净受试者的低血糖发生率略高于安慰剂组，并且与剂量无相关性。接受达格列净治疗的患者的不良事件（包括脱水或低血压）发生率与安慰剂相似，并且实验室参数（包括血清电解质和肾功能指标）无具有临床意义的剂量相关变化。 盐酸二甲双胍 发生盐酸二甲双胍用药过量，包括摄入量> 50 g。约 32%的二甲双胍用药过量病例报告了乳酸酸中毒。在血液动力学良好的情况下，二甲双胍可以通过透析清除，其清除率高达 170 mL/min。因此，血液透析可能有助于清除疑似二甲双胍用药过量患者体内蓄积的药物。

尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性与有效性。本品 不建议按年龄调整本品给药剂量。建议增加老年患者肾功能评估的频率。 达格列净 达格列净的 21 项双盲、对照、改善血糖控制的临床有效性研究汇总显示，5936 例达格列净治疗患者中共 1424 例（24%）为 65 岁及 65 岁以上，其中 207 例（3.5%）患者为 75 岁及 75 岁以上。在对照肾功能（eGFR）水平后，发现 65 岁以下患者和这些 65 岁及 65 岁以上患者的疗效相似。对于≥ 65 岁患者，接受达格列净治疗后患者的低血压不良反应的发生率更高。 盐酸二甲双胍 二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者，因此无法确定老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同。一般来说，考虑到老年患者肝脏、肾脏或心脏功能减退以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高和乳酸性酸中毒的风险更高，应谨慎选择老年患者的剂量，通常从最低给药剂量开始。应增加老年患者的肾功能评估的频率。风险总结 因动物数据显示出肾脏不良反应，在妊娠中期和晚期不建议使用本品。 孕妇使用本品的数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。已发表的妊娠期间使用二甲双胍的研究未报告二甲双胍与重大出生缺陷或流产风险之间存在明确相关性。妊娠期间糖尿病控制不佳可致孕妇和胎儿风险。 在妊娠前即患有糖尿病且 HbA1c 大于 7%的女性中，重大先天缺陷的背景风险预估为 6 - 10%，据报告，在 HbA1c 大于 10%的女性中，该数值高达 20 - 25%。关于适应症人群的流产估算背景风险不详。 临床考虑 疾病相关的孕妇和/或胎儿风险 妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。 风险总结 尚不清楚本品或达格列净是否会分泌至人乳汁中，也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前 2 年，此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风险。 由于哺乳婴儿可能发生严重不良反应，不建议女性在哺乳期间使用本品。

A级：

达格列净二甲双胍缓释片是由达格列净和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。 达格列净 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。达格列净还可以减少钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这可能会影响某些生理功能，包括但不限于降低心脏前负荷和后负荷以及下调交感神经活性，以及降低肾小球内压，认为是由增加管球反馈介导的。 盐酸二甲双胍 二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。 【临床药理】 作用机制 达格列净二甲双胍缓释片是由达格列净和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。 达格列净 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。达格列净还可以减少钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这可能会影响某些生理功能，包括但不限于降低心脏前负荷和后负荷以及下调交感神经活性，以及降低肾小球内压，认为是由增加管球反馈介导的。 盐酸二甲双胍 二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。 药效学 全身性 达格列净 健康受试者和 2 型糖尿病患者服用达格列净后，观察到尿液中葡萄糖排泄量增加。2 型糖尿病患者连续 12 周每天服用 5 或 10 mg 达格列净导致尿液中葡萄糖排泄量约达 70 g/天。达格列净日剂量 20 mg 下观察到接近最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也会导致尿量增加。 心脏电生理学 在一项健康受试者研究中，单日剂量高达 150 mg（推荐最大剂量的 15 倍）时，达格列净未导致有临床意义的 QTc 间期延长。此外，健康受试者接受高达 500 mg（推荐最大剂量的 50 倍）达格列净单次给药后，未观察到对 QTc 间期具有临床意义的影响。

目前无达格列净二甲双胍缓释片的非临床安全性的研究数据。以下数据是基于达格列净和二甲双胍单药的研究结果。 达格列净 遗传毒性：达格列净 Ames 试验结果为阴性；达格列净在有 S9 活化且浓度 ≥ 100 μg/mL 的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或 DNA 修复的试验中，达格列净在高于临床剂量 2100 倍的暴露量下，结果为阴性。 生殖毒性：达格列净分别在雄性和雌性 ≤ 1708 倍和 998 倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在 75 mg/kg/天剂量下（按 AUC 计算，为临床剂量 10 mg 的 1441 倍），未见胚胎致死或致畸作用。在 ≥ 150 mg/kg 剂量下（按 AUC 计算，大于临床剂量 10 mg 的 2344 倍），胎仔可见给药相关的骨骼异常和体重降低，与母体毒性相关。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在 180 mg/kg/天剂量下（按 AUC 计算，为临床剂量 10 mg 的 1191 倍）未见胚胎-胎仔发育毒性。 大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 21 天给予达格列净 1、15 或 75 mg/kg/天。在 75 mg/kg/天剂量下（母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的 1415 和 137 倍），21 日龄子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在约为人临床剂量的 29 倍剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在 1 mg/kg/天（约为人临床剂量的 19 倍）剂量下，未见对发育终点的不良反应。上述结果发生于大鼠肾脏发育期（对应于人发育的妊娠中期和晚期）的药物暴露。 达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的 0.49 倍。 致癌性：小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为 5、15、40 mg/kg/天和 2、10、20 mg/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为 0.5、2 和 10 mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按 AUC 计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量 10 mg/天的 72 倍（雄性）和 105 倍（雌性），大鼠约为 131 倍（雄性）和 186 倍（雌性）。 其他 幼龄大鼠于出生后（PND）第 21 天至 PND90，给予达格列净 1、15、75 mg/kg/天，各剂量组均可见肾脏重量增加，肾盂和肾小管扩张的发生率增加。按 AUC 计算，最低给药剂量为人临床剂量 10 mg 的 15 倍。肾盂和肾小管扩张在 1 个月恢复期内未完全恢复。 盐酸二甲双胍 遗传毒性：二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠给予二甲双胍，剂量达 600 mg/kg/天（按体表面积计算，约相当于人最大推荐日剂量的 3 倍），未见对生育力的影响。大鼠和兔于器官发生期给予二甲双胍，剂量达 600 mg/kg/天（按体表面积计算，分别约为临床剂量 2000 mg 的 2 倍和 6 倍），未见对发育的不良影响。胎仔中浓度的测定结果显示二甲双胍可部分透过胎盘屏障。 致癌性：在大鼠 104 周、小鼠 91 周致癌性试验中，给药剂量分别达 900、1500 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人最大推荐剂量 2000 mg 的 4 倍）均未见致癌性。雄性大鼠未见致瘤性。900 mg/kg/天剂量下，雌性大鼠可见良性间质子宫息肉的发生率增加。

未对本品复方片剂进行临床有效性研究，本品与同时给予达格列净和盐酸二甲双胍缓释制剂（XR）具有生物等效性。未进行本品与同时给予达格列净和盐酸二甲双胍速释制剂（IR）的相对生物利用度研究。盐酸二甲双胍 XR 片剂和盐酸二甲双胍 IR 片剂的吸收程度相似（通过 AUC 测定），而 XR 片剂的血浆峰浓度比相同剂量的 IR 片剂低约 20%。 血糖控制 已在仅靠饮食和运动控制不佳的初治患者中对达格列净和二甲双胍 XR 片剂同时给药进行了研究。在二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病患者中对达格列净与二甲双胍 IR 或 XR 片剂同时给药进行了研究。与安慰剂联合二甲双胍相比，所有剂量的达格列净加二甲双胍治疗均可改善 HbA1c 和空腹血糖（FPG），且具有临床意义和统计学意义。在性别、年龄、人种、病程和基线体重指数（BMI）的亚组中均观察到 HbA1c 降低。  联合二甲双胍 共 546 例血糖控制不佳（HbA1c ≥ 7% 且 ≤ 10%）的 2 型糖尿病患者入组 1 项评价达格列净与二甲双胍联合治疗（NCT00528879）的 24 周安慰剂对照研究。接受二甲双胍剂量 ≥ 1500 mg/天的患者在完成为期 2 周、单盲、安慰剂导入期后随机入组。导入期后，除当前剂量的二甲双胍外，符合标准的患者将随机接受达格列净 5 mg、达格列净 10 mg 或安慰剂治疗。 联合二甲双胍时，与安慰剂相比，达格列净 10 mg 治疗第 24 周 HbA1c 和 FPG 得到有统计学显著意义的改善，体重出现有统计学显著意义的下降（见表 10 和图 2）。达格列净 5 mg 和 10 mg + 二甲双胍治疗后，收缩压相对基线的平均变化与安慰剂 + 二甲双胍治疗的差异具有统计学意义（2 种剂量的 p 值均<0.05），分别为-4.5 mmHg 和-5.3 mmHg。 在亚洲也进行了达格列净联合二甲双胍治疗 3 期临床研究（NCT01095666），研究设计与全球开展的联合二甲双胍治疗研究相似。共 444 名受试者接受随机治疗，其中 382 名受试者是中国人。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净 5 mg/天和 10 mg/天组的患者接受治疗 24 周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率均有显著改善（表 11）。接受达格列净的两组患者的体重也持续降低。另外，第 24 周时，两个达格列净组的平均坐位收缩压降低（-2.5 至-4.1 mmHg）而安慰剂 + 二甲双胍组的收缩压升高（ + 1.8 mmHg）。  在中国患者中，与安慰剂组相比，达格列净（5 mg/天和 10 mg/天）组患者接受治疗 24 周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率、体重和 SBP 发生显著改善。 中度肾功能不全的 2 型糖尿病患者用药 在中度肾功能不全的 2 型糖尿病患者中实施的两项安慰剂对照研究中评估达格列净疗效。 患有 2 型糖尿病且 eGFR 在 45 至小于 60 mL/min/1.73m2之间对当前糖尿病治疗反应不佳的患者参与了为期 24 周、双盲、安慰剂对照的临床研究（NCT02413398）。患者随机分配至达格列净 10 mg 或安慰剂组，每日口服一次。在第 24 周时，与安慰剂相比，达格列净显著降低 HbA1c，有统计学意义。

本品 按浓度-时间曲线下面积（AUC）计算，健康受试者在标准餐后与空腹状态下服用 10/1000 mg 剂量本品，达格列净和二甲双胍缓释制剂的暴露量均相似。与空腹状态相比，标准餐导致达格列净血浆峰浓度 C_max降低 35%，达峰时间延迟 1-2 小时。以本品复方片剂给药时，食物不会改变二甲双胍的暴露量（C_max和 AUC）。 吸收 达格列净 空腹状态下，血浆峰浓度（C_max）通常在口服达格列净后 2 小时内达到。在较宽剂量范围（0.1-500 mg）内，C_max和 AUC 值随着达格列净剂量增加成正比增加。给予 10 mg 达格列净后，其绝对口服生物利用度是 78%。服药时同时食用高脂膳食，与空腹状态相比，达格列净 C_max降低高达 50%，T_max延长约 1 小时，但 AUC 不变。基于达格列净在给药后 6 小时内尿葡萄糖排泄的 PK/PD 关系，上述变化不被认为具有临床意义，达格列净可与或不与食物同服。 盐酸二甲双胍 单次口服二甲双胍缓释制剂后，达到 Cmax的中位时间为 7 小时（范围：4 至 8 小时）。与食物同服时，二甲双胍缓释片的二甲双胍吸收程度（基于 AUC）增加约 50%。食物对二甲双胍的 C_max和 T_max无影响。 分布 达格列净 达格列净蛋白结合率约为 91%。肾功能不全或肝功能不全患者的蛋白结合不会发生改变。 盐酸二甲双胍 尚未对二甲双胍缓释剂进行药物分布的研究；但是，单剂口服二甲双胍速释剂 850 mg 后，平均表观分布容积（V/F）为 654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍可分布到红细胞中。 代谢 达格列净 达格列净在人体主要经 UGT1A9 介导代谢；CYP 介导的代谢是作用较弱的清除路径。达格列净广泛代谢，主要形成达格列净 3-O-葡糖苷酸（非活性代谢产物）。50 mg[¹⁴C]-达格列净剂量给药后达格列净 3-O-葡糖苷酸占 61%（均在尿液中回收），是人血浆中的主要药物相关物质，占总血浆放射性的 42%（基于 AUC_0-12小时），类似于原型药物的 39% 贡献量。 盐酸二甲双胍 健康受试者静脉单剂给药研究证明，二甲双胍以原形从尿液排泄，并且不经过肝脏进行代谢（人体内未发现代谢产物）或胆汁进行排泄。 尚未开展二甲双胍缓释剂的代谢研究。 消除 达格列净 达格列净及相关代谢产物主要经肾脏途径消除。50 mg[¹⁴C]-达格列净单剂量给药后，总放射性的 75% 和 21% 分别经尿液和粪便排泄。不到 2% 剂量以原型药物经尿液排出。约 15% 剂量以原型药物经粪便排泄。健康受试者单剂量口服达格列净 10 mg 后，达格列净的平均血浆终末半衰期（t_1/2）大约是 12.9 小时。 盐酸二甲双胍 肾清除率约是肌酐清除率的 3.5 倍，这说明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，大约 90% 的吸收药物在前 24 小时内通过肾脏途径消除，药物的血浆消除半衰期约 6.2 小时。血液中药物的消除半衰期大约是 17.6 小时，这提示红细胞集块可能是药物分布的一个房室。 特殊人群 肾功能不全 达格列净 与肾功能正常的 2 型糖尿病（T2DM）患者相比，轻度、中度或重度肾功能不全（由 eGFR 确定）的 T2DM 患者在稳态时（20 mg，每日一次，连服 7 天）达格列净全身暴露量几何平均值分别高出 45%、200% 和 300%。在伴有肾功能不全的 T2DM 患者中，达格列净高暴露量未导致 24 小时尿糖排泄量相应地升高。伴有轻度、中度和重度肾功能不全 T2DM 患者的稳态 24 小时尿糖排泄量分别为 52、18 和 11 g，而肾功能正常的 T2DM 患者为 85 g。尚不清楚血液透析对达格列净暴露量是否存在影响。 盐酸二甲双胍 在肾功能不全的患者中，二甲双胍的肾脏清除率降低，导致终末血浆和血液半衰期延长。 肝功能不全 达格列净 单剂量口服达格列净 10 mg 后，轻度和中度肝功能不全受试者（Child-PughA 和 B 类）的达格列净平均 C_max和 AUC（INF）相对于匹配的对照组健康受试者分别高出达 12% 和 36%。认为这些差异不具有临床意义。单剂量口服达格列净 10 mg 后，重度肝功能不全患者（Child-PughC 类）的达格列净平均 C_max和 AUC（INF）相对于匹配的对照组健康受试者分别高出达 40% 和 67%。 盐酸二甲双胍 尚未在肝功能不全患者中进行二甲双胍药代动力学研究。 老年人 达格列净 基于一项群体药代动力学分析，年龄对达格列净的全身暴露量未产生具有临床意义的影响；因此，对于老年人不建议调整剂量。 盐酸二甲双胍 从健康老年受试者的对照药代动力学研究中得到的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，健康老年受试者的二甲双胍的总血浆清除率降低、半衰期延长以及 Cmax增加。根据这些数据，似乎二甲双胍的药代动力学随年龄的增长而变化的主要原因是肾功能的变化。 儿童 尚未在儿童人群中进行本品的药代动力学研究。 性别 达格列净 基于一项群体药代动力学分析，性别对达格列净全身暴露量未产生具有临床意义的影响，因此，不建议调整剂量。 盐酸二甲双胍 根据性别（男性 = 19，女性 = 16）进行分析时，健康受试者与 2 型糖尿病患者之间的二甲双胍药代动力学参数无明显差异。同样地，在 2 型糖尿病患者对照临床研究中，男性与女性中的二甲双胍降血糖作用也相似。 人种 达格列净 基于一项群体药代动力学分析，人种（白种人、黑种人或亚洲人）对达格列净全身暴露量未产生具有临床意义的影响，因此，不建议调整剂量。 盐酸二甲双胍 尚未进行根据种族开展的二甲双胍药代动力学研究。2 型糖尿病患者中开展的二甲双胍对照临床研究中，白种人（n = 249）、黑种人（n = 51）和西班牙裔（n = 24）的降血糖作用相似。 体重 达格列净 基于一项群体药代动力学分析，体重对达格列净全身暴露量未产生有临床意义的作用，因此，不建议基于体重调整剂量。 药物相互作用 尚未对本品进行特定的药物相互作用研究，但已对达格列净和二甲双胍单个组分进行了此类研究。 体外药物相互作用评估 达格列净 体外研究显示，达格列净和达格列净 3-O-葡萄糖醛酸既不抑制 CYP1A2、2C9、2C19、2D6 或 3A4，对 CYP1A2、2B6 或 3A4 也无诱导作用。达格列净是 P 糖蛋白（Pgp）转运蛋白的弱底物，达格列净 3-O-葡萄糖醛酸是 OAT3 转运蛋白的底物。达格列净或达格列净 3-O-葡萄糖醛酸对 P-gp、OCT2、OAT1 或 OAT3 主动转运蛋白无具有意义的抑制作用。总之，达格列净不太可能影响合用药物（P-gp、OCT2、OAT1 或 OAT3 底物）的药代动力学。

片剂

达格列净5mg（以C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍1000mg;达格列净2.5 mg（以C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍1000 mg;达格列净10mg（以C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍1000mg;达格列净10mg（以C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍500mg;达格列净5mg（以C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍500mg

铝/铝泡罩包装。 达格列净二甲双胍缓释片（I）：5 mg/500 mg：28 片/盒;10 mg/1000 mg：14 片/盒，28 片/盒，56 片/盒 达格列净二甲双胍缓释片（II）：14 片/盒;达格列净二甲双胍缓释片（III）：28 片/盒;达格列净二甲双胍缓释片（IV）：28 片/盒

密封，不超过 25℃保存。

36个月