氨酚曲马多胶囊说明书

Paracetamol and Tramadol Hydrochloride Capsules

氨酚曲马多

本品为复方制剂，其组份为：每粒含盐酸曲马多 37.5 mg，对乙酰氨基酚 325 mg。

本品用于中度至重度急性疼痛的短期（5 天或更短）治疗。口服。按照下述方法服用本品，或遵医嘱。

口服。按照下述方法服用本品，或遵医嘱。 成人和超过 16 岁的儿童： 根据止痛的需要每 4-6 小时服用 1-2 粒，每天最多不得超过 6 粒。无需考虑食物的影响。 肾功能不全者： 目前尚无肾功能损害病人的研究资料，应慎用。如必须使用时，肌酐清除率低于 30 mL/min 的患者，建议延长服药间隔，且 12 小时的用量不得超过 2 粒。 肝功能不全者： 目前尚无肝功能损害病人的研究资料，不推荐使用。

1. 己知对曲马多、对乙酰氨基酚或本品中其它成份或阿片类物质过敏的患者禁用。 2. 12 岁以下儿童禁用。 3. 有严重呼吸抑制、严重脑损伤、意识模糊、急性或严重支气管哮喘者（无复苏设备或未进行监测）禁用。 4. 已知或疑为胃肠道梗阻者，包括麻痹性肠梗阻禁用。 5. 酒精、安眠药、麻醉剂、中枢镇痛药、阿片类或精神药物急性中毒者禁用，本品可加重这些患者的中枢、呼吸系统抑制。 6. 与单胺氧化酶抑制药（MAOIs）合用或过去 14 日内曾使用过 MAOIs 的患者禁用。 

已知对曲马多、对乙酰氨基酚或本品中其它成份或阿片类物质过敏的患者禁用。 酒精、安眠药、麻醉剂、中枢镇痛药、阿片类或精神病药物急性中毒的患者禁用。本品可以加重这些患者的中枢神经系统、呼吸系统抑制。 因过量服用对乙酰氨基酚有引起严重肝功能损伤的报道，应严格按照说明书用药，并定时检查肝功能。 已报告的使用曲马多产品发生的不良反应包括自杀性意念，使用本品时需特别注意。 使用曲马多的患者，可能发生成瘾、滥用和误用的风险，严重者可致用药过量和死亡。医师在开具本品前应仔细评估，并定期监测上述情况。 使用曲马多可能发生严重的、威胁生命的或致死性的呼吸抑制。在服用本品初期或剂量增高时，应密切监测呼吸抑制等不良反应。

1. 癫痫： 服用推荐剂量的曲马多，有癫痫发作的报道。上市后自发性报告显示服用高于推荐剂量曲马多的患者癫痫发作危险性增大。 曲马多与下述药物同时服用会增加癫痫发作的危险：选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSR 抗抑郁药或减肥药）、三环类抗抑郁药以及其他三环类药物（如：环苯扎林，异丙嗪等）或阿片类药物；单胺氧化酶抑制剂、安定类药物及其降低癫痫发作阈值的药物。 癫痫患者、有癫痫病史的人或被认为有癫痫发作危险的人（如：脑部创伤、代谢异常、酒精和药物的戒断、中枢神经系统感染）发生惊厥的危险升高。曲马多过量时，使用纳洛酮可能增加癫痫发作的危险。 2. 过敏反应： 有可待因和其它阿片类物质过敏史的患者发生过敏反应的危险增加，不宜使用本品。 3. 呼吸抑制： 有呼吸抑制危险的患者慎用本品。当大剂量曲马多与麻醉药或酒精同时服用时，可能导致呼吸抑制，可按药物过量处理此种情况。如使用纳洛酮，应慎重，因可引发癫痫。 4. 与中枢神经系统抑制剂同时使用： 当患者使用中枢神经系统抑制剂（如：酒精、阿片类物质、麻醉剂、吩噻嗪、镇定剂或镇静催眠药物）时，慎用本品或降低剂量。治疗必须谨慎，因为在这些情况下，不能排除发生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。 5. 颅内压升高或脑部创伤： 颅内压升高或脑创伤的患者慎用本品。 6. 阿片依赖的患者： 本品不应用于对阿片依赖的患者。对其它阿片类物质有依赖史的患者，使用曲马多可能会再次引起机体依赖。长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。禁止作为对阿片类有依赖性患者的代用品，因不能抑制吗啡的戒断症状。 7. 酒精依赖的患者： 长期严重酒精滥用者服用过量的对乙酰氨基酚可能增加肝脏毒性的危险。 8. 突然停药： 如果突然停止服用本品，可能会出现戒断症状（如：焦虑，出汗，失眠，寒战，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，立毛，幻觉等），建议缓慢减药。突然停用盐酸曲马多，有罕见的惊恐发作、严重焦虑、幻觉、感觉异常、耳鸣和中枢神经系统症状的报告。临床经验证明逐渐减少药量可减轻戒断症状。 9. 与单胺氧化酶抑制剂和 5-羟色胺再摄取抑制剂同时使用： 服用单胺氧化酶抑制剂的患者应特别慎用本品。同时服用曲马多和单胺氧化酶抑制剂或选择性 5-羟色胺再吸收抑制剂可增加不良反应的危险，包括癫痫和 5-羟色胺综合征。 10. 肾病患者： 尚未进行本品用于肾功能损害患者的研究。对于肌酐清除率低于 30 mL/min 的患者建议延长服药间隔，每 12 小时内服药量不得超过 2 粒。 11. 严量肝损伤： 超剂量使用对乙酰氨基酚可引起严重肝损伤，故本品用量应严格按说明书应用；长期用药应定时检查肝生化指标。用药期间如发现肝生化指标异常或出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，应立即停药并就医，建议对乙酰氨基酚口服一日最大量不超过 2 g。 不推荐肝损害患者服用本品。 肝肾功能不全者酌情减量使用或延长给药时间间隔。 12. 18 岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和 12-18 岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。 13. 其它 服用本品不应超过推荐剂量。 本品应用时间不得超过 5 天。 不应与含曲马多或对乙酰氨基酚的其他药物同时使用。 本品有可能影响患者的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒精同时服用时更为严重。 请置于儿童不易拿到处。 过敏体质者慎用，对本品过敏者禁用。 应尽量避免合并使用含有对乙酰氨基酚或其他解热镇痛药的药品，以避免药物过量或导致毒性协同作用。 N-乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中毒的拮抗药，宜尽早应用，12 小时内给药疗效满意，超过 24 小时疗效较差。

A级：

曲马多为中枢性阿片镇痛剂，至少有两种作用机制，即曲马多原形药物及其代谢产物 M1 与μ阿片受体结合，并对去甲肾上腺素和 5-羟色胺的再摄取有弱的抑制作用。对乙酰氨基酚是非甾体类解热镇痛药，其确切的作用部位和镇痛机制尚不明确。 动物模型研究显示，曲马多和对乙酰氨基酚联合使用具有协同效应。

1. 曲马多/对乙酰氨基酚： 尚无本复方致癌性、致突变性和生育力的动物及试验室研究资料。大鼠口服曲马多和对乙酰氨基酚复方制剂，未观察到与药物有关的致畸作用。当曲马多/对乙酰氨基酚达到母体毒性剂量（50/434 mg/kg，为人用最大剂量的 8.3 倍）时，表现出胚胎毒性和胎仔毒性，包括胎仔体重下降及副肋数量增加，但该剂量下没有致畸作用。低于母体毒性剂量及较轻母体毒性的剂量下（曲马多和对乙酰氨基酚的剂量为 10/87 和 25/217 mg/kg），没有产生胚胎和胎仔毒性。 2. 盐酸曲马多： 遗传毒性：在 Ames 微粒体活化试验、CHO/HPRT 哺乳动物细跑试验、小鼠淋巴细胞试验（无代谢活化作用），小鼠显性致死突变试验、中国仓鼠染色体畸变试验及小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验上，曲马多均未显示出有遗传毒性作用。 代谢活化条件下的小鼠微核淋巴瘤试验及大鼠微核试验显示曲马多有弱的诱变作用。 总体上，这些试验表明，曲马多对人不具有遗传毒性风险。 生殖毒性：雄性大鼠口服曲马多达 50 mg/kg，雌性大鼠达 75 mg/kg，没有发现对生育力的影响。 曲马多对出生前后大鼠影响的研究显示，孕鼠口服剂量达 50 mg/kg 或以上剂量，仔鼠体重下降，80 mg/kg（人用最大剂量的 6 倍到 10 倍）时，哺乳初期幼仔存活率降低。剂量为 8、10、20、25 或 40 mg/kg 时，未观察到对仔鼠产生毒性。这些剂量下，均产生母体毒性，只有在产生较严重的母体毒性时，才会对仔鼠产生明显影响。 致癌性：在曲马多连续给药 2 年的致癌性研究中，小鼠尤其是老年鼠口服剂量达 30 mg/kg（非最大耐受剂量）时，2 种常见鼠科肿瘤（肺脏和肝脏）的发生率出现具有统计学意义的轻微增加。该发现并不意味着对人有致癌的风险。在大鼠致癌性研究中没有类似的发现。

国外研究资料表明：本品中的曲马多为消旋体，在血液中可检测到曲马多及其代谢产物 M1 的左旋体和右旋体。表 1 列出了服用 1 粒本品的曲马多和对乙酰氨基酚的药代动力学参数，与对乙酰氨基酚相比，曲马多的吸收较慢，半衰期较长。 单剂量口服 1 粒本品，曲马多和对乙酰氨基酚血药浓度分别与 1.8 小时和 0.9 小时后达到峰值，右旋和左旋曲马多血药浓度的峰值分别为 64.3 ng/mL 和 55.5 ng/mL，对乙酰氨基酚的血药浓度峰值为 4.2 ug/mL。右旋和左旋曲马多平均消除半衰期为 5.1 小时和 4.7 小时，对乙酰氨基酚为 2.5 小时。 健康受试者单剂量和多剂量口服本品的药代动力学研究表明，曲马多和对乙酰氨基酚之间无明显的药物相互作用。 吸收： 单剂量口服 100 mg 曲马多，平均绝对生物利用度约为 75%。健康成人口服本品 2 粒，曲马多消旋体及其代谢产物 M1 的消旋体分别在服用后 2-3 小时达到平均血浆浓度峰值。口服本品后，对乙酰氨基酚被迅速并完全吸收，1 小时后达血浆浓度峰值，同服曲马多也不受影响。 食物的影响：与食物同服，对曲马多或对乙酰氨基酚的血浆浓度峰值吸收程度没有显著影响。因此，口服本品无需考虑食物影响。 分布： 静脉给予 100 mg 曲马多，男性和女性受试者分布容积分别为 2.6L/kg 和 2.9L/kg。曲马多和人体血浆蛋白的结合率约为 20%。 对乙酰氨基酚被广泛分布于除脂肪组织外的绝大多数组织中，其表观分布容积约为 0.9L/kg。对乙酰氨基酚的血浆蛋白结合率相对较低（约 20%）。 代谢： 与单独服用曲马多相比，健康受试者口服本品后，曲马多和其代谢产物 M1 的血浆浓度没有显著改变。 约有 30% 的曲马多以原形经尿排泄，60% 的曲马多以代谢产物的形式排出。主要代谢途径为在肝脏中进行的 N-和 O-去甲基化及葡萄糖醛化或硫酸盐化。曲马多通过多种途径（包括 CYP2D6 酶）被广泛代谢。 对乙酰氨基酚主要通过肝脏的首过效应代谢，包括 3 种主要的途径， 1. 与葡萄糖醛酸苷结合 2. 与硫酸盐结合 3. 通过细胞色素 P450 酶氧化 消除： 曲马多及其代谢产物主要经肾脏消除。曲马多消旋体及其代谢产物 M1 的消旋体的血浆消除半衰期分别为 6 小时和 7 小时。重复给药时，曲马多消旋体的血浆消除半衰期由 6 小时升至 7 小时。 成人对乙酰氨基酚半衰期约为 2-3 小时，儿童半衰期略短，新生儿和肝硬化患者的半衰期略长。对乙酰氨基酚主要以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物形式从人体中消除，并与剂量有关。少于 9% 的对乙酰氨基酚以原形经尿排泄。

胶囊剂

每粒含盐酸曲马多37.5mg和对乙酰氨基酚325mg