玛伐凯泰胶囊说明书

Mavacamten Capsules

玛伐凯泰

本品活性成份为玛伐凯泰 化学名称：6-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-3-丙-2-基-1H-嘧啶-2,4-二酮

本品内容物为白色至类白色粉末

本品用于治疗纽约心脏协会(NYHA)心功能分级II-III级的梗阻性肥厚型心肌病(HCM)成人患者，以改善运动能力和症状。

推荐剂量 本品的推荐起始剂量为2.5mg，口服，每日一次。胶囊应用水整粒吞服，随餐或不随餐服用。不建议LVEF<55%的患者起始治疗或上调剂量。 治疗监测 应定期监测患者的梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)症状、超声心动图评估的Valsalva动作激发的左心室流出道(LVOT)压差以及左心室射血分数(LVEF)，谨慎进行剂量调整，以达到适当的目标Valsalva LVOT压差，同时保持LVEF≥50%并避免心力衰竭症状。 每日一次给药需要数周才能达到药物水平和治疗效果稳态，代谢的遗传变异和药物相互作用可引起大的暴露量差异。 一旦达到个体化维持剂量，应每12周对患者进行一次相关评估。 当起始本品治疗前或调整其剂量时，首先考虑LVEF，然后考虑Valsalva LVOT压差和患者临床状态，以指导适当的给药剂量。如果在任何一次访视时患者的LVEF<50%，则应中断治疗4周，直至恢复至LVEF ≥50%。有关本品中断、重新启动或终止的方案，遵循中断流程(图3)。 本品治疗起始前的检查 在起始本品治疗前，通过超声心动图评估LVEF。对于LVEF<55%的患者，不得起始本品治疗。 治疗起始 起始治疗遵循图1的流程。应在治疗起始后4周和8周对患者进行评估。 第4周访视(图1) 如果Valsalva LVOT压差<20mmHg，患者应暂停治疗。如果Valsalva LVOT压差≥20mmHg且LVEF仍≥50%，则维持2.5mg每日一次。 第8周访视(图1) 对于第4周暂停2.5mg治疗的患者，应继续暂停给药至第12周(如果LVEF≥50%且第8周时未见安全性问题，可考虑重新开始2.5mg治疗)。对于接受2.5mg剂量治疗的患者，如果LVEF仍≥50%，则维持2.5mg每日一次。 所有患者应在第12周返回并再次评估。 维持治疗 第12周访视(图1和2) 应在起始本品治疗后12周评估患者的应答情况，包括基于超声心动图评估LVOT压差和LVEF。 对于LVEF≥55%且Valsalva LVOT压差≥30mmHg的患者，可上调一个剂量水平(例如，从2.5mg上调至5mg)。每次剂量上调后4周均需进行随访访视。 如果患者的LVEF在50%至55%之间(不考虑Valsalva LVOT压差)，或患者的LVEF>55%且ValsalvaLVOT压差<30mmHg，则患者应维持其当前剂量。 如果LVEF<50%，则中断治疗(图3) 如果在任何一次临床访视时LVEF<50%，则应中断治疗。4周后如果患者LVEF≥50%，可降低一个剂量水平(例如，从5mg下调至2.5mg；从10mg下调至5mg；从15mg下调至10mg)重新开始治疗。对于接受2.5mg剂量治疗但因LVEF<50%而连续两次暂时中断治疗的患者，应终止治疗。 图3：如果在任何临床访视时LVEF<50%，则中断治疗 如果患者出现可能损害心脏收缩功能的并发疾病如感染或心律失常(包括房颤或其他未被控制的快速性心律失常)，则不建议上调剂量。对于发生并发疾病的患者，考虑中断本品治疗。 后续每12周评估访视(图2) 患者接受的本品个体化每日剂量为2.5、5、10或15mg。最大剂量为15mg，每日一次。 如果在后续每12周评估访视期间，患者的oHCM症状未改善、LVOT压差≥30mmHg，且LVEF≥55%，则该患者可考虑进一步上调一个剂量水平，直至最大日剂量15mg。 剂量增加的频率不应超过每12周一次。在每次剂量增加后4周，应评估Valsalva LVOT压差和LVEF，且患者应在8周后再返回进行随访(即继续每12周访视)。 漏服或延迟给药 如果漏服，应尽快补服，下一次计划剂量应在次日的常规时间服用。不应在同一天进行两次给药。 肾功能损害 轻度(eGFR 60至<90mL/min/1.73m2)至中度(eGFR 30至<60mL/min/1.73m2)肾功能损害患者无需调整剂量。由于尚未在重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)肾功能损害患者中研究本品，因此该人群应慎用本品。 肝功能损害 轻度(Child-Pugh A级)至中度(Child-Pugh B级)肝功能损害患者无需调整剂量。由于尚未在重度(Child-Pugh C级)肝功能损害患者中研究本品，因此该人群应慎用本品。 合并治疗 对于正在稳定接受弱效CYP2C19抑制剂或中效CYP3A4抑制剂治疗的患者，以推荐的起始剂量(2.5mg，口服，每日一次)起始本品治疗。 对于正在接受本品治疗的患者，计划起始使用弱效CYP2C19抑制剂或中效CYP3A4抑制剂，则需要将本品下调一个剂量(即，15mg→10mg、10mg→5mg或5mg →2.5mg)。在抑制剂开始给药后4周进行临床和超声心动图评估，且在抑制剂开始给药后12周内不得上调本品剂量。在稳定接受2.5mg本品治疗的患者中，避免起始合并使用弱效CYP2C19和中效CYP3A4抑制剂，因为无法再降低每日一次的剂量。

在说明书的其他章节中讨论了以下不良反应： •心力衰竭 临床研究经验 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映在实际使用中观察到的发生率。 在EXPLORER-HCM试验(一项III期、双盲、随机、安慰剂对照试验)中评价了本品的安全性。在本试验的251例oHCM成人患者中，123例患者接受了2.5mg、5mg、10mg或15mg玛伐凯泰日剂量的治疗，128例患者接受了安慰剂治疗。接受玛伐凯泰治疗的患者中位暴露持续时间为30周(范围：2-40周)。 在接受本品治疗的患者中，唯一导致停药的药物不良反应为晕厥(0.8%)。 >5%的患者发生且在玛伐凯泰组更常见(与安慰剂组相比)的不良反应为头晕(27%vs.18%)和晕厥(6%vs.2%)。 中国临床试验经验 在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组、III期临床研究和长期扩展期研究EXPLORER-CN中评价了玛伐凯泰在中国成人患者中的安全性。54例患者接受玛伐凯泰2.5-15mg每日一次治疗，27例患者接受安慰剂治疗。接受玛伐凯泰治疗的患者的平均暴露持续时间为30周(范围：26-32周)。研究中显示的安全性特征与在全球研究中观察到的安全性特征一致。 在接受玛伐凯泰治疗的患者中未发生导致终止治疗的不良反应。 玛伐凯泰组>3%的患者报告的不良反应为室内传导障碍(2例患者，3.7%)和头晕(2例患者，3.7%)。 对收缩功能的影响 在EXPLORER-HCM试验中，两个治疗组基线时的平均静息LVEF均为74%。与本品的作用机制一致，在30周治疗期间，玛伐凯泰组LVEF较基线的平均绝对变化为-4%，安慰剂组为0%。在第38周，试验药物中断给药8周后，两个治疗组的平均LVEF与基线相似。在EXPLORER-HCM试验中，玛伐凯泰组7例(6%)患者和安慰剂组2例(2%)患者在治疗期间出现可逆性LVEF 降低至<50%(中位值48%；范围35%-49%)。玛伐凯泰组7例患者中的3例和安慰剂组2例患者中的1例,LVEF 降低为无症状的。在接受玛伐凯泰治疗的所有7例患者中，中断玛伐凯泰后LVEF均恢复(。

禁止合并使用中效至强效CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂； 禁止合并使用中效至强效CYP2C19诱导剂或中效至强效CYP3A4诱导剂。

心力衰竭 本品可降低心脏收缩力，进而可导致心力衰竭或完全阻断心室功能。出现严重并发疾病的患者，例如，严重感染或心律失常(包括房颤或其他未被控制的快速性心律失常)，或接受大型心脏手术的患者，可能存在更大的收缩功能障碍及其进展为心力衰竭的风险。在治疗前和治疗期间定期评估患者的临床状态和LVEF，并相应调整本品剂量。新发或加重的呼吸困难、胸痛、疲劳、心悸、腿水肿或N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)升高可能是收缩功能障碍的体征和症状,应视为提示进行心脏功能评估。在开始治疗前应测量LVEF，并在开始治疗后密切监测LVEF。为了确保LVEF≥50%，可能需要中断治疗。无症状性LVEF降低、并发疾病和心律失常患者给药时需要额外的考量。 不建议LVEF<55%的患者开始本品治疗。避免服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米联合β受体阻滞剂、或地尔硫卓联合β受体阻滞剂的患者合并使用本品，因为这些药物和联合用药会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险，且临床经验有限。 CYP450药物相互作用导致发生心力衰竭或本品治疗疗效丧失的风险 本品主要经CYP2C19和CYP3A4酶代谢，与这些酶相互作用的药物合并使用可能导致危及生命的药物相互作用，如心力衰竭或有效性丧失 在本品治疗之前和治疗期间，告知患者可能会发生的药物相互作用，包括与非处方药(如奥美拉唑、埃索美拉唑或西咪替丁)的相互作用。要求患者将其在本品治疗前和治疗期间的所有合并用药告知医护人员。 合并使用负性肌力药 本品合并使用丙吡胺，或合并使用β受体阻滞剂联合维拉帕米或地尔硫卓的情况未在EXPLORER-HCM中进行研究。因此，在合并使用这些药物或药物联合治疗时应谨慎，同时应密切监测患者的收缩功能障碍情况。 胚胎-胎儿毒性 基于动物研究数据，妊娠女性接受本品给药时，可能会引起胎儿毒性。在治疗前应确认有生育能力的女性未妊娠，并建议患者在本品治疗期间和末次给药后4个月内采取有效的避孕措施。本品可能会降低复合激素避孕药(CHC)的有效性。建议使用CHC的患者使用不受CYP450酶诱导影响的替代避孕方法或增加非激素避孕措施。 告知有生育能力的女性妊娠期间母体暴露于本品对胎儿的潜在风险。

本品在人体用药过量的经验有限。在肥厚型心肌病(HCM)患者中，进行了高达144mg剂量的本品单次给药。在该剂量下，报告了1例血管迷走神经反应、低血压和心搏停止(持续38秒)的严重不良反应，该受试者痊愈。在健康受试者接受了高达25mg剂量的给药，持续25天。接受25mg剂量水平治疗的8例受试者中有3例出现LVEF降低20%或以上。1例婴儿报告了意外摄入3粒15mg胶囊后死亡。 收缩功能障碍是本品过量用药最有可能的结果。 用药过量的处理 如有必要，针对本品用药过量的治疗包括终止本品治疗以及维持血流动力学状态的医学支持措施(例如,开始合并使用肾上腺素能药物进行正性肌力支持)，包括密切监测生命体征和LVEF 以及管理患者的临床状态。人体用药过量可能危及生命，并导致任何医疗干预难以挽救的心搏停止。

尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。临床研究纳入了319例接受玛伐凯泰治疗的患者，其中119例患者年龄≥65岁(37.3%)，25例患者(7.8%)年龄≥75岁。年龄≥65岁的患者和年轻患者的安全性、有效性和药代动力学相似。风险概述 基于动物试验数据，妊娠女性接受本品治疗时，可能会对胎儿造成伤害。尚无关于妊娠期间使用本品以评价重大出生缺陷、流产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风险的人体数据。妊娠期间的基础母体疾病对母体和胎儿构成风险。告知妊娠女性妊娠期间母体暴露于本品对胎儿的潜在风险。 在动物胚胎-胎仔发育研究中，在与人体最大推荐剂量给药后暴露量相似的暴露量下，在大鼠中观察到玛伐凯泰相关的平均胎仔体重下降、胎仔骨骼骨化减少和着床后丢失增加(早期和/或晚期吸收)，在家兔和大鼠中均观察到内脏和骨骼畸形增加。 目前尚不明确本品适应症人群中重大出生缺陷和流产的预估背景风险。所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良妊娠结局的背景风险。 临床考量 疾病引起的母体和胚胎-胎儿风险 妊娠期梗阻性HCM会导致早产风险增加。 动物研究数据 当在器官形成期间对妊娠大鼠经口给予玛伐凯泰(0.3-1.5mg/kg/天)时，在高剂量组(1.5mg/kg/天)观察到着床后丢失增加、平均胎仔体重下降、胎仔骨骼骨化减少和胎仔畸形(内脏和骨骼)。在MRHD下，在与人体相似的暴露量下观察到内脏畸形(胎仔心脏畸形，包括一例全内脏反位)和骨骼畸形(主要为胸骨融合)发生率增加。大鼠胚胎-胎仔发育无作用剂量下的血浆暴露量(基于药时曲线下面积或AUC)是MRHD下人体暴露量的0.3倍。 当在器官形成期间对妊娠家兔经口给予玛伐凯泰(0.6-2.0mg/kg/天)时，在1.2mg/kg/天及以上剂量下，胎仔畸形(内脏和骨骼)发生率增加，1.2mg/kg/天剂量下的血浆暴露量与MRHD下的人体暴露量相似。内脏异常包括大血管畸形(肺动脉干和/或主动脉弓扩张)。骨骼畸形包括≥1.2mg/kg/天剂量组胸骨融合发生率较高。家兔胚胎-胎仔发育无作用剂量下的血浆暴露量(AUC)是MRHD下人体暴露量的0.4倍。 在产前/产后发育研究中，从妊娠第6天至哺乳期产后第20天，对妊娠大鼠经口给予玛伐凯泰(0.3至1.5mg/kg/天)。从出生前(子宫内)至哺乳期，在每天暴露的亲代动物或子代动物中，均未见不良反应。未见不良反应剂量(NOAEL)为1.5mg/kg/天(最高试验剂量水平)，暴露量(AUC)与MRHD下的人体暴露量相似。尚不清楚人或动物乳汁中是否存在玛伐凯泰、药物对母乳喂养婴儿的影响以及对乳汁分泌的影响。考虑母乳喂养对胎儿发育和健康的获益时，应权衡母体对玛伐凯泰的临床需求，以及玛伐凯泰或母体基础疾病对母乳喂养幼儿的任何潜在不良影响。 有生育能力的女性和男性 基于动物试验数据，妊娠女性接受本品治疗时，可能会对胎儿造成伤害。 妊娠试验 在治疗开始前，确保有生育能力的女性没有妊娠。 避孕 建议有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后4个月内采取有效避孕措施。使用本品可能会降低CHC的有效性。建议使用CHC的患者使用替代避孕方法或增加非激素避孕措施。

A级：

其他药物影响玛伐凯泰血浆浓度的可能性 玛伐凯泰主要经CYP2C19代谢，其次经CYP3A4和CYP2C9代谢。CYP2C19的诱导剂和抑制剂以及CYP3A4的中效至强效抑制剂或诱导剂可能影响玛伐凯泰的暴露量。 表1：与玛伐凯泰的已确定的和潜在显著的药代动力学药物相互作用 其他药物对玛伐凯泰的影响 玛伐凯泰影响其他药物血浆浓度的可能性 玛伐凯泰是CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的诱导剂。与CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9底物合并用药可能会降低这些药物的血浆浓度。玛伐凯泰与CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9底物合并用药时，应进行密切监测， 因为这些药物的血浆浓度降低可能会降低其活性。 激素避孕药：孕酮和炔雌醇是CYP3A4的底物。合并使用玛伐凯泰可能会降低炔雌醇和孕酮的暴露量(参见【临床药理】)，这可能会导致避孕失败或突破性出血增加。告知患者在玛伐凯泰合并用药期间和末次给药后4个月内使用不受CYP450酶诱导影响的避孕方法(如宫内节育器系统)或同时使用非激素避孕措施(如避孕套)。 降低心脏收缩力的药物 预期玛伐凯泰与其他降低心脏收缩力的药物合并使用时，负性肌力作用将会叠加。避免服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米联合β受体阻滞剂、或地尔硫卓联合β受体阻滞剂的患者合并使用玛伐凯泰，因为这些药物和联合用药会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险，且临床经验有限。 如果开始合并使用负性肌力药，或如果负性肌力药的剂量增加，则密切监测LVEF，直至达到稳定剂量和临床缓解。

玛伐凯泰是一种对心肌肌球蛋白具有选择性的变构、可逆性抑制剂，能够调节可进入产生动力状态的肌球蛋白头的数量，从而降低动力产生（收缩期）和残留（舒张期）横桥形成的概率。横桥过量形成和肌球蛋白超松弛状态失调是 HCM 的机制特征。本品可将整体肌球蛋白群转变为节能、但可募集的超松弛状态。HCM 患者中，本品抑制肌球蛋白可减少动态左心室流出道（LVOT）梗阻，并改善心脏充盈压。 【临床药理】 药效学 左心室射血分数和左心室流出道梗阻 在 EXPLORER-HCM 试验中，患者在第 4 周达到平均静息和激发（Valsalva）LVOT 压差的降低，并在整个 30 周试验中一直保持。第 30 周时，玛伐凯泰组的静息和 ValsalvaLVOT 压差较基线的平均（标准差 SD）变化分别为-39（29）mmHg 和-49（34）mmHg，安慰剂组分别为-6（28）mmHg 和-12（31）mmHg。ValsalvaLVOT 压差降低伴随 LVEF 降低，通常在正常范围内。停用玛伐凯泰后 8 周，平均 LVEF 和 ValsalvaLVOT 压差与基线相似。 心脏结构 在 EXPLORER-HCM 试验中，心脏结构的超声心动图检查显示玛伐凯泰治疗组第 30 周时左心室质量指数（LVMI）较基线平均（SD）降低（-7.4[17.8]g/m²），而安慰剂治疗组 LVMI 增加（8.9[15.3]g/m²）。玛伐凯泰治疗组的左心房容积指数（LAVI）较基线平均（SD）降低（-7.5[7.8]mL/m²），而安慰剂治疗组无变化（-0.1[8.7]mL/m²）。相关结果的临床意义尚不清楚。 心脏生物标志物 在 EXPLORER-HCM 试验，第 4 周时观察到心脏室壁应力生物标志物 NTproBNP 降低，并持续至治疗结束。第 30 周时，与基线相比，玛伐凯泰治疗组的 NT-proBNP 降低比安慰剂组高 80%（两组之间几何均值比的比例为 0.20[95%CI：0.17，0.24]）。 NT-proBNP 的临床意义尚不清楚。 心脏电生理学 在接受玛伐凯泰多次给药的健康志愿者中，在达 25 mg 每日一次的剂量下观察到 QTc 间期呈浓度依赖性延长。在单次给药研究期间，在相似暴露量下未观察到急性 QTc 变化。QT 间期延长作用的机制尚不清楚。 HCM 患者临床研究的荟萃分析表明，在治疗暴露量范围内，QTc 间期未出现临床相关延长。在 HCM 患者中，QT 间期可能由于基础疾病、心室起搏或合并使用 HCM 人群常用的具有延长 QT 间期潜力的药物而延长。尚未表征本品与其它延长 QT 间期的药物合并使用或在钾通道变异导致长 QT 间期的患者中使用本品的效应。 

遗传毒性 本品在体外 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验中均未见遗传毒性。 生殖毒性 大鼠经口给予本品剂量达 1.2 mg/kg/天，未见对雄性及雌性大鼠交配及生育力的影响，剂量达 1.5 mg/kg/天未见对子代存活率及生育力的影响。最高剂量下，大鼠血浆暴露量（AUC）与人最大推荐剂量（MRHD）下人体暴露量相当。 妊娠大鼠于器官发生期经口给予本品 0.3-1.5 mg/kg/天，高剂量下（1.5 mg/kg/天）可见着床后丢失增加、平均胎仔体重降低、胎仔骨化减少及胎仔内脏和骨骼畸形。与 MRHD 人体暴露量相当时，可见内脏畸形（胎仔心脏畸形，包括 1 例全内脏反位）和骨骼畸形（主要为胸骨融合）发生率增加。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验的未见不良反应剂量水平（NOAEL）下的血浆暴露量为 MRHD 人体暴露量的 0.3 倍。 妊娠兔于器官发生期经口给予本品 0.6-2.0 mg/kg/天， ≥ 1.2 mg/kg/天剂量下可见胎仔内脏和骨骼畸形增加，1.2 mg/kg/天剂量下兔血浆暴露量与 MRHD 人体暴露量相当。内脏畸形包括大血管畸形（肺动脉干和/或主动脉弓扩张），骨骼畸形包括 ≥ 1.2 mg/kg/天剂量下胸骨融合发生率较高。兔胚胎-胎仔发育毒性试验 NOAEL 下的血浆暴露量是 MRHD 人体暴露量的 0.4 倍。 围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期/产后第 20 天经口给予本品 0.3-1.5 mg/kg/天，未见母体及子代异常。大鼠围产期毒性试验 NOAEL 为 1.5 mg/kg/天，该剂量下大鼠暴露量与 MRHD 人体暴露量相当。 致癌性 RasH2 转基因小鼠 6 个月（雄性和雌性小鼠剂量分别达 2.0、3.0 mg/kg/天）及大鼠 2 年致癌性试验（剂量达 0.6 mg/kg/天）中，本品均未见致癌性。以 AUC 计，小鼠、大鼠体内暴露量分别约为 MRHD 人体暴露量的 3 倍、0.2 倍。 其他 大鼠 6 个月及犬 9 个月重复给药毒性试验中（剂量 0.06-10 mg/kg/天），可见超声心动图异常、收缩功能降低、心脏扩张、死亡，以及大鼠心脏重量增加，与本品作用机制和主要药理学活性相关。其他结果包括大鼠心脏骨化生和犬 QTc 间期延长。大鼠和犬 NOAEL 下的 AUC 分别为 MRHD 人体暴露量的 0.1、0.3 倍。

梗阻性肥厚型心肌病 全球研究，EXPLORER-HCM 在 EXPLORER-HCM 中评价了玛伐凯泰的有效性，EXPLORER-HCM 是一项 III 期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心、国际性、平行分组试验，在 251 例症状性 NYHAII 级和 III 级梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）、左心室射血分数（LVEF） ≥ 55% 且静息或激发时 LVOT 峰值压差 ≥ 50 mmHg 的成人患者中进行。大多数患者接受了 HCM 背景治疗，具体如下：玛伐凯泰组共 96% 的患者（76% 接受β受体阻滞剂，20% 接受钙通道阻滞剂），安慰剂组共 87% 的患者（74% 接受β受体阻滞剂，13% 接受钙通道阻滞剂）接受了 HCM 背景治疗。 患者以 1：1 的比例随机接受起始剂量为 5 mg 的玛伐凯泰（n = 123）或安慰剂（n = 128），每日一次，持续 30 周治疗。定期调整剂量以优化患者反应（ValsalvaLVOT 压差降低），维持 LVEF ≥ 50%，同时根据玛伐凯泰的血药浓度进一步指导剂量调整。 治疗分配按基线疾病严重程度 NYHA 心功能分级（II 或 III）、当前β受体阻滞剂治疗情况（是或否）、用于评估峰值耗氧量（pVO2）的测力计类型（跑步机或运动自行车）和是否同意参与心脏磁共振成像（CMR）子研究（是或否）进行分层。接受β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂双联背景治疗或丙吡胺或雷诺嗪治疗的患者被排除。还排除了已知因浸润性或贮积性疾病引起心脏肥厚（类似 oHCM）的患者，如伴左心室肥厚的法布雷病、淀粉样变性或努南综合征。 各治疗组在年龄（平均 59 岁）、BMI（平均 30 kg/m2）、心率（平均 62bpm）、血压（平均 128/76 mmHg）和人种（90% 为高加索人）方面一致。男性在玛伐凯泰组中占 54%，在安慰剂组中占 65%。 基线时，约 73% 的随机分组患者为 NYHAII 级，27% 为 NYHAIII 级。平均 LVEF 为 74%，平均 ValsalvaLVOT 压差为 73 mmHg。约 10% 的患者既往接受过室间隔减容治疗，75% 接受过β受体阻滞剂治疗，17% 接受过钙通道阻滞剂治疗，14% 存在房颤病史。 在 EXPLORER-HCM 试验中，81%（100/123）的患者在治疗期结束时接受 5 mg 或 10 mg 剂量，49%（60/123）的患者接受 5 mg 剂量。在 EXPLORER-HCM 试验期间，7 例接受玛伐凯泰治疗的患者中，有 3 例在第 30 周访视前 LVEF<50%，因此暂时中断给药；其中 2 例患者以相同的剂量恢复治疗，1 例患者的剂量从 10 mg 下调至 5 mg。 主要终点 主要终点是由第 30 周时通过 pVO2 测量的运动能力变化和通过 NYHA 心功能分级确定的症状构成的复合终点，定义为 pVO2 改善 ≥ 1.5 mL/kg/min 且 NYHA 心功能分级改善至少 1 个级别或者 pVO2 改善 ≥ 3.0 mL/kg/min 且 NYHA 心功能分级未恶化。 第 30 周时，玛伐凯泰组达到主要终点的患者比例高于安慰剂组（分别为 36.6% 和 17.2%，p = 0.0005）。 考察了一系列人口统计学特征、基线疾病特征和基线合并用药对终点的影响。在分析的所有亚组中，主要分析结果始终有利于玛伐凯泰。 次要终点 通过第 30 周时运动后 LVOT 峰值压差和 pVO2 值较基线的变化、NYHA 心功能分级改善的患者比例以及堪萨斯城心肌病问卷-23（KCCQ-23）临床总结评分（CSS）和肥厚型心肌病症状问卷（HCMSQ）呼吸短促（SoB）领域评分较基线的变化，评估玛伐凯泰对 LVOT 梗阻、功能能力和健康状况的治疗效果。第 30 周时，接受玛伐凯泰治疗的患者在所有次要终点方面的改善均大于安慰剂组。 第 30 周时，KCCQ-23CSS 显示玛伐凯泰优于安慰剂。第 30 周时，与安慰剂组相比，玛伐凯泰组 KCCQ-23CSS 较基线的平均改善幅度更大（p<0.0001），早在第 6 周时就观察到了这种趋势。 与安慰剂组相比，玛伐凯泰组在基线至第 30 周期间在不同改善水平下 KCCQ-23CSS 改善的患者比例更高。 该图显示了达到一定缓解水平的患者的累积百分比。 第 30 周时，HCMSQSoB 领域评分显示玛伐凯泰优于安慰剂。第 30 周时，与安慰剂组相比，玛伐凯泰组 HCMSQSoB 领域评分较基线的平均改善幅度更大（p<0.0001），早在第 4 周时就观察到了这种趋势。 与安慰剂组相比，玛伐凯泰组在基线至第 30 周期间在不同改善水平下 HCMSQSoB 评分改善的患者比例更高。 该图显示了达到一定缓解水平的患者的累积百分比。 中国受试者研究，EXPLORER-CN EXPLORER-CN 研究，一项在中国 12 家医院进行的随机、双盲、安慰剂对照、30 周、多中心、平行分组、III 期临床研究，评价了玛伐凯泰在中国成人 oHCM 患者中的有效性。共有 81 例有症状的 oHCM、NYHA 心功能分级 II 级或 III 级、LVEF ≥ 55%、且在静息状态下或 Valsalva 动作激发的 LVOT 峰值压差 ≥ 50 mmHg 的患者入组研究，并以 2：1 的比例随机分配至接受玛伐凯泰（n = 54）或安慰剂（n = 27）治疗。随机按入组时是否接受β受体阻滞剂治疗（是或否）进行分层。玛伐凯泰的起始剂量为 2.5 mg，每日一次，并根据核心实验室判读的静息 LVEF、ValsalvaLVOT 压差和玛伐凯泰给药前血药浓度进行盲态剂量调整。在 30 周双盲安慰剂对照（DBPC）治疗后，合格受试者进入长期延长期，并额外接受玛伐凯泰治疗 48 周。DBPC 期的结果已报告。各治疗组在年龄（平均 52 岁）、BMI（平均 25.7 kg/m²）、心率（平均 65bpm）、血压（平均 115/73 mmHg）方面一致。男性在玛伐凯泰组中占 76%，在安慰剂组中占 63%。 基线时，玛伐凯泰组中 81.5% 的患者和安慰剂组中 66.7% 的患者为 NYHAII 级。玛伐凯泰组的平均峰值 ValsalvaLVOT 压差为 106.8 mmHg，安慰剂组为 99.8 mmHg。玛伐凯泰组（77.8%）和安慰剂组（77.0%）之间的平均 LVEF 相似。 在 EXPLORER-CN 研究中，几乎所有患者在基线时均接受了 HCM 背景治疗。大多数患者使用β受体阻滞剂（两组均为 88.9%），7.4% 患者使用钙通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫卓）。DBPC 期结束时，59.3%（32/54）的患者使用 5 mg 玛伐凯泰，29.6%（16/54）的患者使用 10 mg，3.7%（2/54）的患者使用 15 mg，5.6%（3/54）的患者使用 2.5 mg，无患者使用 1 mg。在 10 mg 剂量下，玛伐凯泰组仅 1 例患者由于给药前玛伐凯泰血药浓度 ≥1000 ng/mL 而暂停给药，其 LVEF 水平正常。该例患者在治疗过程中始终无症状，随后以 5 mg 剂量恢复玛伐凯泰治疗。无患者因 LVEF<50% 而暂停给药。 主要终点 主要终点是第 30 周 ValsalvaLVOT 峰值压差较基线的变化。 早在治疗 4 周开始和整个研究期间，接受玛伐凯泰治疗的患者表现出 ValsalvaLVOT 压差显著改善。玛伐凯泰组和安慰剂组第 30 周 ValsalvaLVOT 峰值压差较基线变化的最小二乘均值差异为-70.29 mmHg（95%CI：-89.64至-50.94，单侧 p 值 < 0.001）。此外，在所有预先指定的亚组中，玛伐凯泰在主要终点方面显示出一致的获益，包括 HCM 背景治疗、性别、年龄、BMI、基线时的 NYHA 心功能分级、eGFR 和 CYP2C19 代谢表型。 次要终点 玛伐凯泰（从基线至第 30 周的变化）对 LVOT 梗阻、临床症状、健康状况、心脏生物标志物和通过 CMR 成像评估的心脏结构的治疗效果。第 30 周时，与安慰剂组相比，玛伐凯泰治疗组显示所有次要终点均有所改善。

玛伐凯泰在 1 mg 至 15 mg 剂量范围每日一次多次给药后，其暴露量的增加通常与剂量成比例。与健康受试者相比，在玛伐凯泰相同剂量水平下，HCM 患者的玛伐凯泰暴露量高 170%。 吸收 玛伐凯泰的估计口服生物利用度至少为 85%，达峰时间（T_max）为 1 小时。 食物效应 与高脂餐同服，未观察到玛伐凯泰的药代动力学存在具有临床意义的差异。T_max增加至 4 小时。 分布 玛伐凯泰的血浆蛋白结合率为 97%-98%。 消除 玛伐凯泰的终末 t_1/2随 CYP2C19 代谢状态不同而改变。 在 CYP2C19 正常代谢者（NM）中，玛伐凯泰终末半衰期为 6-9 天，在 CYP2C19 慢代谢者（PM）中延长至 23 天。玛伐凯泰可发生药物蓄积，在 CYP2C19NM 中 C_max的蓄积比约为 2 倍，AUC 的蓄积比约为 7 倍。蓄积取决于 CYP2C19 的代谢状态，在 CYP2C19PM 中观察到的蓄积最大。稳态时，每日一次给药的峰-谷血浆浓度比约为 1.5。 代谢 玛伐凯泰被广泛代谢，主要代谢途径为 CYP2C19（74%）、CYP3A4（18%）和 CYP2C9（8%）。 排泄 单次给予 25 mg 放射性标记的玛伐凯泰后，粪便和尿液中的回收率分别为剂量的 7%（1% 原形）和 85%（3% 原形）。 特殊人群 玛伐凯泰的药代动力学在不同年龄（范围：18-82 岁）、性别、人种、种族、或轻度（eGFR：60-89 mL/min/1.73m²）至中度（eGFR：30-59 mL/min/1.73m²）肾功能不全中未观察到具有临床意义的差异。重度（eGFR：15-30 mL/min/1.73m²）肾功能不全和肾衰竭（eGFR：<15 mL/min/1.73m²；包括透析患者）的影响尚不清楚。 肝功能损害患者 轻度（Child-PughA 级）或中度（Child-PughB 级）肝功能损害患者的玛伐凯泰暴露量（AUC）增加可达 220%。 重度（Child-PughC 级）肝功能损害的影响尚不清楚。

胶囊剂

10mg;2.5mg;15mg;5mg

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯固体药用复合硬片及药用铝箔包装；14粒/板，2板/盒。

密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

24个月