注射用盐酸兰地洛尔说明书

Landiolol Hydrochloride for Injection

盐酸兰地洛尔

本品主要成分为盐酸兰地洛尔。 化学名称：(-)-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基]甲基 4-[(S)-2-羟基-3-[[2-(4-吗啉氨甲酰)乙基]氨基]丙氧基]氢肉桂酸酯盐酸盐

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末‌。

1、手术过程中发生的下列快速性心律失常的紧急治疗：心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速。 2、手术后循环系统动态监护时发生的快速性心律失常的紧急治疗：心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速。 3、心功能不全患者发生下列快速性心律失常的治疗：心房纤颤、心房扑动。

配制方法：本品1瓶（含盐酸兰地洛尔50mg）用5ml以上的生理盐水溶解。若静滴浓度为10mg/ml以上，会使皮肤发生局部反应或坏死。另外，使用注射器时应避免空气混入。 本品只能静脉输注给药，不可采用其他给药途径。 精密持续给药装置（注射泵或输液泵）出现误操作时，可能发生给药过量，因此，给药前应熟练掌握精密持续给药装置的操作，小心设置流量。 1、手术过程中发生快速性心律失常心房纤颤、心房扑动和窦性心动过速的紧急治疗 以0.125mg/kg/min的速度静脉内给药1分钟，然后调节速度为0.04mg/kg/min静脉内持续给药。在输液过程中根据心率、血压调节给药速度在0.01～0.04mg/kg/min范围。 2、手术后循环系统动态监护时发生快速性心律失常心房纤颤、心房扑动和窦性心动过速的紧急治疗 以0.06mg/kg/min的速度静脉内给药1分钟，然后调节速度为0.02mg/kg/min静脉内持续给药。5～10分钟后心率没有下降到预期目标时，以0.125mg/kg/min的速度静脉内给药1分钟，然后调节速度为0.04mg/kg/min静脉内持续给药。在输液过程中根据心率、血压调节给药速度在0.01～0.04mg/kg/min范围。 3、心功能不全患者发生快速性心律失常心房纤颤、心房扑动的治疗 开始时以1μg/kg/min的速度静脉内持续给药。在输液过程中根据心率、血压调节给药速度在1～10μg/kg/min范围。 4、与用法用量相关的注意事项 <所有适应症共同的注意事项> （1）根据心率调节给药速度后，应注意动态监测循环系统，尤其是血压偏低时，为了保持心率，必要时应以最低剂量持续给药。 （2）手术后和心功能不全患者给药时，血压下降（收缩压低于90mmHg）和心率明显降低（60次/min）时，应减量或停止使用。 （3）对于嗜铬细胞瘤患者，使用本品会出现血压剧烈上升。使用α受体阻断剂后再使用本品可避免血压上升，因此常与α受体阻断剂合用。 （4）应注意手术时、手术后和心脏功能不全时的用法和用量不同。 （5）本品给药可参考【不同体重患者静脉持续给药速度表】。 <与手术过程中和手术后发生心动过速性心律失常紧急治疗相关的注意事项> 再次使用本品时，应间隔5～10分钟。再次给药时根据用法用量的要求进行。 <与心功能不全患者快速性心律失常进行治疗相关的注意事项> 严密注意心率和血压变化，谨慎地以小幅度调整用药量（原则上以1μg/kg/min的幅度进行增减，最大用量不超过10μg/kg/min。）。 5、不同体重患者静脉持续给药速度表

<手术过程中快速性心律失常紧急治疗时> 国外临床研究结果显示 513 例患者中 80 例（15.6%）出现不良反应（包括临床检查值异常）。主要的不良反应为血压下降 60 例（11.7%）、心动过缓 3 例（0.6%）、ST 段压低 2 例（0.4%）、休克 1 例（0.2%）、肺动脉压增加 1 例（0.2%）、气喘 1 例（0.2%）、低氧血症 1 例（0.2%）、白细胞增多 2 例（0.4%）、ALT（GPT）上升 4 例（0.8%）、AST（GOT）上升 3 例（0.6%）、总胆红素增加 3 例（0.6%）、LDH 上升 2 例（0.4%）等。 日本上市后使用情况调查以及特定使用情况调查显示，650例患者中47例（7.2%）出现52次不良反应（包括临床检查值异常）。主要的不良反应为低血压，其中低血压29例（4.5%）、心动过缓5例（0.8%）、AST（GOT）升高4例（0.6%）、肝功能异常3例（0.5%）、胆红素增加2例（0.3%）等。 <手术后快速性心律失常紧急治疗时> 国外临床研究结果显示239例患者中66例（27.6%）出现100次不良反应（包括临床检查值异常）。主要的不良反应为血压下降38例（15.9%）、心跳停止1例（0.4%）、低氧血症1例（0.4%）、血小板减少2例（0.8%）、ALT（GPT）上升7例（2.9%）、AST（GOT）上升6例（2.5%）、总胆红素增加8例（3.3%）、γ-GTP上升7例（2.9%）、碱性磷酸酶上升5例（2.1%）、LDH上升4例（1.7%）、BUN上升3例（1.3%）、尿酸增加2例（0.8%）、肌酐增加2例（0.8%）等。 日本上市后使用情况调查以及特定使用情况调查显示，607例患者中54例（8.9%）出现58次不良反应（包括临床检查值异常）。主要的不良反应为低血压，其中低血压37例（6.1%）、心动过缓4例（0.7%）、ALT（GPT）升高2例（0.3%）、肝功能异常2例（0.3%）、胆红素增加2例（0.3%）、LDH升高2例（0.3%）等。 <心功能不全患者使用> 国外临床试验结果表明93例患者中8例（8.6%）出现不良反应（包括临床检查值异常），共出现10例次。主要的不良反应为低血压，其中血压下降和收缩期血压降低4例（4.3%）、呼吸音异常1例（1.1%）、喘息1例（1.1%）、ALT（GPT）升高1例（1.1%）、AST(GOT)升高1例（1.1%）、发热1例（1.1%）、C反应蛋白升高1例（1.1%）。 1、严重不良反应 （1）休克 因血压过度下降引起休克的发生率为0.05%，一旦发生应立即停药，并采取相应治疗措施。 （2）心跳骤停、完全房室传导阻滞、窦房结停搏、严重心动过缓 出现心跳骤停（发生率0.09%）、完全房室传导阻滞（发生率不明※）、窦房结停搏（0.05%）、重度心动过缓（0.09%）。如果发现任何异常，应立即停药并采取相应治疗措施。 （3）心功能不全 可能发生心力衰竭突然恶化（0.05％），如果发现任何异常，应停止给药并采取适当措施。

以下患者禁用本品。 <所有适应症的共同禁忌> （1）心源性休克患者（本品抑制心脏功能，可使病情恶化）； （2）糖尿病酮症、代谢性酸中毒患者（本品可增强酸中毒引起的心肌收缩力下降）； （3）Ⅱ级以上房室传导阻滞、病态窦房结综合征等过缓型心律失常患者（本品可增强对传导的抑制作用，可使病情恶化）； （4）肺动脉高压引起的右心功能不全患者（本品抑制心脏功能，可使病情恶化）； （5）未经治疗的嗜铬细胞瘤患者； （6）对本品成分有既往过敏史者。 <手术过程中和手术后对快速性心律失常进行紧急治疗时> 充血性心功能不全患者（本品抑制心脏功能，可使病情恶化）。

1. 与适应症有关的注意事项： <共同注意事项> 本品不能用于预防性给药。 <手术过程中和手术后心动过速性心律失常进行紧急治疗时的注意事项> （1）应注意引起窦性心动过速的病因和消除的重要性。本品具有减慢心率作用，仅在紧急治疗时使用。（参见[重要的基本注意事项]中手术过程中和手术后第（2）项）。 （2）手术后使用时，应在ICU、CCU等具备全身监护设备的场所使用循环系统动态监测的情况下，由有经验的医师进行心律失常的诊断和心电图监测，同时对呼吸和循环系统等的进行全面监控；应每隔5分钟测定1次心率和血压，必要时应增加测定频率。（参见[重要的基本注意事项]共同项第（1）项以及手术过程中和手术后第（1）项）。 <心功能不全患者心动过速性心律失常进行治疗时注意事项> 心功能不全患者使用本品时，应在ICU、CCU等具备全身监护设备的场所进行循环系统动态监测的情况下，由有治疗心功能不全经验的医师使用心电图仪监测心率和血压测定。另外，使用本品后，可能会出现心功能恶化的情况，注意通过经皮测定的氧饱和度，密切关注心功能变化。若出现心功能恶化现象，应立即停止使用本品，同时给予磷酸二酯酶抑制剂，利用主动脉内球囊反搏泵、经皮的心肺复苏辅助设备等进行抢救。（参见[重要基本注意事项]共同项第（1）和（2）项以及“心功能不全患者快速性心律失常”第（1）项）。 2. 慎用（以下患者需慎用本品） <共有> （1）支气管痉挛患者（本品为选择性β1受体阻断剂，但有弱β2受体阻断作用，可使支气管收缩，诱发痉挛，加重病情）； （2）未能良好控制的糖尿病患者（低血糖状态引起心动过速等交感神经反应）； （3）低血压患者（抑制心脏功能，可使病情恶化）； （4）严重血液、肝、肾功能不全患者（影响药物的代谢和排泄）； （5）末梢循环障碍患者（如坏疽、雷诺综合征、间歇性跛行等）（本品为选择性β1受体阻断剂，有弱β2受体阻断作用，抑制末梢血管扩张，可使病情加重）； （6）出血量多或有脱水等症状引起循环血量减少患者（本品给药后血压下降）。 <手术过程中和手术后快速性心律失常进行紧急治疗时> 左心室收缩功能障碍患者（抑制心脏功能，可使病情恶化）。 <心功能不全情况下快速性心律失常治疗时> 失代偿性心功能不全患者慎用（代偿性心功能不全患者、有可能使病情恶化的心功能不全患者的病情加重）。 3. 重要的基本注意事项 <共有> （1）进行心电图监视、血压的测定和心功能监测。血压降低或心动过缓时应减量或停药，必要时采取相应的措施（参见[药物过量]项）。此外，PQ间期明显延长时，应停止用药。 （2）对有心肌缺血危险的患者应权衡心率下降的益处和血压下降的危险性后，确定是否必须用本品治疗。 （3）心绞痛患者在突然停止使用类似药物（盐酸普萘洛尔等）时，会使病情恶化，有发生心肌梗死的病例报道，因此在停用本品时必须仔细观察。 （4）心房纤颤、心房扑动者使用本品时，注意心率下降为本品疗效，适用于确有心动过速患者。 （5）本品减低心率的作用在停药后迅速减弱，直至30～60分钟后消失，应注意观察。 <手术过程中和手术后快速性心律失常紧急治疗时> （1）创伤较大的手术引起心输出量下降的患者使用本品时，给药前应仔细观察心脏功能，给药期间采用心电图仪监视，测量血压、心输出量和血气分析等心功能指标监测，密切观察患者的全身状况。 （2）对于心肌缺血等心功能不全患者，窦性心动过速时使用本品有病情恶化的可能，应认真考虑患者的疾病、并发症的种类、手术前的状态以及手术方案，确定有必要对窦性心动过速进行治疗时适用使用本品。 （3）出现心功能不全体征或症状时，应立即停药，并采取相应的措施。给予本品前应做好处理可能遇到的紧急情况的准备，最好预先准备好阿托品、β1受体激动剂、输液和升压药等。 （4）本品仅适用于手术时短期的应急治疗，并需密切观察患者状态。如无应急治疗的必要，不要继续使用。使用时间一般为5～10分钟，若未出现预期的心率下降应立即停药，并采取其他适当的治疗。 （5）手术后使用本品只适用于短期的应急治疗，并需密切观察患者状态。如无应急治疗的必要，不要继续使用。使用时间一般为5～10分钟，若增加到最大用量时，未出现预期的心率下降应立即停药，并采取其他适当的治疗。 <心功能不全患者快速性心律失常> （1）使用本品可能造成心功能不全恶化，使患者处于病情严重状态，需密切关注心功能有无恶化。 （2）密切观察患者状态，如果不需要治疗，不要继续给予患者本品。另外，本品给药速度增至10μg/kg/min时心率仍没有降到期望值，则应停止给药并采取适当措施。 （3）本品减量或中止时，根据患者的状态考虑是否换用口服β受体阻断剂。 <其他注意事项> 服用β受体阻断剂(如盐酸普萘洛尔、阿替洛尔等)的患者，与其他药物合用引起严重过敏反应时，有使用常规剂量肾上腺素治疗出现治疗抵抗，静注胰高血糖素有效的报道。

过量使用本品可出现血压过度降低和心动过缓，应立即停药，并采取相应措施。必要的措施如下： 低血压：进行输液、调整吸入麻醉剂的用量。必要时给予升压药，使用交感神经兴奋药时，α受体的兴奋作用占优势，应注意血压的过度上升。 心动过缓：使用阿托品。必要时以输液方式给予 β1受体激动药。

本品对早产儿、新生儿、幼儿或儿童的安全性尚未确定，无使用经验，慎用。老年患者使用本品时，应密切观察（因老年患者生理功能减退，本品的作用可能增强）。本品对孕妇的安全性尚未确定，孕妇或育龄妇女要权衡利弊后慎用。本品对孕妇的安全性尚未确定，孕妇或育龄妇女要权衡利弊后慎用。

A级：

兰地洛尔为选择性β1受体阻断药，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善快速型心律失常。

遗传毒性： 兰地洛尔 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 妊娠大鼠经口给予兰地洛尔，50 和 100 mg/kg 组出生后 4 日胎仔存活率下降，100 mg/kg 组雄性 F1 代胎仔出生后 4 日体重增幅下降，对大鼠亲代 NOAEL 为 50 mg/kg，对子代 NOAEL 为 25 mg/kg。未见对妊娠兔子代生长发育的明显影响，对兔亲代的 NOAEL 为 25 mg/kg，对子代的 NOAEL 为 100 mg/kg。

1. 手术过程中心动过速型心律失常的紧急治疗（文献） （1）安慰剂对照临床双盲比较试验结果显示，麻醉状态下紧急治疗室上性心动过速型心律失常患者（有高血压、缺血性心脏病或心电图有缺血表现）， 短时间内对心率有良好的调节作用，有明确的治疗效果。 （2）参加临床双盲比较临床试验的 117 例患者中，心率与给药前相比下降 20% 以上者有 102 例（87.2%）。患者均为室上性心动过速型心律失常，其中， 窦性心动过速 110 例、心房纤颤 7 例。给药 11 分钟后进行临床评价。 （3）III 期临床双盲比较临床试验结果显示，在给药后约 2-3 分钟心率明显减少，在整个给药过程中此治疗作用持续出现，停药 30-60 分钟后作用消失。 （4）10 例患者反复给药，再次给药的平均间隔为 67.2 分钟（最短 25 分钟、最长 215 分钟），再次给药与初次给药的有效性和安全无明显差异。 2. 手术过程中心动过速型心律失常的紧急治疗（本品临床试验） 采用多中心随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验，评价本品注射用盐酸兰地洛尔治疗手术期心动过速性心律失常的有效性及安全性。 试验共入组患者 240 例，其中兰地洛尔组 120 例、安慰剂组 120 例。 入选标准：年龄 18-70 岁者，性别不限；手术期出现心动过速性心律失常（包括窦性心动过速、心房纤颤、心房扑动及其他室上性心动过速），心率 101-119 次/分，持续 3 分钟；或心率 ≥ 120 次/分，持续 1 分钟以上的患者。 本品用法用量：以 0.125 mg/kg/min 的速度静脉内持续给药 1 min，然后调节速度为 0.04 mg/kg/min 静脉内持续给药 10 min。在输液过程中根据心率、血压调节用量，最佳速度为 0.01-0.04 mg/kg/min。 补救药物：盐酸艾司洛尔注射液，规格：10 mL：100 mg/支。用法用量：以负荷量 0.5 mg/kg 静脉注射 1 分钟，随后静脉输注维持量，自 0.05 mg/kg/min 开始，若疗效理想则继续维持，若疗效不佳可将维持量以 0.05 mg/kg/min 的幅度递增。维持量最大可加至 0.2 mg/kg/min。 有效性： 兰地洛尔组、安慰剂组用药 11 分钟后心动过速控制率分别为 87.50%、4.20%，两组心动过速控制率差异有统计学意义（P<0.0001），兰地洛尔组心动过速控制率显著优于安慰剂组。 安全性： 兰地洛尔组、安慰剂组（含艾司洛尔补救）不良事件发生率分别为 25.83%、21.85%，兰地洛尔组、安慰剂组（含艾司洛尔补救）不良反应发生率分别为 7.50%、4.20%，兰地洛尔组、安慰剂组（含艾司洛尔补救）重要不良事件发生率分别为 2.50%、4.20%，三组差异皆无统计学意义；兰地洛尔组有 7 例在给药结束时至其后的 15 分钟内发生低血压，持续时间 1-60 分钟；有 2例发生心动过缓，发生时间在治疗后即刻和 15 分钟，持续时间分别为 18 分钟和 32 分钟；安慰剂组（含艾司洛尔补救）有 5 例在给药结束时至其后的 30 分钟内发生低血压，持续时间 4-53 分钟；有 1 例心动过缓，发生时间在治疗后即刻，持续时间为 53 分钟。 3. 手术后心动过速型心律失常的紧急治疗（文献） （1）安慰剂对照临床双盲比较试验结果显示，手术后紧急治疗患有高血压、缺血性心脏病或有心电图缺血表现等心肌缺血症状的高危病人以及心脏血管手术、开胸手术、上腹部手术和食道癌手术等大创伤性手术后出现的室上性心动过速型心律失常疗效确切，具有明显的调节心率作用。 （2）临床双盲比较试验结果显示，200 例患者中，心率与给药前相比下降 20% 以上，且心率低于 100 次/分钟的患者为 98 例（49.0%）。根据心律失常的类型分别计算，心房纤颤·心房扑动 75 例中有效 37 例（49.3%），窦性心动过速 125 例有效 61 例（48.4%）。II 期临床试验和 III 期临床双盲比较试验在手术后 7 天内进行。 4. 心功能不全患者心动过速型心律失常的治疗（文献） （1）心功能不全伴有心动过速型心律失常（心房纤颤、心房扑动）患者作为研究对象，进行以地高辛为对照的单盲比较试验。主要评价指标是治疗药物给药 2 小时后，受试者心率与给药前比较下降 20% 以上，且心率低于 100 次/分钟为有效，计算每组有效受试者所占百分比。本品给药组有效率明显高于地高辛组。本品开始以 1 μg/kg/min 速度静脉持续给药，原则上以 1 μg/kg/min 的幅度进行用量的增减，最大用量不超过 10 μg/kg/min。 （2）上述试验的次要评价指标是各时间点心率，本品给药后心率立即明显下降。

（文献） 1. 血药浓度 （1）健康成年人 60 分钟静脉持续给药 健康成年人以 0.04 mg/kg/min 速度静脉持续给药 60 分钟，给药后 15 分钟血药浓度达稳态，给药 60 分钟后的全血浓度（C₆₀ min）为 1008 ng/mL，AUC 为 59.34 μg·min/mL。给药结束后，半衰期（T_1/2）为 3.96 分钟，全身清除率（CL_TOT）为 41.8 mL/min/kg，分布容积（Vd）为 242 mL/kg。 （2）健康成年人 1 分钟 + 60 分钟静脉持续给药 健康成年人以 0.25 mg/kg/min 速度静脉给药 1 分钟后，以 0.04 mg/kg/min 速度静脉持续给药 60 分钟，给药后 2 分钟血药浓度达峰值，最大全血浓度（C_max）为 2008 ng/mL，随后浓度开始下降，给药后 5 分钟血药浓度达稳态，给药 61 分钟后的全血浓度（C₆₁min）为 1237 ng/mL，AUC 为 82.43 μg·min/mL。给药结束后，半衰期（T_1/2）为 3.47 分钟。 （3）健康成年人 2 个用量（1 分钟 + 10 分钟静脉持续给药） + 给药速度渐增方案 健康成年人以 0.06 mg/kg/min 速度静脉给药 1 分钟后，以 0.02 mg/kg/min 速度静脉持续给药 10 分钟，然后再以 0.125 mg/kg/min 速度静脉给药 1 分钟后，以 0.04 mg/kg/min 速度静脉持续给药 10 分钟。开始给药后 2 分钟血药浓度达稳态，用量改变后快速静脉给药 2 分钟后（开始给药 13 分钟后）达最大血药浓度（C_max），迅速再次达稳态血浓度。 （4）肝功能损害患者 6 名肝功能障碍患者（按 Child-Pugh 分级，A 级：5 名，B 级：1 名）和 6 名健康成年人以 0.06 mg/kg/min 速度静脉给药 1 分钟后，以 0.02 mg/kg/min 速度静脉持续给药 60 分钟，前者的 C_max和 AUC 分别是后者的 1.42 和 1.44 倍，肝功能障碍患者数值升高。肝功能障碍患者的 T_1/2为 4.0 分钟，与健康成年人没有差异。 2. 代谢 本品在肝脏和血浆中水解后迅速代谢。肝脏代谢的清除率就是肝血流速率，约占全身清除率的一半。体外血浆半衰期为 4.1 分钟，主要以血浆代谢为主。推测肝脏和血浆中的主要代谢酶分别为羧酸酯酶和拟胆碱酯酶。 本品以及代谢产物（羧酸盐、安息香酸盐）对细胞色素 P450 酶系（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4）没有体外抑制作用。 3. 排泄 本品的主要排泄途径是尿液，健康成年人以 0.04 mg/kg/min 速度静脉给药 60 分钟，给药后 24 小时约 99% 经尿排泄，其中，原形药物占 8.7%，主要代谢物为羧酸盐。 4. 蛋白结合率 体外血清蛋白结合率为 1.5%-7.0%（超滤法）。

注射剂

50mg;150mg

遮光，25℃以下密闭保存。

24 个月