阿达帕林克林霉素凝胶说明书

Adapalene and Clindamycin Hydrochloride Gel

阿达帕林克林霉素

本品为复方制剂，其组份为:每支含活性成份阿达帕林5mg和盐酸克林霉素50mg(以克林霉素计)。 阿达帕林 化学名称：6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基 苯基]-2-萘甲酸

本品为乳白色凝胶。

本品适用于12岁及以上患者的寻常性痤疮的局部治疗。

每天晚上将本品轻轻涂于痤疮发病部位，使之成为一薄层，使用时要保持皮肤清洁干燥。治疗痤疮，约12周为一疗程，请遵医嘱。

在阿达帕林克林霉素凝胶组、阿达帕林凝胶组或克林霉素磷酸酯凝胶组任一组别的受试者中发生率>1%的治疗/用药后出现或恶化的不良事件（TEAE） 按照 MedDRA PT的汇总结果如表1所示。 表1 治疗/用药后出现或恶化的不良事件（TEAE）按照MedDRA PT总结（任 一组别发生率>1%）（安全性分析集） 最为常见的与研究药物相关的TEAE为皮肤及皮下组织类疾病不良事件 (11.1%)，包括皮肤干燥(5.3%)、红斑(2.4%)、皮肤剥脱(2.4%)、接触性皮炎(1.3%)、 瘙痒症(1.1%)。

对本品任一成份过敏者、以及对林可霉素过敏者禁用。

（1）如果发生超敏反应或严重刺激反应，应立即停止使用，并咨询医生。 （2）本品不能口服。避免本品进入眼睛、口腔粘膜、鼻粘膜及其他粘膜组织， 如果本品接触以上粘膜，可立即用温水冲洗。 （3）有创伤的皮肤或湿疹皮炎部位不能使用本品。 （4）使用表皮剥脱剂的患者，应等待皮肤剌激完全消退后再使用本品。 （5）不能和其他维甲酸类药物同时使用。 （6）本品具有轻微刺激性，应当避免同时使用收敛性清洁产品和可引起皮肤干 燥或刺激性的产品（例如有香精或含酒精的产品）。 （7）日晒或紫外线照射可刺激皮肤，使用期间以及前后应避免日晒。 （8）增加本品局部的用量不能增加疗效及加快起效，且可能引起皮肤红斑、脱 屑和其他不适。 （9）治疗期间禁止抽烟、吃辛、辣、酒等刺激性食物。

本品仅供外用。若使用过量，可能产生明显的发红、脱皮或不适。

12岁及以上儿童用药同，尚无12岁以下儿童应用本品的安全有效数据。本品未进行该项实验且无可靠参考文献。由于本品中的阿达帕林大剂量给药时可致畸（动物实验），以及盐酸克林霉素可从母乳中分泌，因此，孕妇及哺乳期妇女应禁止使用本品。由于本品中的阿达帕林大剂量给药时可致畸（动物实验），以及盐酸克林霉素可从母乳中分泌，因此，孕妇及哺乳期妇女应禁止使用本品。

A级：

与盐酸克林霉素凝胶相比，使用阿达帕林克林霉素凝胶使体内克林霉素的浓度升高。应谨慎本品与其它类别皮肤外用药物联合使用。

本品是由阿达帕林和盐酸克林霉素组成的复方制剂。 阿达帕林是一种维甲酸类化合物，阿达帕林同维甲酸一样与特异的维甲酸核受体结合，与维甲酸不同的是阿达帕林不与和蛋白结合的细胞质受体相结合。在 Rhino 鼠实验模型中，外用阿达帕林具有溶解粉刺作用，并能纠正表皮的异常角化，从而阻止寻常型痤疮的发生。阿达帕林的抗炎机制是抑制人类多形核白细胞的趋化性，以及抑制花生四烯酸经脂质氧化生成炎症介质，作用于痤疮中细胞介导的炎症反应。 盐酸克林霉素属于林可霉素类抗生素，通过与核糖体 50 S 亚基的 23 S RNA 结合而抑制细菌蛋白合成的抗菌药物。因其对痤疮致病菌一痤疮丙酸杆菌有直接抑制或杀灭作用，从而起到治疗痤疮的作用。 本品体外对痤疮丙酸杆菌有较好的抑菌和杀菌作用，阿达帕林无抗菌活性，不干扰盐酸克林霉素的抗菌作用。在抑制白细胞趋化（体外抗炎试验）和溶解角质（兔耳毛囊角化试验）方面，本品优于阿达帕林单药。在抑制人正常角质化上皮细胞 HaCaT 增殖（抗增殖与促分化作用）方面，本品中的盐酸克林霉素不干扰阿达帕林。本品可以显著抑制细胞角蛋白 10（K10）和谷氨酰胺转胺酶 1（TGM1）的表达。 【临床药理】 本品是由阿达帕林和盐酸克林霉素组成的局部外用复方制剂。痤疮患者局部给药后，阿达帕林发挥抗炎、改善炎症皮损的作用；盐酸克林霉素发挥局部抗菌作用，文献及临床研究显示二者联用具有协同增效作用。 药效学 在痤疮患者中开展的 Ib + lla 期临床研究中进行了由阿达帕林与盐酸克林霉素不同组方配比（阿达帕林浓度为 0.05%-0.1%，盐酸克林霉素浓度为 0.5%-2%）的临床研究，结果显示与安慰剂相比，各治疗组在总皮损计数较基线变化均有统计学意义。不同剂量组的阿达帕林和克林霉素联合用药，与安慰剂对照组相比安全性没有统计学差异。 遗传药理学 本品未进行该项实验且无可靠参考文献。

本品未开展遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验。阿达帕林和盐酸克林霉素单药的遗传毒性、生殖毒性和致癌性信息如下： 遗传毒性： 阿达帕林：动物体内、体外研究显示阿达帕林未见致突变或基因毒性。 盐酸克林霉素：克林霉素的 Ames 试验及大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 阿达帕林：大鼠经口给予阿达帕林 20 mg/kg/天，未见生殖毒性。大鼠、兔经口给予阿达帕林分别达人最大推荐剂量的 24 倍、48 倍时出现致畸作用。 盐酸克林霉素：在大鼠生育力试验中，经口给予克林霉素剂量达 300 mg/kg/天（以 mg/m² 计，约为成人最大推荐剂量的 1.6 倍），未见对生育力或交配能力有影响。在大鼠和小鼠生殖毒性试验中，经口给予克林霉素剂量达 600 mg/kg/天（以 mg/m² 计，分别约为成人最大推荐剂量的 3.2 和 1.6 倍），或皮下注射克林霉素剂量达 250mgkg/天（以 mg/m2计，分别约为成人最大推荐剂量的 1.3 和 0.7 倍），未见致畸性。 致癌性： 阿达帕林：小鼠局部给予阿达帕林 0.3，0.9 和 2.6 mg/kg/天、大鼠经口给予阿达帕林 0.15，0.5 和 1.5 mg/kg/天，即人每日最大外用剂量的 4-75 倍，进行致癌性试验。经口给药试验中，雌性大鼠卵细胞性腺瘤和甲状腺癌的发生率、雄性大鼠肾上腺髓质良性和恶性嗜铬细胞瘤的发生率与给药剂量呈现正的线性相关。无相关光致癌性试验结果，但动物试验显示与阿达帕林作用相似的药物（如维甲酸），暴露于实验室的紫外线或阳光下，可增加癌症的发生风险。虽然该结果对人体用药的指导意义尚不明确，但仍建议用药患者尽量减少或避免暴露于阳光或紫外线。 盐酸克林霉素：尚未进行动物长期试验以评价克林霉素的致癌性。

在中国开展了一项阿达帕林克林霉素凝胶治疗中度寻常性痤疮的有效性和安全性的多中心、随机、单盲、阳性平行对照临床试验，以探索阿达帕林克林霉素凝胶对比阿达帕林凝胶、克林霉素磷酸酯凝胶单独用药治疗中度寻常性痤疮的疗效和安全性。 该临床试验共入组 1617 例受试者，其中 604 例（37.8%）受试者为男性，995 例（62.2%）受试者为女性。受试者的平均年龄为 22.2 岁（12-39 岁，标准差 3.80），其中 95 例（5.9%）受试者年龄<18 岁。按照 1：1：1 的比例随机分为阿达帕林克林霉素凝胶组、阿达帕林凝胶组和克林霉素磷酸酯凝胶组。阿达帕林克林霉素凝胶组涂以阿达帕林克林霉素凝胶（规格：5 g：阿达帕林 5 mg 与盐酸克林霉素 50 mg），每晚一次，连续使用 12 周；阿达帕林凝胶组涂以阿达帕林凝胶（规格：0.1%），每晚 1 次，连续使用 12 周；克林霉素磷酸酯凝胶组涂以克林霉素磷酸酯凝胶（规格：1%（按 C18H33CIN2O5S 计）），每日早晚各一次，连续使用 12 周。主要疗效指标为治疗结束时，各组受试者的总皮损计数较基线百分比的变化和各组受试者的研究者总体评估（IGA）分级下降两级的比率；次要疗效指标包括治疗结束时，各组受试者炎性皮损计数和非炎性皮损计数较基线平均百分比的变化、治疗结束时，各组受试者炎性皮损计数、非炎性皮损计数和总的皮损计数较基线数值的变化、治疗结束时，各组受试者 IGA 分级的改善，以及治疗结束时，各组受试者的治疗成功率。 研究结果表明：阿达帕林克林霉素凝胶组第 12 周总皮损计数较基线百分比的变化与阿达帕林凝胶组和克林霉素磷酸酯凝胶组相比的最小二乘均值差和相应的 97.5% CI 分别为-15.75%（-19.54%，-11.96%）和-9.13%（-12.93%，-5.33%）。 阿达帕林克林霉素凝胶组与阿达帕林凝胶组和克林霉素磷酸酯凝胶组相比，IGA 分级下降两级比值比和相应的 97.5% CI 为 3.05（1.93，4.80）和 1.42（0.97，2.07），阿达帕林克林霉素凝胶组与阿达帕林凝胶组比值比的 97.5% CI 的下限>1；与克林霉素磷酸酯凝胶组比值比的 97.5% CI 的下限接近于 1，但是<1。 对给药后第 12 周其他次要疗效指标进行分析，所有分析的结果都表明阿达帕林克林霉素凝胶组优于阿达帕林凝胶组和克林霉素磷酸酯凝胶组。

本品人体药代动力学试验中，12 名健康受试者分别给予阿达帕林克林霉素凝胶（0.570±0.016）g/64 cm² 、盐酸克林霉素凝胶（0.562±0.012）g/64 cm² 以及阿达帕林凝胶（0.560±0.012）g/64 cm² 后，估算血浆中克林霉素的达峰浓度 C_max分别为（65.5±124.4）、（37.1±62.4）pg/mL，达峰时间 T_max分别为（26.5±12.1）、（26.6±27.8）h，AUC_0-72分别为（2547±4402）、（1238±2121）pg·h/mL。与盐酸克林霉素凝胶相比，健康受试者给予阿达帕林克林霉素凝胶后，克林霉素 C_max提高了 91.3%，AUC_0-72提高了 148.6%。因此本品相比单方克林霉素凝胶（每日给予两次），每日仅需给药一次。检测血浆中阿达帕林的浓度，单方和本品均低于定量下限（0.100 ng/mL）。

凝胶剂

5g：阿达帕林5mg与盐酸克林霉素50mg（按C₁₈H₃₃ClN₂O₅S计）

聚丙烯药用凝胶泵（含瓶）；5g/支，1支/盒、2支/盒、3支/盒、4支/ 盒。

密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。避免冷冻。

24个月