阿利沙坦酯氨氯地平片说明书

Allisartan Isoproxil and Amlodipine Besylate Tablets

阿利沙坦酯氨氯地平

本品为复方制剂，活性成份为阿利沙坦酯240mg和苯磺酸氨氯地平（按氨氯地平计）5mg。 (1)阿利沙坦酯 化学名称：2-丁基-5-氯-3-[[4-[2-(2H-四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]咪唑-4-甲酸－[[（异丙氧基）羰基]氧基]甲基酯

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

用于治疗原发性高血压。本固定复方制剂适用于单用阿利沙坦酯或单用氨氯地平治疗血压控制效果不佳的成人患者。

使用适量的水吞服，不要压碎或咀嚼片剂，不与食物同时服用。 推荐剂量每日1次，每次1片。 本品可用于单用阿利沙坦酯240mg或单用氨氯地平5mg治疗血压控制效果不佳的患者。根据临床情况，可以考虑从单药治疗直接换用固定剂量复方药片治疗。

阿利沙坦酯氨氯地平临床研究观察到的不良反应 本复方制剂在国内开展有一项III期临床研究：评价阿利沙坦酯氨氯地平片在单药治疗不能有效控制血压的原发性高血压患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床研究。 临床试验总体安全性结果表明，本品不良反应一般为轻度且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。 研究分为两个部分，第一部分是氨氯地平单药治疗后血压仍控制不佳的受试者，随机分为复方制剂组和氨氯地平组；第二部分是阿利沙坦酯单药治疗后血压仍控制不佳的受试者，随机分配至复方制剂组和阿利沙坦酯组。 双盲治疗期 共收集到245例受试者服用复方制剂的不良反应信息。 第一部分：复方制剂组的不良反应发生率为4.1%（6/147），无3级及以上的不良反应，无严重不良反应。重要不良反应为低血压（0.7%）。与氨氯地平单药相比，发生率未见明显差异。复方制剂组与氨氯地平单药组的不良反应见下表。 第二部分：复方制剂组的不良反应发生率为1.0%（1/98）。发生1例（1.0%）3级及以上不良反应，无严重不良反应。重要不良反应为高脂血症（1.0%）。与阿利沙坦酯单药相比，发生率未见明显差异。复方制剂组与阿利沙坦酯单药组的不良反应见下表。 表：MedDRA系统器官（SOC）和首选术语（PT）分类不良反应列表 延长开放治疗期 延长开放治疗期两部分受试者共计458例均给予阿利沙坦酯氨氯地平片。不良反应发生率为12.4%（57/458），99.6%的不良反应均为轻度或中度。 不良反应详情如下表所示： 实验室检查 在本研究中，受试者服用阿利沙坦酯氨氯地平片后，未观察到有临床意义的实验室检查结果。 氨氯地平 对超过11000名患者进行了苯磺酸氨氯地平片的安全性评价。下表列出了在临床试验及上市后研究的条件下观察到的不良反应。 氨氯地平单药治疗的不良反应 氨氯地平上市后经验：罕有男子乳腺发育的报告，其因果关系不确定。黄疸和肝酶升高（大多数与胆汁淤积或肝炎一致），某些较严重的病例需要住院，被报告与氨氯地平用药有关。 阿利沙坦酯 阿利沙坦酯的不良反应一般轻微且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。 临床随机双盲安慰剂对照试验（本品组137例，安慰剂组138例）发现，应用阿利沙坦酯总的不良反应发生率与安慰剂类似，分别为8.8%和10.1%。无论是否与药物肯定有关，发生率≥1%的不良反应有： 除上述不良反应外，在3个随机对照临床研究中，690名患者使用本品后发生的不良事件如下，不能确定这些不良事件是否与本品有因果关系： 全身：发热、乏力 心血管系统：心率加快、心悸 消化系统：恶心、胃部不适、胃痛、腹部不适、腹泻 骨骼肌肉系统：左侧腰痛、双膝关节酸痛、腿痛 神经/精神系统：头昏、头胀 呼吸系统：鼻塞、咳嗽、打喷嚏、流涕、上呼吸道感染、气短、胸痛 皮肤：瘙痒、口唇疱疹 特殊感觉：黑朦、牙痛、眼胀、耳鸣 泌尿生殖系统：尿痛、痛经 实验室检查 临床随机对照试验中，轻中度原发性高血压患者应用本品后，很少在实验室检查结果方面出现有重要意义的变化。 偶见肝功能或肾功能指标升高，ALT和AST轻度升高分别见于0.87%和0.58%的患者，肌酐轻度升高见于0.29%的患者，没有病人因此而停止服药，其临床意义不详。

对本品任何成份有过敏史的患者（阿利沙坦酯和/或氨氯地平）禁用。 妊娠中末期及哺乳期间禁用。

1.低钠和/或血容量不足患者 阿利沙坦酯 极少数情况下，严重缺钠和/或血容量不足患者（如：使用强利尿剂治疗），服用本品初期，可能出现症状性低血压。因而，在使用阿利沙坦酯之前，应先纠正低钠和/或血容量不足。 2.低血压 氨氯地平 症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因苯磺酸氨氯地平的扩血管作用是逐渐产生的，服用苯磺酸氨氯地平后发生急性低血压的情况罕有报道。 3.肾动脉狭窄 阿利沙坦酯 对于双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄（肾血管性高血压）的病例，使用影响肾素—血管紧张素系统活性的药物其导致严重的低血压和肾功能不全的危险性增高。 4.与刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关的情况 阿利沙坦酯 对于肾功能依赖于肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性的病人（如严重的充血性心力衰竭病人），应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂治疗可引起少尿和/或进行性氮质血症以及（罕有）急性肾功能衰竭和/或死亡。 5.原发性醛固酮增多症 阿利沙坦酯 抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统的抗高血压药物通常对原发性醛固酮增多症的患者无效，因此本品不推荐用于该类患者。 6.电解质不平衡：高钾血症 阿利沙坦酯 使用可影响肾素—血管紧张素—醛固酮系统的药品，可能引起高钾血症，尤其对于肾功能不良和/或心衰及糖尿病患者。 7.肝功能不全 轻度到中度肝功能损伤的患者应慎用本品，重度肝损伤患者禁用本品。 阿利沙坦酯 肝功能不全患者应用阿利沙坦酯的剂量调整和安全性信息尚未建立。 氨氯地平 肝功能损伤患者的氨氯地平清除率下降。肝功能损伤的患者应以2.5mg的剂量开始单药服用或添加服用氨氯地平。和所有钙拮抗剂一样，氨氯地平在肝功能损伤的患者中的半衰期延长，尚未确定推荐的用药剂量。所以这些患者应慎用本品。尚未在重度肝损伤患者中研究氨氯地平的药代动力学。肝损伤患者应以氨氯地平的最低剂量开始治疗，之后逐步增加剂量。 8.肾功能不全 肾功能不全患者应用阿利沙坦酯及阿利沙坦酯/氨氯地平片的剂量调整和安全性信息尚未建立。 9.心绞痛加重或心肌梗死 氨氯地平 极少数患者，特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。 10.其他 和其它抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗死或卒中。 11.对驾驶和操作机器的影响 与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶，操纵机器时应小心。

阿利沙坦酯氨氯地平片 尚无本品在人体的药物过量信息。本品各组份的药物过量信息如下： 阿利沙坦酯 尚无过量使用的病例报告。健康受试者单剂口服阿利沙坦酯最高达400mg，耐受性良好。用药过量最可能的表现将是低血压和心动过速。由于副交感神经（迷走神经）的兴奋，可发生心动过缓。如果发生症状性低血压，应该给予支持疗法。阿利沙坦酯唯一的活性代谢产物EXP3174不能通过血液透析而清除。 氨氯地平 严重过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及反射性心动过速。人体研究中，氨氯地平有意过量应用的资料有限。如果有超大量服药，应积极进行心肺监测。频繁的血压测量十分必要。如果发生低血压，应提供心血管支持治疗，包括将四肢抬高以及准确补液。如果应用这些保守治疗，低血压仍然不缓解，可考虑给予血管收缩剂（如：苯肾上腺素），注意循环液体量和尿量。由于氨氯地平与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。

尚无儿童和青少年（18岁以下）的有效性和安全性相关研究数据。阿利沙坦酯氨氯地平片 老年人（≥65岁）用药推荐剂量一般无需调整。在本复方制剂开展的临床试验中（SAL0107A103），第一部分和第二部分≥65岁且≤70的受试者分别占23.3%（34/146）和23.7%（23/97），其余均为65岁以下的受试者。由于本研究老年人的数量较少，对有效性的评估有限，但是根据按照年龄分类的亚组分析，本复方制剂在两个年龄分类的受试者人群均呈现出较单药更为明显的降压作用。尚无用于老年患者（70岁以上）的安全性相关研究数据。 阿利沙坦酯 临床研究未证实老年人对该药的反应与年轻人不同，因此，老年患者勿需因年龄而调整剂量。如患者伴有严重肝肾功能、心功能减退，用药期间应注意观察，可酌情减量。 氨氯地平 尚无充分的临床研究以确定老年患者（65岁以上）与年轻患者对本品的反应是否不同。其他的临床应用中未发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。老年患者肝、肾、心功能衰退的发生率较高，合并症或合用其它药物治疗的情况较多见，因此老年患者的剂量选择应谨慎，通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者的氨氯地平清除率下降，导致药时曲线下面积AUC增加约40%-60%，因此宜从小剂量开始。阿利沙坦酯 当孕妇在怀孕中期和后期用药时，直接作用于肾素—血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤，甚至死亡。当发现怀孕时，应该尽早停用本品。 人类胎儿从怀孕中期开始的肾灌注取决于肾素—血管紧张素系统的发育，因此，如果在怀孕的中期和后期应用本品，对胎儿的危险会增加。 氨氯地平 氨氯地平在妊娠妇女中未进行充足的对照研究。只有当潜在受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用氨氯地平。 阿利沙坦酯氨氯地平 虽然尚无怀孕妇女使用本品的经验，但根据综上所述，阿利沙坦酯氨氯地平复方对妊娠妇女来说也是禁忌的。尚不清楚阿利沙坦酯和氨氯地平是否经人乳分泌。由于许多药物可经人乳分泌，而对哺乳婴儿产生不良作用。故应该从本品对母体获益程度及治疗的必要性综合考虑是停止哺乳还是停止使用本品。

A级：

阿利沙坦酯氨氯地平 本品为阿利沙坦酯和氨氯地平组成的复方制剂。阿利沙坦酯和氨氯地平联合给药时，两者的药代动力学特征均未发生改变，未观察到两者之间的相互作用。 未进行本品与其他药物的相互作用研究，本品单一组份的药物相互作用信息如下： 阿利沙坦酯 锂剂与血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应，因此锂剂和阿利沙坦酯合用须慎重。如需合用，则合用期间应监测血锂水平。 与其他抑制血管紧张素II及其作用的药物一样，阿利沙坦酯与引起血钾水平升高的药物（血管紧张素转化酶抑制剂、保钾利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品、环孢菌素A或其他药物如肝素钠）合用，可致血钾升高，建议监测血钾水平。 非甾体抗炎药物（NSAIDs）包括选择性环氧合酶-2（COX-2抑制剂）可能降低利尿剂和其他抗高血压药的作用，机制尚不明确。因此，阿利沙坦酯的抗高血压作用可能会被NSAIDs包括COX-2抑制剂削弱。 麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效，使用阿利沙坦酯治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂。 非临床研究表明阿利沙坦酯对CYP酶诱导作用比较微弱，只对CYP3A有一定的诱导作用，对CYP1A，CYP2C和CYP2D没有统计上显著诱导作用。体外研究结果表明EXP3174在0-250μg/ml浓度范围内对CYP1A2，2C8，2C19，2D6，2E1，3A4的抑制作用均很微弱，可以忽略，对CYP2C9有一定抑制作用，IC50值约为10μg/ml。 依据阿利沙坦酯的药代动力学特征以及同类药物氯沙坦钾的临床研究结果，推测阿利沙坦酯与氟康唑、西咪替丁、利福平、苯巴比妥、氢氯噻嗪、地高辛、华法林等不具有临床意义的相互作用。 氨氯地平 氨氯地平为CYP3A弱抑制剂，可能增加CYP3A底物浓度。 体外研究数据显示：氨氯地平不影响地高辛、苯妥英、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合。 其它药物对氨氯地平的影响： 与西咪替丁、镁铝氢氧化物抗酸药、西地那非、葡萄柚汁合用，对氨氯地平的暴露量无影响。 CYP3A抑制剂 在老年高血压患者中日剂量180mg地尔硫卓与5mg氨氯地平同服，导致氨氯地平全身暴露量增加60%。在健康志愿者中与红霉素同服未显著影响氨氯地平全身暴露量。但CYP3A4强抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）可能会大幅增加氨氯地平血药浓度。 因此，与中度和强度CYP3A4抑制剂（蛋白酶抑制剂，唑类抗真菌剂，大环内酯类如红霉素或克拉霉素，维拉帕米或地尔硫卓）合用，可导致氨氯地平全身性暴露量增加，并可能需要减少剂量。氨氯地平与CYP3A抑制剂同服时，应监测低血压及水肿症状，以确定是否需调整剂量。 CYP3A诱导剂 当与已知CYP3A4诱导剂合用时，氨氯地平的血药浓度变化较大。无论合用药物时还是用药后，均需要密切监测血压，必要时进行剂量调整。特别是使用强度CYP3A4诱导剂（利福平、贯叶连翘提取物等）时。 西地那非 当西地那非和氨氯地平合用时，每种药品独立发挥各自的降压效果。 氨氯地平对其它药物的影响： 合用氨氯地平不改变阿托伐他汀、地高辛、乙醇（酒精）的暴露量，和华法林的凝血酶原反应时间。 辛伐他汀 多剂量10mg氨氯地平与80mg辛伐他汀合用时，辛伐他汀的暴露量比单独使用辛伐他汀增加了77%。因此，辛伐他汀与氨氯地平合用应将辛伐他汀剂量限制在20mg/日以下。 免疫抑制剂 环孢素：一项在肾移植患者（N=11）中进行的前瞻性研究显示，与氨氯地平同服时环孢素谷浓度的水平平均增加40%。 他克莫司：一项CYP3A5表达的中国健康志愿者中的前瞻性研究（N=9）表明，相比单独使用他克莫司，和氨氯地平合用增加他克莫司暴露量2.5～4倍。建议对环孢素和他克莫司的血谷浓度经常监测，并在适当的时候调整剂量。

阿利沙坦酯氨氯地平片是阿利沙坦酯和氨氯地平的复方制剂。 阿利沙坦酯： 阿利沙坦酯是一种非肽类的前体药，经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的药理活性代谢产物EXP3174。EXP3174能与AT1受体选择性结合，阻断血管紧张素II产生的生理作用，不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶。 氨氯地平： 氨氯地平是二氢吡啶类钙离子内流抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可抑制钙离子向心肌和血管平滑肌细胞的跨膜内流。氨氯地平抗高血压作用的机制为直接松弛血管平滑肌

遗传毒性 阿利沙坦酯：Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。氨氯地平：基因和染色体水平的遗传毒性试验结果均为阴性。生殖毒性阿利沙坦酯：大鼠经口给予阿利沙坦酯30-270mg/kg，未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和兔经口给予阿利沙坦酯分别30-270mg/kg和15-135mg/kg，高剂量组下可见胚胎胎仔生长发育毒性，安全剂量分别为90mg/kg和<45mg/kg。大鼠围产期经口给予阿利沙坦酯270mg/kg，可见子代死亡率升高，发育迟缓。 氨氯地平：大鼠（雄性大鼠交配前64天起，雌性大鼠交配前14天起）经口给予马来酸氨氯地平剂量达10mg/kg/天（以氨氯地平计，按体表面积换算，相当于体重为50kg人体最大推荐剂量10mg的8倍），未见对生育力的明显影响。在另一项研究中，雄性大鼠连续30天给予接近人体给药剂量（mg/kg）的苯磺酸氨氯地平，可见血浆促卵泡刺激素和睾酮浓度下降，精子密度以及成熟精子和支持细胞的数量减少。妊娠大鼠和兔在各自的主要器官形成时期经口给予马来酸氨氯地平剂量达10mg/kg/天（分别约为人最大推荐剂量的10倍和20倍），未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。大鼠在交配前、整个交配过程和妊娠期间经口给予马来酸氨氯地平（相当于氨氯地平10mg/kg/天）持续14天，可见窝数明显减少（大约50%），子宫内死亡数量增加（约5倍），且马来酸氨氯地平在该剂量下延长大鼠的受孕期和分娩期。 致癌性 阿利沙坦酯：尚未进行阿利沙坦酯的致癌性试验。小鼠和大鼠经口给予氯沙坦钾，剂量达最大耐受剂量，连续分别105周和92周，未见肿瘤发生率升高。 氨氯地平：小鼠和大鼠掺食法给予氨氯地平0.5、1.25、2.5mg/kg/天，连续2年，未见致癌作用。小鼠的最大给药剂量按mg/m² 计算相当于MRHD。大鼠的最大给药剂量按mg/m²计算，约为MRHD的2倍。

本复方制剂治疗原发性高血压的有效性通过国内开展的一项III期临床研究得以证实：评价阿利沙坦酯氨氯地平片在单药治疗不能有效控制血压的原发性高血压患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床研究。 该研究包括两个部分，第一部分试验中，在接受稳定剂量单药苯磺酸氨氯地平治疗4周后仍无法控制血压的300例受试者随机分配至复方制剂组（149例）和氨氯地平组（151例）；第二部分试验中，在接受稳定剂量单药阿利沙坦酯治疗4周后仍无法控制血压的199例受试者随机分配至复方制剂组（99例）和阿利沙坦酯组（100例），治疗持续12周。主要疗效终点为随机双盲治疗12周后，平均坐位收缩压较基线的变化。双盲治疗期结束后，受试者将进入延长开放治疗期。在双盲治疗期中之前服用复方制剂的受试者继续服用复方制剂；延长给予复方制剂至56周，以观察长期疗效和安全性。 第一部分试验中，纳入分析的受试者共293例，复方制剂组146例，氨氯地平组147例。复方制剂组与氨氯地平组第12周时平均坐位收缩压相对基线的变化分别为- 15.65mmHg、-10.24mmHg，复方制剂组与氨氯地平组间差值为-5.41mmHg（95% CI：-8.81，-2.01；P=0.0019），12周时平均坐位收缩压相对基线的变化复方制剂组优于氨氯地平组。 第二部分试验中，纳入分析的受试者共195例，复方制剂组97例，阿利沙坦酯组98例。复方制剂组与阿利沙坦酯组第12周时平均坐位收缩压相对基线的变化分别为- 18.28mmHg，-9.29mmHg，复方制剂组与阿利沙坦酯组间差值为-8.99mmHg（95% CI：-13.53，-4.45；P＜0.001），12周时平均坐位收缩压相对基线的变化复方制剂组优于阿利沙坦酯组。 在两个部分的研究中：复方制剂组平均坐位舒张压较基线降低程度、降压有效受试者比例和达标受试者比例均高于氨氯地平组和阿利沙坦酯组；亚组分析结果提示：在不同高血压病程、年龄、基线msSBP、性别分类中，复方制剂组降压效果均优于氨氯地平组和阿利沙坦酯组。 主要有效性结果详见下表： 延长治疗期的结果分析表明本复方的降压疗效可继续维持。

片剂

每片含阿利沙坦酯240mg与苯磺酸氨氯地平（按氨氯地平计）5mg。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装，7片/板，1板/盒，2板/盒，4板/盒。

遮光，密闭，不超过30℃保存。

24个月