盐酸右美托咪定鼻喷雾剂说明书

Dexmedetomidine Hydrochloride Nasal Spray

盐酸右美托咪定

本品活性成份为盐酸右美托咪定。 化学名称：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐

本品内容物为无色的澄明液体，安装喷雾泵后揿压阀门，药液即呈雾状喷出。

1、用于成人术前镇静/抗焦虑。 2、用于2-6周岁儿童全麻手术前的镇静/抗焦虑。

本品应由医务人员密切监护，并在具备医疗监护设备的条件下使用。 全身麻醉手术前镇静过程中，必须始终监测循环和呼吸功能，气道辅助措施、人工通气及其他复苏装置也需要随时可及。 用法： 使用期间包括使用前、喷药时及喷药间隔期间应始终保持产品直立，不可水平放置、倒转或跌落。首次使用前，需要先预喷7喷(仅有少量药液喷出，不影响后续正常使用)进行鼻喷泵的激活。 使用本品时患者取坐位，头部稍向前倾，保持产品直立。 成人用量：成人使用1ml：500μg规格。由鼻腔喷入，两侧鼻孔各喷入1喷，停留约30秒后再于两侧鼻孔各喷入1喷，总共给药4喷，共计100μg。建议给药在2min内完成。 儿童用量：儿童按照体重分别使用1ml：500μg和1ml：300μg规格。根据2-6周岁儿童不同的体重范围给药剂量如下： 特殊人群的使用 儿童患者： 本品用于2-6周岁儿童全麻手术前的镇静/抗焦虑。尚缺乏2周岁以下及6周岁以上儿童用药数据。 老年患者： 60岁以上人群和低体重人群，应适当降低剂量，以降低发生心动过缓、低血压及其他可能的风险。 肝功能不全患者： 肝功能不全患者应用时可能需要考虑减少本品给药剂量。 肾功能不全患者： 肾功能不全患者无需调整本品剂量。

以下描述了本品临床研究中观察到的判断为可能由盐酸右美托咪定鼻喷雾剂引起的不良反应及其发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，不同临床研究观察到的不良反应发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 已知盐酸右美托咪定与循环系统严重不良反应有关，例如低血压、心动过缓、窦性停搏和一过性高血压。使用中请密切关注循环系统不良反应。 成人研究安全性特征总结 本品成人Ⅰ、Ⅲ期临床试验中，共286例受试者接受了本品给药。Ⅰ期健康受试者主要的不良反应包括舒张压降低、收缩压降低、呼吸率降低、心率降低、头晕和困倦等。Ⅲ期临床试验中十分常见(≥10%)的不良反应包括：低血压和心动过缓。常见(1%~10%)的不良反应包括：高血压、窦性心动过缓、血压降低、心电图ST段压低、心律失常、高胆红素血症、恶心、呕吐、头晕、镇静并发症。 成人Ⅰ期临床试验中的不良反应 成人Ⅲ期临床试验中的不良反应 本品用于成人术前镇静/抗焦虑的Ⅲ期临床研究(HR0171401-301)采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、两阶段设计，第一阶段试验组给药剂量为50μg和75μg，第二阶段试验组给药剂量为75μg和100μg，100μg为说明书推荐使用剂量。Ⅲ期临床研究的入选人群为全身麻醉下择期腹部手术患者(肝脏手术除外)，每例受试者按照随机分入的剂量组接受鼻喷试验药物或安慰剂。下表为Ⅲ期临床试验治疗期间按系统分类发生率>2%的不良反应发生情况，所有不良反应均为轻中度(严重程度1~2级)，无严重不良反应。 儿童研究安全性特征总结 本品2-6周岁儿童Ⅰ、Ⅲ期临床试验中，共142例受试者接受了本品给药。 Ⅰ期儿童受试者主要的不良反应包括心动过缓、无或者、实性心动过和低压等。Ⅲ期临床试验中十分常见(≥10%)的不良反应包括：心率降低、心动过缓、舒张压降低、血压降低和低血压。常见(1%~10%)的不良反应包括：收缩压降低、血压升高、术后躁动、心率升高、心动过速、舒张压升高、呼吸抑制、收缩压升高、血糖降低、呼吸急促和呕吐。 儿童Ⅲ期临床试验中的不良反应 本品用于儿童术前镇静/抗焦虑的Ⅲ期临床研究(HR0171401-302)采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计。试验组给药剂量按体重分层，10.7kg≤体重<19.4kg，使用1ml：300μg规格(每儿童Ⅲ期临床试验中的不良反应喷15μg)，由鼻腔喷入，两侧鼻孔各喷入1喷，总共给药2喷，共计30μg：19.4kg≤体重≤28.0kg，使用1ml：500μg规格(每喷25μg)，由鼻腔喷入，两侧鼻孔各喷入1喷，总共给药2喷，共计50μg。 本研究有107例受试者接受盐酸右美托咪定鼻喷雾剂进行术前镇静。在全身麻醉手术前接受盐酸右美托咪定鼻喷雾剂镇静的儿童受试者中，所有级别的不良事件发生率为90.7%，与试验药物相关的不良事件发生率为86.9%。盐酸右美托咪定鼻喷雾剂常见的不良反应主要为心动过缓及低血压，且均为轻中度，有纠正治疗的低血压不良反应，试验组(N=107)发生率1.9%，安慰剂组(N-50)发生率0.0%；有纠正治疗的心动过缓不良反应，试验组发生率32.7%，安慰剂组发生率16.0%。本研究未发生严重不良反应。 表4列出了盐酸右美托咪定鼻喷雾剂Ⅲ期临床研究儿童受试者的各系统不良反应发生情况。

对本品及其成分过敏者禁用。

1.低血压、心动过缓和窦性停搏：由于本品已知的药理作用可引起血压降低和心率减慢，使用时应由医务人员密切监护，并在具备医疗监护设备的条件下进行。对于低血压的治疗，必要时可以使用升压药物。本品有可能加剧迷走神经刺激引起的心动过缓，全身麻醉手术前镇静过程中，必须始终监测循环和呼吸功能，气道辅助措施、人工通气及其他复苏装置也需要随时可及。可考虑静脉给予抗胆碱能药(例如阿托品)来减轻迷走神经的紧张性。在本品一项I期临床研究中有报道1例次迷走神经张力高的健康成人志愿者给予本品较高剂量(150μg)后发生心脏停搏。晚期心脏传导阻滞和/或严重心功能不全的患者给予本品应谨慎。本品可降低交感神经系统活性，血容量减少、糖尿病、慢性高血压和老年患者可能会更容易发生低血压和/或心动过缓。 2.一过性高血压：盐酸右美托咪定有外周血管收缩作用，使用本品可能发生一过性高血压。 3.鼻喷给药：使用本品前请评估患者是否适合鼻喷给药，例如患者是否有严重鼻炎、鼻腔畸形等。 4.循环系统基础病：对于既往病史中已知心肌梗死、不稳定心绞痛、严重心律失常、心功能不全的患者慎用本品。 5.呼吸系统基础病：有严重哮喘、严重肺气肿、严重支气管炎、严重慢性阻塞性肺病的患者慎用本品。 6.肝功能不全患者：慎用。 7.合并用药：与其他选择性α2-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、镇静催眠药、两性霉素B、酒精等合用需谨慎，可能影响本品作用效果。当给予其他血管扩张剂或负性频率作用药物时，同时给予本品可能有附加的药效影响，应该谨慎给药。 8.儿童苏醒时间延长：本品2-6周岁儿童临床试验中观察到苏醒时间较安慰剂组延长。根据临床需要考虑调整合并使用的镇静镇痛药物用量。 9.儿童术后躁动：本品2-6周岁儿童临床试验中，观察到剂量超过2μg/kg时，试验组术后躁动发生率有高于安慰剂组的趋势。 10.儿童体重：本品在2-6周岁儿童中开展的临床试验受试者最低体重为10.7kg。当给予儿童本品剂量超过2μg/kg时，注意加强监测。

药物过量可能增强本品的药理作用，从而产生不良反应。本品一项I期临床研究结果表明，健康成人志愿者给予本品较高剂量(150μg)后会提高心率降低、头晕、困倦不良反应的发生率，并可能出现头痛、恶心、呕吐和乏力等症状，此外在该项研究中有报道1例次迷走神经张力高的健康成人志愿者给予本品较高剂量(150μg)后发生心脏停搏。

本品用于2-6周岁儿童全麻手术前的镇静/抗焦虑。尚缺乏2周岁以下及6周岁以上儿童用药数据。60岁以上人群和低体重人群，应适当降低剂量，以降低心动过缓、低血压及其他可能风险发生。 【药物滥用和药物依赖】 暂未对本品开展药物滥用和药物依赖相关的试验。在孕妇未进行充分良好的临床研究。盐酸右美托咪定只有在潜在的获益大于对胎儿潜在的危险时才可以在孕妇使用。 本品对待产和生产孕妇的安全性尚未研究。因此，在待产和生产期间包括剖宫产术时不推荐本品。尚不清楚本品是否分泌到人乳中。放射性同位素示踪的盐酸右美托咪定皮下给予哺乳的雌鼠后在乳汁中分泌。考虑到许多药物在人乳中分泌，哺乳期妇女应当慎用本品。

A级：

麻醉剂/镇静剂/催眠药/阿片类 国外研究报道已经确定了盐酸右美托咪定与七氟烷、异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑的影响。盐酸右美托咪定和异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑之间没有药动学相互作用。然而，由于可能的药效学相互作用，当同时给予本品时，可能要求降低本品或伴随的麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类药物的剂量。密切关注患者术中反应，根据临床需要调整镇静、镇痛药物的用量。 神经肌肉阻滞剂 在一项盐酸右美托咪定注射液对于10个健康志愿者的国外研究中，盐酸右美托咪定给药45分钟，血浆浓度为1ng/mL时没有导致与罗库溴铵给药相关的神经肌肉阻断程度有临床意义的明显增加。

药效学 本品临床研究显示，在 50-100 μg 剂量范围内镇静成功率至剂量依赖性增加，本品 100 μg 和 150 μg 给药后 Ramsay 随时间的变化无明显差异，提示 100 μg 可能已达到镇静作用的效应平台。 临床研究结果显示，在 50-100 μg 剂量范围内心血管相关不良事件（低血压、心动过缓）的发生率呈剂量依赖性增加。 遗传药理学 未进行相关研究。 

遗传毒性 右美托咪定 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验结果为阴性。右美托咪定体外人淋巴细胞染色体畸变试验在大鼠 S9 代谢活化条件下结果为阳性，但在无大鼠 S9 代谢活化条件下结果为阴性，在有或无人 S9 代谢活化条件下结果均为阴性。NMRI 小鼠体内微核试验结果为阳性，而 CD-1 小鼠体内微核试验结果为阴性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠分别于交配前 10 周和 3 周直至交配期间皮下注射给予右美托咪定剂量达 54 μg/kg，未见对生育力的影响。 大鼠于妊娠第 5-16 天皮下注射给予右美托咪定剂量高达 200 μg/kg、兔于妊娠第 6-18 天皮下注射剂量高达 96 μg/kg，未见致畸作用。但是，大鼠在皮下注射剂量为 200 μg/kg 时可见胎仔毒性，表现为着床后丢失增加、活胎数减少，无影响剂量为 20 μg/kg。 大鼠自妊娠第 16 天至哺乳期皮下注射右美托咪定，剂量为 8、32 μg/kg 时子代体重减轻，32 μg/kg 剂量组 F2 代还可见胚胎与胎仔毒性，以及运动发育迟滞。 妊娠大鼠皮下注射给予放射性标记的右美托咪定，可见胎盘转运。 其他 犬单次给予右美托咪定，对促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激的皮质醇反应无明显影响：但是，犬连续一周皮下输注右美托咪定 3、10 μg/kg/h，ACTH 刺激的皮质醇反应比生理盐水对照组分别减少约 27% 和 40%，提示剂量依赖性肾上腺抑制。

成人临床试验 本品在国内开展的 III 期临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、两阶段设计。两阶段分别评价了本品 50µg、75µg 和 75 μg、100µg 用于成人术前镇静的有效性和安全性。本品推荐剂量依据第二阶段的研究结果确定。 第二阶段研究共纳入 201 例受试者，按 2：2：1 的比例随机进入 75µg 组、100µg 组、安慰剂组。研究结果如下：FAS 人群中，75µg 组与安慰剂组相比用药后 45 min 内至少一次达到 Ramsay 镇静评分 ≥ 3 分的受试者的比例差值（97.5%CI）为 39.42%（19.50%，59.33%），100µg 组与安慰剂组相比用药后 45 min 内至少一次达到 Ramsay 镇静评分 ≥ 3 分的受试者的比例差值（97.5%CI）为 47.41%（28.55%，66.26%）；在 PPS 人群中，75µg 组与安慰剂组相比用药后 45 min 内至少一次达到 Ramsay 镇静评分 ≥ 3 分的受试者的比例差值（97.5%CI）为 38.98%（18.83%，59.13%）；100µg 组与安慰剂组相比用药后 45 min 内至少一次达到 Ramsay 镇静评分 ≥ 3 分的受试者的比例差值（97.5%CI）为 47.18%（28.16%，66.20%）。 儿童临床试验 本品在国内开展的儿童 III 期临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计。旨在评价盐酸右美托咪定鼻喷雾剂用了儿童术前镇静的有效性和安全性。 本研究共纳入 159 例儿童受试者，按照 2：1 的比例随机纳入试验组（n = 107）和安慰剂组（n = 52），其中 157 例受试者使用了试验用药品（试验组 107 例；安慰剂组 50 例）。试验组右美托咪定鼻喷雾剂给药剂量按体重分层，10.7 kg ≤ 体重 ＜ 19.4 kg，使用 1 mL：300µg 规格（每喷 15µg），由鼻腔喷入，两侧鼻孔各喷入 1 喷，总共给药 2 喷，共计 30µg；19.4 kg ≤ 体重 ≤ 28.0 kg，使用 1 mL：500µg 规格（每喷 25µg），由鼻腔喷入，两侧鼻孔各喷入 1 喷，总共给药 2 喷，共计 50µg。 基于全分析集（FAS）中主要疗效指标结果显示，开始给予研究药物后 45 min 内盐酸右美托咪定鼻喷雾剂和安慰剂组中，亲子分离成功且至少一次达到 Ramsay 镇静评分 ≥ 3 分的受试者人数百分比（95%CI）分别为 94.4%（88.2，97.9）和 32.0%（19.5，46.7）。试验组与安慰剂组组间率差（率差的 95%CI）为 62.4%（48.7，76.1），该差异有统计学意义（P＜0.0001）（见表 8）。基于符合方案集（PPS）对主要疗效指标的统计结论与 FAS。 基于 FAS，根据体重（10.7 kg<体重 < 19.4 kg 和 19.4 kg ≤ 体重 < 28.0 kg）和给药剂量（ ≤ 2µg/kg 和>2µg/kg）对主要疗效指标进行业组分析。研究结果显示主要疗效结果在各个亚组中的结果与在所有受试者中的结果一致（见表 9），亚组分析结果提示各亚组中试验组主要疗效指标均较安慰剂显著升高，且具有统计学意义，与在所有受试者中的有效性结果一致。 基于 FAS，试验组给药开始至首次 Ramsay 评分 ≥ 3 分（Ramsay = 3 分表现为嗜睡，仅对命令有反应。Ramsay>3 分表现为更深的镇静程度。）的中位时间（95%CI）为 20.00（18.00，20.00）min，安慰组中位时间未达到。基于 FAS，试验组给药开始至首次 UMSS 镇静评分 ≥ 2 分（UMSS = 2 分表现为中度镇静：睡眠状，容易被轻微接触唤醒。UMSS>2 分表现为更深的镇静程度。）的中位时间（95%CI）为 20.00（20.00，24.00）min，安慰剂组中位时间未达到。 基于 FAS，试验组和安慰剂组麻醉苏醒中位时间（Q1-Q3）分别为 52.0（39.0-69.0）min 和 38.0（29.0-52.0）min。试验组麻醉苏醒时间长于安慰剂组（P<0.0001）。

吸收 健康受试者单次经鼻喷给予本品后吸收迅速，血药浓度达峰中位时间约在给药后 30 分钟。20-150 μg 剂量范围内 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的增加比例略高于剂量增加比例，主要药动学参数详见表 5。健康受试者单次经鼻喷给予本品 20 μg、100 μg、150 μg 后的绝对生物利用度分别为 74.1%、89.0%、85.6%。 分布 健康受试者单次经鼻喷给予本品 20 μg、100 μg、150 μg 后，右美托咪定的表观分布容积 Vz/F 分别约为 26.4L、263.5L、231.4L。 在不同的浓度试验中右美托咪定平均蛋白结合率为 94%，男性和女性的蛋白结合率相似，与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。 体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高利和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改変。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被本品取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合似乎被本品明显取代。 代谢 右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和便中排出。生物转化包括直接葡萄糖苷酸化和细胞色素 P450 介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是：直接 N-葡萄糖苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用（主要由 CYP2A6 介导）产生 3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡萄糖苷酸和 3-羧基右美托咪定；右美托咪定 N-甲基化产生 3-羟基 N-甲基右美托咪定、3-羧基 N-甲基右美托咪定和 N-甲基 O-葡萄糖苷酸右美托咪定。 清除 健康受试者单次经鼻喷给予本品 20 μg、100 μg、150 μg 后，右美托咪定的半衰期（t1/2z）约为 3.42-4.15 h，清除率（CLz/F）约为 41.74-51.49L/h。 质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定 9 天后平均 9% 的放射活性物质从尿中回收，4% 在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。 特殊人群 尚未考察年龄、体重对盐酸右美托咪定鼻喷雾剂药代动力学的影响。一项群体药代动力学（PopPK）研究显示，体重可作为协变量影响药物的分布和清除，在考虑体重的基础上，未发现年龄、性别、体表面积和体重指数对药代动力学的影响。 性别 单次经鼻喷给药的药代动力学研究显示，男性暴露低于女性，右美托咪定的 AUC 降低 < 30%，Csub>max降低 ＜ 10%，但可能与体重有关。预计该暴露差异不产生临床效应的品著差异。 年龄 老年患者 盐酸右美托咪定注射液药代动力学特征不随年龄而改变。年轻（18-40 岁）、中年（41-65 岁）和老年（>65 岁）受试者中右美托咪定的药代动力学无差异。 儿科患者 一项在 2-6 周岁儿科患者中的药代动力学和临床疗效研究结果显示，10.7 kg ≤ 体重 < 19.4 kg 的患儿经鼻喷给予本品 30µg，19.4 kg ≤ 体重 < 28.0 kg 的患儿经鼻喷给予本品 50µg 后，儿科患者的药代动力学特征以及暴露-效应关系与成人均具有相似性。 肝功能损伤 尚未在肝功能不全患者中开展盐酸右美托咪定鼻喷雾剂的临床研究。 注射剂研究表明，在不同程度肝功能损伤受试者（Child-Pugh 分类 A、B 或 C），右美托咪定的清除率值比健康受试者低。轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的 74%、64% 和 53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的 59%、51% 和 32%。 尽管本品给药需达到效果，但是肝功能损伤患者或许需要考虑减少给药剂量。 肾功能损伤 尚未在肾功能不全患者中开展盐酸右美托咪定鼻喷雾剂的临床研究。 注射剂研究表明，严重肾功能损伤受试者（肌酐清除率：<30 mL/min）右美托咪定的药代动力学（Csub>max、Tub>max、AUC、tsub>1/2、CL 和 Vub>ss）与健康受试者相比无明显差异。

鼻用制剂

1ml：500μg，8喷，每喷25μg（按C₁₃H₁₆N₂计）;1ml:300µg，8喷，每喷15μg（按C₁₃H₁₆N₂计）

硼硅玻璃模制药瓶，药用聚丙烯瓶盖和低密度聚乙烯密封垫片。配备药用喷雾剂定量泵。 1瓶/盒。

密闭，不超过25℃保存。

24个月