注射用罗替高汀微球说明书

Rotigotine Microspheres for Injection

罗替高汀微球

本品适用于早期特发性帕金森病症状及体征的单药治疗（不与左旋多巴联用），或与左旋多巴联合用于病程中的各个阶段，直至疾病晚期左旋多巴的疗效减退、不稳定或出现波动时（剂末现象或“开关”现象）。

本品应使用包装中提供的专用溶剂并严格按照【使用和操作指南】混悬药物粉末和注射给药。本品混悬均匀后应立即使用。 本品应肌肉注射给药，建议每周更换注射部位，严禁静脉给药。 推荐起始剂量为 14 mg 每周一次，然后以周为单位逐渐增加剂量，每次增加 14 mg，经临床医生评估，如果患者没有出现不可耐受的不良反应，应增加剂量以达到有效剂量。最大剂量为 56 mg 每周一次。 如果需要停止本品治疗，应遵循临床医生建议，至少以一周的间期逐渐降低用药剂量。 特殊人群 肝功能不全患者 本品用于轻度至中度肝功能不全患者无需调整剂量。重度肝功能不全可能导致罗替高汀的清除率降低，应用时应谨慎；未在该患者人群中开展相关研究。如果肝功能不全恶化，可能需降低剂量。 肾功能不全患者 轻度至重度肾功能不全患者无需调整剂量，包括需透析的患者。急性肾功能衰竭时，罗替高汀水平可能会发生非预期蓄积。 【使用和操作指南】 需要密切关注注射用罗替高汀微球操作指南中的每个步骤，以保证顺利注射，避免使用中的问题。 等待 30 分钟 ·从冰箱内取出给药包装并于混悬前在室温下静置至少 30 分钟。 ·请勿以任何其他方式加热 给药包装中所提供的器具 ·本品给药包装内的器只是专门为使用注射用罗替高汀微球而设计。本品仅能使用包装中所提供的注射用微球专用落剂混悬。 ·请勿替换给药包装内的任何器只。 在混悬后请勿贮存混悬液 ·在湿悬后应尽快给药以避免沉淀。 合适剂量 ·为保证目标剂量，药瓶内所有内容物应全部注射。 一次性使用器械 ·避免重复使用：医疗器械需要材质特性来保证使用。这些特性证实仅为一次性使用。对器械的重复操作可能对器械的完整性有不良影响或导致注射失败。 给药包装内容物 第 1 步 器具组装将药瓶与药瓶适配器连接 取下药瓶上的封盖 去除药瓶上的彩色封盖。 用酒精擦拭灰色橡胶塞表面后，晾干。 请勿去除灰色的橡胶塞。 准备药瓶适配器 握住图中所示的无菌透明护罩。 将背后的纸膜撕下。 请勿将药瓶适配器从透明护罩上取出。 将药瓶与适配器相连接 将药瓶放置在一个坚硬物的表面上并握住药瓶底部，适配器的中心点置于灰色橡胶塞上。将适配器从药瓶上方垂直向下按压，直至确保适配器完全连接在药瓶上。 请勿将适配器倾斜放置，否则预灌封注射器向药瓶注入溶剂时会漏液。 将预灌封注射器与药瓶适配器连接 取下无菌透明护罩 只有在您准备从预灌封注射器上取下护帽时才可以将药瓶适配器从无菌透明护罩中取出。 保持药瓶的垂直状态以避免泄露。 握住药瓶底部并拉起无菌透明保护罩以取下护罩。 请勿摇晃。 请勿接触适配器上暴露的鲁尔接口，避免造成污染。 使用适当的握力 握住注射器顶部的鲁尔锁定适配器。 请勿在安装期间握住注射器的玻璃针筒。 取下护帽 握住透明鲁尔锁定适配器，拧下半透明灰色护帽。 请勿将半透明灰色护帽掰断或切断。 请勿接触注射器顶部接口，以免造成污染。 拧下的护帽丢弃。 将注射器连接至药瓶适配器上 握住适配器的裙边以保持固定。 握住注射器的鲁尔锁定适配器，随后将顶部接口插入药瓶适配器的鲁尔接口上。 请勿握住玻璃针筒，避免造成鲁尔锁定适配器松动或脱落。 通过顺时针转动将注射器连接至药瓶适配器上，直至紧固。 请勿拧得过紧。过紧会造成注射器顶部接口破裂。 第二 2 步 混悬微球 注射专用溶剂 将注射器内的专用溶剂全部注入药瓶中。 药瓶内的液体现在处于压力之下。 请用拇指持续下压推杆。 将微球粉末与专用溶剂混悬均匀 如图，继续将注射器的推杆朝下压，首先左右振摇至少 15 秒钟，然后上下振摇至少 15 秒钟。 充分混合后检查混悬液：混悬液应呈现均匀、稠密的乳白色或淡黄色。微球在溶液中可见。 立即进入下一步以防止混悬液出现沉淀。 将混悬液转移至注射器内 将药瓶完全倒置。缓慢地拉动推杆将全部混悬液从药瓶中抽取到注射器中。抽取混悬液时应避免逆时针旋转推杆以防止推杆和胶塞分离。 取下适配器 握住注射器上的鲁尔锁定适配器并将其从药瓶适配器上旋下。 沿纸孔将药瓶上的标签撕下。将撕下的标签贴在注射器上作为辨识。 将药瓶和适配器妥善地丢弃。 第 3 步 连接针头 取出针头准备肌肉注射 取出针头，握住保护套扭开针帽。 连接针头 抓住针头保护套，握住注射器的鲁尔锁定适配器，通过顺时针转动直至紧固，将注射器与针头鲁尔接口进行连接。请勿接触针头的鲁尔接口，以免造成污染。 再次混悬微球 在注射前再次用力摇晃注射器 20-30 秒，确保之前操作过程中产生的沉淀被混悬均匀。 产品在配液之后应立即使用。如不立即使用，则药物使用者应当对使用前的储存时间和储存条件负责，在 25 ℃ 条件下放置不得超过 0.5 小时。 第 4 步 注射药物 取下针头保护套 如图，握住注射器上的鲁尔锁定适配器并小心地拔出针头保护套。 请勿转动针头保护套以防止鲁尔接口发生松动。 消除气泡进行注射 将针头朝上并轻轻敲打注射器使气泡上升至顶部。缓慢仔细地向上推推杆以排出空气。 立即将注射器内的全部液体注射至患者肌肉内。 请勿静脉注射。 将针头安装于保护套内 在注射完成之后，将针头重新安装于保护套内，按医疗垃圾处理。 请勿在针头弯曲或损坏时尝试将针头弄直。 正确丢弃针头 检查以确认针头保护套安装牢固。 将其丢入经过批准的锐器盒内。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

如果帕金森病患者接受罗替高汀治疗后的效果不佳，换用另一种多巴胺受体激动剂可能会获得额外益处。 直立性低血压 已知多巴胺受体激动剂会削弱血压的系统性调控，导致体位性/直立性低血压。在罗替高汀治疗中已观察到此类现象，但其发生率与安慰剂组相似。由于直立性低血压的总体风险与多巴胺能治疗有关，建议监测血压，特别是在治疗开始阶段。 晕厥 本品临床试验期间未观察到晕厥事件。在罗替高汀贴片的临床试验中，观察到晕厥事件，但其发生率与安慰剂组相似；因患有心血管疾病的患者已被排除在该项临床试验外，建议对严重心血管疾病患者，询问其晕厥及先兆症状。 睡眠突发和嗜睡 本品临床试验期间未观察到睡眠突发事件，嗜睡发生率与安慰剂组相似。罗替高汀贴片可引起嗜睡和睡眠突发，已报告在日常活动中发生睡眠突发，有时不伴有任何预警信号。临床医生须连续评估患者的困倦或瞌睡情况，因为只有直接询问患者才会承认困倦或瞌睡。应谨慎考虑是否需减量或停药。 冲动控制障碍及其他相关障碍 本品临床试验期间未发生冲动控制障碍及其他相关障碍。应定期监测患者是否发生冲动控制障碍及其他相关障碍包括多巴胺失调综合征。应告知患者及护理人员，多巴胺受体激动剂（包括罗替高汀）治疗会引起冲动控制障碍的行为症状，包括病理性赌博、性欲增加、性欲亢进、强迫性消费或购物、暴食症和强迫性进食。某些患者使用罗替高汀治疗期间可能会出现多巴胺失调综合征。如出现此类症状，应考虑降低剂量/逐渐终止治疗。 神经阻滞剂恶性综合征 突然中断多巴胺能治疗可引发神经阻滞剂恶性综合征的症状。因此建议逐渐降低治疗剂量。 多巴胺受体激动剂停药综合征 在某些接受多巴胺受体激动剂治疗的患者中，已报道突然停止多巴胺治疗会出现提示多巴胺受体激动剂停药综合征的症状（例如，疼痛、疲劳、抑郁、出汗和焦虑）。 异常思维与行为 在某些接受罗替高汀贴片治疗的患者中，已报告异常思维与行为，且表现形式多样，包括偏执、妄想、幻觉、意识错乱、精神病样行为、定向障碍、攻击行为、激动和谵妄。 纤维化并发症 在某些接受麦角碱类多巴胺能治疗的患者中，有腹膜后纤维化、肺浸润、胸腔积液、胸膜增厚、心包炎和心脏瓣膜病变的病例报告。停药后，这些并发症可能缓解，但难以完全康复。这些不良反应虽被认为与化合物中的麦角结构相关，但非麦角碱类多巴胺受体激动剂是否也会引起这些并发症仍属未知。 精神安定药 接受多巴胺受体激动剂治疗的患者，不得用精神安定药进行止吐治疗。 眼科检查 建议定期或发生视力异常时进行眼科检查。 注射部位反应 注射部位可能出现硬结、疼痛、瘙痒、肿胀等反应，通常为轻度或中度，建议每周更换注射部位。如果注射部位反应持续数天或持久存在、或程度加重、或扩散至注射部位以外，应评估患者个体的风险/获益比。 如果观察到与本品使用相关的全身性反应（例如，过敏性皮疹，包括红斑疹、斑疹、丘疹或瘙痒），应停止使用本品。 外周水肿 在帕金森病患者中开展的一项罗替高汀贴片临床试验显示，在长达 36 个月的观察期内，6 个月的外周水肿发生率约为 4%。本品在帕金森病患者中开展的临床试验中外周水肿发生率约为 2.6%。 多巴胺能不良反应 与左旋多巴联用的帕金森病患者，一些多巴胺能不良反应（例如，幻觉、运动障碍和外周水肿）的发生率升高。在使用罗替高汀前应考虑该情况。 对驾驶和操作机械能力的影响 罗替高汀可能对驾驶和操作机械的能力产生较大影响。 对于正在接受罗替高汀治疗且出现困倦和/或睡眠突发的患者，务必告知其在此类反复发作和困倦症状消退之前，不得驾驶或参与一些由于警觉性降低可能造成其本人或他人面临严重损害或死亡风险的活动（例如，操作机械）。

A级：

罗替高汀是一种非麦角碱多巴胺激动剂。罗替高汀治疗帕金森病的确切作用机制尚不明确，但认为与激活大脑尾状壳核的多巴胺受体有关。 遗传药理学 本品尚未进行相关研究。

遗传毒性 罗替高汀 Ames 试验、小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性，小鼠淋巴瘤细胞tk基因突变试验结果为阳性。 生殖毒性 雌性大鼠于交配前、交配期至妊娠第 7 天皮下注射罗替高汀（1.5、5、15 mg/kg/天），所有剂量组均未见胚胎着床，最低剂量为罗替高汀贴片人最大推荐剂量（MRHD）8 mg/24 h 的 2 倍（以 mg/m²计）。雄性大鼠于交配前 70 天至交配期间给药，未见对生育力的影响，但最高剂量时附睾精子活力降低，无反应剂量（5 mg/kg/天）为罗替高汀贴片 MRHD 的 6 倍（以 mg/m²计）。雌性大鼠皮下注射罗替高汀，交配前 2 周至交配前 4 天剂量分别为 10、30、90 mg/kg/天，交配前 3 天至妊娠第 7 天所有试验组均给药 6 mg/kg/天（以 mg/m2计约为罗替高汀贴片 MRHD 的 4 倍），可见若床率明显降低（低剂量）或完全无着床（中剂量和高剂量）。罗替高汀对啮齿类动物着床的影响被认为与其降低催乳素水平相关。在人体中，绒毛膜促性腺激素而非催乳素对着床起关键作用。 妊娠小鼠在器官发生期（妊娠第 6-15 天）皮下注射罗替高汀（10、30、90 mg/kg/天），高、中剂量导致骨酪骨化延迟发生率升高和胎仔体重降低，高剂量导致胚胎-胎仔死亡率升高，无反应剂量为罗替高汀贴片 MRHD 的约 6 倍（以 mg/m²计）。妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第 6-17 天）皮下注射罗替高汀（0.5、1.5、5 mg/kg/天），所有剂量均导致胚胎-胎仔死亡率升高，最低剂量低于罗替高汀贴片 MRHD（以 mg/m²计），对大鼠的这种影响被认为与罗替高汀降低催乳素水平有关。妊娠兔在器官发生期（妊娠第 7-19 天）皮下注射罗替高汀（5、10、30 mg/kg/天），高、中剂量导致胚胎-胎仔死亡率升高，无反应剂量为罗替高汀贴片 MRHD 的 12 倍（以 mg/m²计）大鼠于妊娠期和哺乳期（妊娠第 6 天至产后第 21 天）皮下注射罗替高汀（0.1、0.3、1 mg/kg/天），最高剂量组的子代出现哺乳期的生长发育损害和长期神经行为异常；这些子代交配，对下一代的生长和存活也产生不良影响；无反应剂量（0.3 mg/kg/天）低于罗替高汀贴片 MRHD（以 mg/m²计）。 致癌性 罗替高汀在小鼠和大鼠中开展了 2 年致癌性试验，小鼠给药剂量为 3、10、30 mg/kg，大鼠给药剂量为 0.3、1、3 mg/kg，均为每 48 小时皮下注射给药一次。在小鼠中，剂量达罗替高汀贴片 MRHD 的 9 倍时未见肿瘤发生率升高。在大鼠中，所有剂量均导致睾丸间质细胞瘤和子宫肿瘤（腺癌、鳞状细胞癌）发生率升高。引发大鼠产生这些肿瘤的内分泌机制被认为与人类无关。因此，当暴露量达罗替高汀贴片 MRHD 所产生血浆暴露量（AUC）的 4-6 倍时，未见引发相关肿瘤。 其他 在一项白化大鼠 6 个月毒理学试验中，罗替高汀最高剂量[血浆暴露量（AUC）至少为罗替高汀贴片 MRHD 的 15 倍]组可见视网膜变性。在白化大鼠（白化大鼠血浆 AUC 达到罗替高汀贴片 MRHD 的 4-6 倍）或白化小鼠 2 年致癌性试验中，或猴 1 年试验中，未见视网膜变性。该影响对人类的潜在意义尚未确定，但因可能涉及脊椎动物中普遍存在的机制破坏（即视网膜脱落），故不可忽略。

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验评价了本品治疗早期原发性帕金森病的有效性。共纳入 294 例患者按 1：1 比例随机接受本品或安慰剂治疗，主要疗效终点为 24 周剂量维持期结束时统一帕金森病评分量表（UPDRS）中日常生活活动部分（第 I 部分）和运动检查部分（第 III 部分）总分较基线的变化。 147 例患者接受本品治疗，146 例患者接受安慰剂治疗。滴定期间起始剂量为 14 mg 每周一次，然后以周为单位逐渐增量，每次增加 14 mg，直至达到本次研究设定的最高剂量 56 g 每周一次、最佳治疗剂量或最大耐受剂量后进入 24 周剂量维持期。本品 81.6% 患者维持期剂量为最高剂量 56 mg 每周一次。 维持期结束时，本品和安慰剂组 UPDRS（II + III）总分较基线变化的最小二乘均值分别为-11.5 分（基线均值 33.1 分）和-50 分（基线均值 34.1 分），组间差值为-6.5（95%CI：-9.08，-3.91），P<0.001。自滴定期给药 2 周后开始，接受本品治疗患者的 UPDRS（II + III））总分较基线的变化与安慰剂组相比的差异即具有统计学意义，两组差异随给药时间的延长而增大。次要疗效终点维持期结束时 UPDRS 第 II 部分评分较基线变化、UPDRS 第 III 部分评分较基线变化及 UPDRS（II + III）总分下降 ≥ 20%、 ≥ 25%、 ≥ 30% 的患者比例，均可观察到与主要疗效终点数据一致的趋势。 维持期结束时，本品和安慰剂组简明帕金森病调查问卷（PDQ-8）评分较基线变化的最小二乘均值分别为-4.2 分（基线均值 12.21 分）和-1.5 分（基线均值 12.02 分），两组差异有统计学意义（P = 0.024）。本品临床总体印象量表-疗效总评（CGI-GI）、临床总体印象量表-疾病严重程度（CGI-SI）的改善均与主要疗效终点数据具有一致性。

吸收 本品在健康志愿者中单次肌肉注射 7 mg 及 14 mg 后，24 小时内有少量释放，给药后 2-3 天开始持续缓慢释放，血药浓度中位达峰时间约为 90 小时。早期帕金森病患者中连续给药 5 次后罗替高汀血药浓度可以较好的达到稳态，稳态达峰时间约为给药后 72-120 小时。稳态下血浆中罗替高汀的 Cmax和 AUC 随剂量的增加而增加，无明显药物蓄积。 分布 罗替高汀与血浆蛋白的体外结合率约为 92%。本品在人体内的稳态表观分布容积约为 58900-86700L。 代谢 罗替高汀可经 N-去烷基化作用以及直接和间接结合代谢。体外研究结果表明，多种 CYP 亚型能催化罗替高汀的 N-去烷基化作用。主要代谢产物为硫酸盐和葡萄糖苷酸结合物，以及 N-去烷基化代谢产物，这些代谢产物均无生物活性。代谢产物的资料尚不完善。 消除 约 71% 的罗替高汀剂量经尿液排泄，少部分（约 23%）经粪便排泄。 多次肌肉注射本品 14 mg-56 mg 后，稳态消除半衰期约为 56.4-175 h。 本品经肌肉注射给药，预期无食物和胃肠系统情况的影响。 特殊人群 肝功能不全患者 罗替高汀贴片相关研究结果表明，在中度肝功能不全患者中，罗替高汀的血药浓度未观察到相关升高。尚无在重度肝功能不全患者中的深入研究数据。 肾功能不全患者 罗替高汀贴片相关研究结果表明，在轻度至重度肾功能不全患者中，罗替高汀的血药浓度未观察到相关升高。罗替高汀结合物及其去烷基化代谢产物的血药浓度随着肾功能损害程度的加重而升高。但这些代谢产物未产生临床效应。

注射剂

42mg;28mg;14mg;56mg