司普奇拜单抗注射液说明书

Stapokibart Injection

司普奇拜单抗

活性成份：司普奇拜单抗 司普奇拜单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞表达制备的靶向白细胞介素-4受体亚基α(IL-4Rα)的人源化单克隆抗体(IgG4型)，能够抑制IL-4/IL-13信号传导。 辅料：醋酸钠、冰醋酸、盐酸精氨酸、聚山梨酯80(Ⅱ)和注射用水。

本品为澄明液体，可带轻微乳光。

本品用于治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎。

本品应由具有适应症诊断和治疗经验的医疗卫生专业人员处方。 剂量 本品用于成人的初始剂量为600mg(300mg注射两次)，后续以每两周一次的频率给予300mg，皮下注射。 本品治疗特应性皮炎16周后无效的患者应考虑停止治疗。一些在初始治疗中部分应答的患者可能会在16周后的继续治疗中获得病情改善。 给药方法 本品应每两周注射一次，经皮下注射给药。注射部位可选择腹部、大腿或上臂，肚脐周围5厘米以内的区域除外。 对于600mg初始剂量，应在不同注射部位连续注射两次300mg。 建议每次注射时轮换注射部位，本品不应注射至脆弱、受损或有瘀伤、疤痕的皮肤上。 遗漏用药 如发生遗漏用药，应尽快给药。 每两周一次给药的患者错过一次给药时，在计划给药日后7天内补充给药，然后恢复原先的给药计划;如超过计划给药日期7天，应尽快给药并重新按照每两周一次安排给药计划。 特殊人群 老年患者(≥65岁) 对于老年患者，建议在医生指导下使用。 肾功能不全 对于轻度和中度肾损害特应性皮炎患者，可不进行剂量调整。尚无本品在重度肾损害以及伴随或不伴随透析的终末期肾病患者中的数据。 肝损伤 尚无本品在肝功能损害患者中的数据。

安全性特征概要 最常见的不良反应是结膜炎和注射部位反应。 在CM310AD005研究中，因不良事件终止治疗的患者比例，司普奇拜单抗组0.8%，安慰剂组0.4%。 不良反应列表 在两项随机、双盲、安慰剂对照研究(CM310AD002和CM310AD005)，一项剂量范围研究(CM310AD001)和一项开放性长期研究(CM310AD100)中，评估了本品在中重度特应性皮炎患者中的安全性。在这4项试验中，725例患者接受了本品皮下注射治疗。共有315例患者接受司普奇拜单抗治疗至少1年。在52周长期治疗中观察到的安全性特征与对照研究中观察到的安全性特征基本一致。 表1中列出了按系统器官分类和频率划分的在特应性皮炎临床试验中观察到的不良反应，使用以下类别：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)、偶见(≥1/1,000 至<1/100)、罕见(≥1/10,000至<1/1,000)、十分罕见(<1/10,000)。 特定不良反应描述 超敏反应 本品给药后有罕见的超敏反应病例报告。 结膜炎和角膜炎相关事件 接受本品治疗的特应性皮炎患者出现结膜炎和角膜炎的病例报告。大部分患者的结膜炎或角膜炎在治疗期间痊愈或好转。在长期(1年)研究中，结膜炎和角膜炎发生率未见增加。 免疫原性 与所有治疗性蛋白一致，本品也可能具有免疫原性。 在接受本品初始剂量为600mg，后续每次300mg，每两周一次给药方案治疗16周的特应性皮炎患者中，ADA阳性率为0.3%，ADA阳性受试者均未检测到中和抗体。安慰剂组的ADA阳性率为0.7%，未检测到中和抗体。 在52周长期治疗中，接受本品的特应性皮炎成人患者中ADA阳性率为2.7%，未检测到中和抗体。 现有数据显示本品的抗药抗体(ADA)阳性率较低，尚无法确定免疫原性对本品的暴露、安全性或有效性的影响。

对本品活性成份或者其他任何辅料有超敏反应者禁用。

超敏反应 如果发生全身性超敏反应(速发型或迟发型)，应立即停用本品并开始适当的治疗。本品给药后有罕见的超敏反应病例报告，其发生在给药后几分钟内。 结膜炎和角膜炎相关事件 接受本品治疗的患者，如果发生结膜炎且经标准治疗不能缓解，或有提示角膜炎的体征和症状，则应接受眼科检查。 合并哮喘的特应性皮炎患者 在未咨询医生的情况下，接受本品治疗中重度特应性皮炎且合并哮喘的患者不应调整或停止哮喘治疗方案。停用本品后，应仔细监测患者哮喘情况。 疫苗接种 本品给药时，应避免同时给予活疫苗和减毒活疫苗，因为尚未确定此类操作的临床安全性和疗效。建议在本品治疗前，患者应已根据当前免疫指南完成活疫苗和减毒活疫苗接种。尚无临床数据支持对接受本品治疗的患者给予活疫苗或减毒活疫苗的更具体指导。 钠含量 本品每300mg剂量含钠低于1mmol(23mg)，即基本“不含钠”。 配伍禁忌 在无配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。

本品用药过量无特殊治疗方法。如果出现药物过量，应监测患者是否有任何不良反应体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。

本品在18岁以下特应性皮炎患者的安全性和有效性尚未确立。目前本品暴露年龄范围为18~74岁，群体PK分析未发现年龄对本品全身暴露产生有临床意义的影响。老年人群建议在医生指导下使用。本品在孕妇使用的数据非常有限。本品是重组人IgG4单克隆抗体，已知人IgG抗体可穿过胎盘屏障，因此本品可能从母体传输至发育中的胎儿。 在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，150mg/kg剂量下(以AUC计，约为人体推荐剂量下稳态暴露量的2倍)可见胎仔第3胸骨节骨化不全，第1胸椎椎体未骨化窝发生率升高，近端/远端指骨、近端/远端趾骨骨化点数降低。这些非临床观察结果的临床意义尚不明确。在大鼠围产期毒性试验中，150mg/kg剂量下，未见母体毒性，未见对子代的生长发育及生育力产生不良影响。 只有证明潜在获益大于胎儿潜在风险时，才可在妊娠期间使用本品。尚不清楚本品是否在人乳中排泄或摄入后全身吸收，但已知母体IgG存在于母乳中。做出是否停止母乳喂养或停止本品治疗的决定必须考虑母乳喂养对儿童的益处以及治疗对母亲的益处。

A级：

未进行正式的人体药物-药物相互作用研究。 本品作用机制和同类产品相关研究数据提示本品对CYP1A2、CYP3A、CYP2C19、CYP2D6或CYP2C9活性不具有临床相关的影响。

司普奇拜单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞表达的靶向白细胞介素-4 受体亚基α（IL-4Rα）的人源化单克隆抗体（IgG4 型），可特异性结合人 IL-4Rα，从而阻断与 IL-4 和 IL-13 的结合，抑制下游信号通路活化、炎性因子释放和肥大细胞脱颗粒。 【临床药理】 作用机制 司普奇拜单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞表达的靶向白细胞介素-4 受体亚基α（IL-4Rα）的人源化单克隆抗体（1gG4 型），可特异性结合人 IL-4Rα，从而阻断与 IL-4 和 IL-13 的结合，抑制下游信号通路活化、炎性因子释放和肥大细胞脱颗粒。 药效学 CM310AD005 研究的双盲治疗期对 PD 指标进行评估，司普奇拜单抗组在给药后各时间点血清胸腺活化调节趋化因子（TARC）、免疫球蛋白 E（IgE）和乳酸脱氢酶（LDH）浓度下降程度均高于安慰剂组。4-16 周期间 TARC 浓度较基线变化率均值范围为-59.9%- -57.4%，16 周时血清总 1gE 浓度较基线变化率均值为-50.6%，LDH 浓度较基线变化率均值为-19.8%。 遗传药理学 目前尚无本品的遗传药理学研究相关信息。

遗传毒性 未开展司普奇拜单抗的遗传毒性试验。 生殖毒性 在生育力及早期发育毒性试验中，大鼠皮下注射司普奇拜单抗剂量高达 150 mg/kg/周，未见对雌雄大鼠的生育力有明显影响。 在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6、12 天）皮下注射给予司普奇拜单抗 37.5、75、150 mg/kg，在 150 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约为人体推荐剂量下稳态暴露量的 2 倍）可见胎仔第 3 胸骨节骨化不全，第 1 胸椎椎体未骨化窝发生率升高，近端/远端指骨、近端/远端趾骨骨化点数降低。 ≤ 75 mg/kg 剂量下未见给药相关的胚胎-胎仔发育毒性。 在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳第 21 天约 6-7 天一次皮下注射给予司普奇拜单抗剂量高达 150 mg/kg，未见母体毒性，未见对子代的生长发育及生育力产生不良影响。 司普奇拜单抗可透过胎盘屏障及血乳屏障至子代。 致癌性 未开展动物试验评价司普奇拜单抗的致癌性。

CM310AD005 研究 CM310AD005 是一项随机、双盲、安慰剂对照的确证性 III 期临床研究，主要目的是评估司普奇拜单抗单药治疗成人中重度特应性皮炎的疗效和安全性。研究计划纳入 500 例 18 岁及以上且既往使用外用药物控制不佳的中度至重度特应性皮炎（AD）患者。其中，中度至重度特应性皮炎定义为研究者总体评估（IGA）评分 ≥ 3，湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分 ≥ 16，最低受累及体表面积（BSA） ≥ 10%，峰值瘙痒数字评估量表（PP-NRS）评分周平均值 ≥ 4 分。入选患者既往使用外用药物控制不佳。 符合入组标准的患者随机分组进入为期 16 周的双盲治疗期，第 1 天接受初始剂量为 600 mg 的本品/匹配的安慰剂（300 mg，两次注射）皮下注射，随后每两周一次本品 300 mg/匹配的安慰剂，皮下注射给药。双盲治疗期后，所有患者进入维持治疗期，均接受本品 300 mg 每两周一次给药直至第 52 周。研究过程中，根据研究者的判断，允许患者接受补救治疗（包括外用糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂或全身性免疫抑制剂），以控制无法耐受的特应性皮炎症状。接受补救治疗的患者视为非应答者。 1、该研究共入选 500 例患者进入 16 周双盲治疗期（251 例接受本品 300 mg Q2W 治疗，249 例接受安慰剂治疗），随后 476 例患者进入维持治疗期，均接受本品 300 mg Q2W 治疗，治疗周期持续至 52 周。 终点 该研究以治疗 16 周时达到 EASI-75（EASI 评分较基线改善 75% 以上）和达到 IGA0 或 1 分（“清除”或“几乎清除”）且较基线下降至少 2 分的患者比例为共同主要疗效终点；其他次要疗效终点包括 16 周和 52 周时 EASI 改善 50% 和 90% 以上（分别为 EASI-50 和 EASI-90）的患者比例、每日 PP-NRS 改善程度、AD 累及 BSA 改善情况，皮肤病生活质量指数（DLQI）、患者湿疹自我评价（POEM）和欧洲五维健康量表（EQ-5 D）的变化情况。 基线特征 所有入组患者的平均年龄为 39.9 岁，平均体重为 67.14 kg，女性占 36.4%，基线平均 EASI 评分为 24.45，IGA 评分为 3 分（中度 AD）的患者占 52.4%，平均基线 PP-NRS 周平均值为 7.22，平均基线 DLQI 评分为 16.7，平均基线 P0EM 评分为 21.0，平均基线 EQ-5 D 效用指数（IV）为 0.932，平均基线 EQ-5 D 视觉模拟量表（VAS）评分为 65.1。19.0% 患者既往接受免疫抑制剂治疗。 临床应答 第 0-16 周 从基线至第 16 周，司普奇拜单抗组的 EASI-75 应答率和 IGA0 或 1 应答率，均显著优于安慰剂组。同时，在所有的次要研究终点，包括 PP-NRS 改善 ≥ 4 分应答率、AD 累积 BSA 较基线变化率等方面，司普奇拜单抗组均显著优于安慰剂组（见表 2）。 图 1 和图 2 分别显示了 EASI 较基线变化率和每日 PP-NRS 周平均值较基线变化率。给药后，在 EASI 较基线变化率上，司普奇拜单抗组均显著优于安慰剂组；自第 1 周起，司普奇拜单抗组 PP-NRS 改善均显著优于安慰剂组，且 PP-NRS 应答患者比例特续增加，表明 PP-NRS 随着特应性皮炎体征的改善而持续获得改善。 不同亚组（年龄、性别、体重、BMI、基线 EASI 评分、基线 IGA 评分、基线 BSA 评分、基线每日 PP-NRS 周平均值、特应性皮炎病程）的治疗效果与总体研究人群一致。特续至 52 周的有效性在接受司普奇拜单抗 300 mg 每两周一次治疗的患者中，直至第 52 周的疗效数据表明，在第 16 周时出现的临床获益可持续改善至第 52 周（见表 3）。 生活质量/患者报告结局第 16 周时，与安慰剂组比较，司普奇拜单抗组均显著改善了 AD 对生活质量的影响、患者报告结局和健康状况（由 DLQI 和 POEM、EQ-5 D 评分衡量）。与安慰剂组相比，从基线至第 16 周，司普奇拜单抗组中有更多比例患者 DLQI 和 POEM 总分出现改善（每种评分均定义为改善 ≥ 4 分）。此外，与安慰剂组相比，从基线至第 16 周，司普奇拜单抗组中由 EQ-5DV 和 VAS 衡量的患者健康状态改善更优（见表 4）。在维持治疗阶段，持续接受司普奇拜单抗治疗的患者，DLQI、POEM、EQ-5 D 评分均出现改善，并持续至第 52 周（见表 5）。

吸收 健康受试者单次皮下注射本品后，各剂量组（75 mg、150 mg、300 mg、600 mg）血药浓度在 3-14 天达峰。 中重度特应性皮炎患者接受本品 600 mg（首剂） + 300 mg Q2W 多次给药后，12 周时血药浓度接近稳态，12、16 周时的稳态谷浓度均值（±SD）分别为 52.3（±22.8）和 55.2（±25.5）μg/mL。 分布 单次皮下注射本品后，各剂量组（75 mg、150 mg、300 mg、600 mg）表观分布容积均值范围为 3.64L 至 6.73L，表明本品分布主要局限于血液循环系统中。 生物转化 本品是一种单克隆抗体，在人体内降解为小肽和单个氨基酸。 消除 本品主要有 IL-4Rα靶点介导的消除和蛋白水解两种消除途径。当体内浓度较低时，IL-4Rα靶点介导的消除占主导；当体内浓度较高时，蛋白水解消除占主导。中重度特应性皮炎患者接受本品目标剂量 600 mg（首剂） + 300 mg Q2W 多次给药后，平均表观清除率为 0.0246L/h，平均消除半衰期 12.9 天。 线性/非线性 本品呈现非线性 PK 特征，暴露量（药时曲线下面积，AUC）随着单次皮下注射剂量的增加（75 mg-600 mg）以高于剂量增加比例的方式增加。 特殊人群 性别 群体 PK 分析未见性别对本品暴露量产生有临床意义的影响。 老年患者 群体 PK 分析未见年龄对本品暴露量产生有临床意义的影响。 肝损害 未进行专门的临床药理学研究评估肝损害对本品 PK 的影响。 本品是一种单克隆抗体，预期不会发生显著的肝脏代谢和排泄，故未进行临床研究评估肝损害对本品 PK 的影响。 肾损害 未进行专门的临床药理学研究评估肾损害对本品 PK 的影响。 本品是一种单克隆抗体，预期不会发生显著的肾脏排泄，故未进行临床研究评估肾损害对本品 PK 的影响。 群体 PK 协变量分析显示，肌酐清除率（CLCR）对本品暴露量的影响较小。 体重 在体重较高的受试者中本品谷浓度较低。 群体 PK 分析显示：体重对本品暴露量影响较大，体重为 49 kg（5th 分位数）和 88 kg（95th 分位数）的受试者相对于体重 67 kg 的典型受试者，暴露量变化分别 + 41%- + 47% 和-42%- -37%。未发现体重对疗效产生显著的有临床意义的影响。 免疫原性 与所有治疗性蛋白一致，本品也可能具有免疫原性。 在接受本品 600 mg（首剂） + 300 mg Q2W 给药方案治疗 16 周的特应性皮炎患者中，抗药抗体阳性率为 0.3%，所有 ADA 阳性受试者均未检测到中和抗体。安慰剂组的抗药抗体阳性率为 0.7%，未检测到中和抗体。在延续性研究中，接受本品长期治疗（52 周）的特应性皮炎成人患者中抗药抗体阳性率为 2.7%。 现有数据显示本品抗药抗体阳性率较低，尚无法确定免疫原性对本品 PK、有效性和安全性的影响。

注射剂

300mg（2ml）/瓶

西林瓶，每盒1瓶。

于2~8℃避光保存和运输，避免冷冻。

24个月