‌普卢格列汀片说明书

Prusogliptin Tablets

‌普卢格列汀

化学名称：(2S,4S)-1-[2-[[1,1-二甲基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 单药治疗 本品单药可配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 与盐酸二甲双胍联合治疗 当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 重要的使用限制 本品不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

推荐剂量 本品单药治疗或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100mg，每天1次。本品可与食物同时或分开服用。 特殊人群 肾功能不全患者 开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。 轻度肾功能不全（eGFR≥60mL/min/1.73m2且<90mL/min/1.73m2）或中度肾功能不全（eGFR≥30mL/min/1.73m2且<60mL/min/1.73m2）患者服用本品时，不需要调整剂量。 重度肾功能不全（eGFR≥15mL/min/1.73m2且<30mL/min/1.73m2）和肾衰竭（未透析）患者（eGFR<15mL/min/1.73m2）不建议服用本品。 目前尚无肾衰竭（透析）患者服用本品的临床研究数据。 肝功能不全患者 轻度肝功能不全患者不需要调整剂量。 中度肝功能不全患者不建议服用本品。 目前尚无重度肝功能不全患者服用本品的临床研究数据。

安全性数据的汇总分析来源于两项III期临床试验，即一项本品单药治疗试验和一项本品与二甲双胍联合治疗试验，两个试验均包括24周的双盲基础治疗期（单药研究为安慰剂对照和磷酸西格列汀对照，联合二甲双胍研究为安慰剂对照），单药试验在24周双盲基础治疗期后进入28周的开放延展治疗期（所有受试者均统一服用本品100mg，每天一次）。总体安全性结果显示，本品无论是单药使用，还是联合二甲双胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。 不良反应汇总 2项III期临床试验汇总分析中，本品的总暴露时间为633病人年，其中有402例糖尿病受试者本品达到至少连续1年（≥52周）的暴露。接受本品治疗24周的受试者报告的发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应见表1。接受本品治疗52周的受试者报告的发生率≥1%的不良反应见表2。 接受本品治疗24周的受试者报告的发生率为0.5%‒1%的不良反应包括高脂血症（1.0%）、高尿酸血症（0.8%）、低血糖（0.5%）、腹痛（0.7%）、恶心（0.5%）、血尿酸升高（0.7%）、皮疹（0.8%）和头晕（0.5%） 低血糖 在一项本品单药治疗的III期临床试验中，接受本品100mgQD、安慰剂和磷酸西格列汀100mgQD治疗24周的受试者，低血糖发生率分别为：3例（0.7%）、0例（0.0%）和1例（0.7%），未发生严重低血糖事件。 在一项本品与二甲双胍联合治疗的III期临床试验中，接受本品100mgQD与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗24周的受试者中，均未发生低血糖事件。 肝功能异常 在一项本品单药治疗的III期临床试验中，接受本品100mgQD、安慰剂、磷酸西格列汀100mgQD治疗24周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：9例（2.0%）、1例（0.7%）和1例（0.7%）；其中本品100mgQD组有1例（0.1%）受试者出现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高≥正常值（ULN）上限3倍，此例患者既往有慢性乙型病毒性肝炎，转氨酶升高时HBV DNA检测结果提示属于乙肝活动期。 在一项本品与二甲双胍联合治疗的III期临床试验中，接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗24周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：2例（1.4%）和1例（1.4%）。 超敏反应 两项III期临床试验汇总分析中，未发生严重超敏反应。 在一项本品单药治疗的III期临床试验中，接受本品100mgQD、安慰剂、磷酸西格列汀100mgQD治疗24周的受试者，皮肤反应（皮疹）的发生率分别为4例（0.9%）、0例（0.0%）和0例（0.0%）。 在一项本品与二甲双胍联合治疗的III期临床试验中，接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗24周的受试者，皮肤反应（皮疹）的发生率分别为1例（0.7%）和0例（0.0%）。 胰腺炎 两项III期临床试验汇总分析中，未发生胰腺炎。 在一项本品单药治疗的III期临床试验中，接受本品100mgQD、安慰剂和磷酸西格列汀100mgQD治疗24周的受试者，均未发生淀粉酶升高事件。 在一项本品与二甲双胍联合治疗的III期临床试验中，接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗24周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为1例（0.7%）和1例(1.4%)。 实验室检查 两项III期临床试验汇总分析中，与安慰剂组和磷酸西格列汀组相比，本品治疗24周后血淀粉酶无明显变化（见表3）。其它特别关注的实验室检查指标[包括血肌酐、血脂水平、转氨酶水平（ALT：丙氨酸氨基转移酶、AST：天门冬氨酸氨基转移酶）、血尿酸水平均无明显变化。

对本品活性成分或本品中任何辅料过敏者禁用。

一般原则 本品不能用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。 胰腺炎 已上市的同类药物（西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀）均有出现急性胰腺炎的报告。本品两项III期临床试验汇总分析中，未发生胰腺炎。在开始使用本品后，应对患者是否出现胰腺炎症状和体征进行仔细观察。如果怀疑发生胰腺炎，应立即停用本品，并联系医生采取适当的措施。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用本品时发生胰腺炎的风险是否升高。 心力衰竭 已经在其他两种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂药物的心血管结局试验中观察到了DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭间的相关性。这些试验评价了2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。 存在心力衰竭风险的患者（例如存在心力衰竭既往病史以及存在肾功能损伤病史）开始治疗前，应考虑本品的风险和获益，并在治疗期间观察此类患者的心力衰竭体征和症状。告知患者心力衰竭症状和体征，并在发现此类症状时立即报告。如果出现心力衰竭，应根据当前治疗标准进行评价和管理，并考虑停用本品。 肾功能影响 在两项III期临床试验汇总分析中，接受本品100mgQD治疗的患者未发生中度肾功能不全（即eGFR下降至60mL/min/1.73m2）的情况。 肾功能不全患者肾功能不全患者部分。 肝功能影响 在两项III期临床试验汇总分析中，1例（0.2%）接受本品100mgQD治疗的患者发生ALT升高超过3倍正常上限（ULN）。 2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能患有其他类型的肝脏疾病（包括病毒性肝炎），多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此，建议患者在开始普卢格列汀治疗前进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后定期检测。对于转氨酶升高的患者应复查以复核检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。 如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状（包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸），应停止使用本品，并需立即联系其主治医师进行肝功能检查。 停止使用本品后，在肝功能检测恢复正常后，不建议重新使用本品治疗。 肝功能不全患者用药肝功能不全患者”部分。 与其他降糖药物联用 本品与二甲双胍联合使用时，未发生低血糖事件。本品目前尚未有与磺脲类或胰岛素合用时的数据，但联合使用时可能会导致低血糖发生率增加。 超敏反应 在其他DPP-4抑制剂上市后在患者的治疗过程中发现严重超敏反应，包括速发严重过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）。超敏反应通常发生在治疗开始后3个月内，有些报告发生在首次服用之后。 本品治疗过程中，如果怀疑发生超敏反应，应停用本品，评估其他可能的过敏原因，并开始采取其他方法治疗糖尿病。使用其他DPP-4抑制剂曾出现血管性水肿的患者应慎重用药，尚不明确这些患者在使用本品时是否会诱发血管性水肿。 大疱性类天疱疮 已有使用DPP-4抑制剂后出现需要住院的大疱性类天疱疮上市后病例报告。在报告的病例中，患者通常在局部或全身免疫抑制治疗和停用DPP-4抑制剂后恢复。告知患者，在接受本品治疗期间应报告水疱或糜烂的发生。如果怀疑发生大疱性类天疱疮，应停用本品，并考虑转诊至皮肤科医生处进行诊断和适当治疗。 重度和致残性关节痛 在接受二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的患者中已有重度和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后至症状发作的时间为1天至数年不等。患者在停药后症状缓解。当重新开始使用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时，一部分患者的症状复发。 本品临床试验未发现重度和致残性关节痛相关不良反应。考虑到DPP-4抑制剂是重度关节痛的可能原因，适当的时候应该停药。 心血管影响 尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

在临床试验中，2型糖尿病患者口服普卢格列汀片200mg治疗12周（相当于临床推荐剂量100mg的2倍），未观察到明显的安全性问题。 如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。可采取常规支持治疗措施（如，去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测，以及根据患者临床情况给与支持性治疗）。目前尚未研究通过血液透析去除本品。

本品在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。不建议按年龄调整本品给药剂量。 本品两项III期临床试验中，共有602名患者接受本品100mgQD治疗，其中247名（41.0%）患者年龄为60岁或以上。在老年（≥60岁）患者和非老年（<60岁）患者间，未观察到总体安全性和有效性存在差异。但是，不能排除某些老年患者对本品具有更强的敏感性。本品尚未在妊娠妇女中进行充分和对照良好的临床研究，不建议在妊娠期使用本品。尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据，不建议在哺乳期使用本品。

A级：

普卢格列汀与其他药物发生相互作用的可能性较低。临床前体外研究结果显示普卢格列汀不是细胞色素P（CYP）450酶系的底物，其对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4无明显抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6和 CYP3A4无潜在的诱导作用。此外，普卢格列汀对OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2的转运活性均无抑制作用，对MDR1和BCRP的转运活性均无明显抑制作用。临床前体外研究结果表明在10μM时，普卢格列汀可能是OAT3的底物。 对2型糖尿病患者常用的处方药或治疗窗较窄的药物与普卢格列汀之间的药物相互作用进行了研究。研究结果显示普卢格列汀与以下药物联合使用后，未观察到具有临床意义的药物间相互作用：盐酸二甲双胍、格列本脲、缬沙坦、辛伐他汀、华法林、地高辛。

普卢格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。DPP-4可快速水解肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。普卢格列汀可抑制DPP-4活性，减少DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。

遗传毒性 普卢格列汀Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎发育毒性研究中，雄性大鼠于交配前4周给药至2周交配期结束，雌性大鼠于交配前2周给药至妊娠第6天，每天1次经口给予普卢格列汀50、150和500mg/kg，未见对亲代雌雄动物生育力和早期胚胎发育的不良影响，NOAEL为500mg/kg（以体表面积计，相当于临床推荐剂量100mg/天的48倍）。 胚胎-胎仔发育毒性研究中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6~15天）每天1次经口给予普卢格列汀100、300和1000mg/kg，均未见对亲代及胚胎-胎仔的明显影响，NOAEL为1000mg/kg（以AUC计，约为人推荐治疗剂量100mg的144倍）。妊娠兔于器官发生期（妊娠第6~18天）每天1次经口给予普卢格列汀30、100和300mg/kg，均未见对亲代及胚胎-胎仔的明显影响，NOAEL为300mg/kg（以AUC计，约为人推荐治疗剂量100mg的55倍）。 围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天每天1次经口给予普卢格列汀50、150和500mg/kg，对母体、F1子代和F2子代均未见明显影响，NOAEL均为500mg/kg（以AUC计，约为人推荐治疗剂量100mg的63倍）。 普卢格列汀及其代谢产物M3均可通过胎盘屏障和乳汁分泌转运至子代。 致癌性 TgrasH2转基因小鼠致癌性试验中，连续26周每天1次经口给予普卢格列汀100，300和1000mg/kg/天，未见药物相关肿瘤发生。以AUC计，1000mg/kg/天剂量约为人推荐治疗剂量100mg的20倍以上。 大鼠2年致癌试验中，连续104周每天1次经口给予普卢格列汀100，300和1000 mg/kg/天，≥100mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐治疗剂量100mg的10倍）剂量组雄鼠、1000mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐治疗剂量100mg的292倍）剂量组雌鼠可见甲状腺滤泡细胞腺瘤/癌的发生率升高。

本品开展了单药治疗和与二甲双胍联合治疗的有效性和安全性III期临床试验。两项III期临床试验结果显示，本品无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗均可降低HbA1c。 单药治疗 在一项为期52周的随机、双盲双模拟、阳性药物和安慰剂对照的III期临床试验中，以安慰剂、阳性药磷酸西格列汀片为对照，在761例2型糖尿病患者中，评价了普卢格列汀片单药治疗2型糖尿病的有效性与安全性。受试者经历2周饮食控制、体育锻炼和服用安慰剂的导入期后，随机分配至普卢格列汀片100mg组、磷酸西格列汀片100mg组和安慰剂组，完成第一阶段给药（双盲治疗期），共24周，在第一阶段中，460例接受普卢格列汀片治疗，151例接受磷酸西格列汀片治疗，150例接受安慰剂治疗。随后进入第二阶段给药（延长治疗期），受试者均服用普卢格列汀片，共28周。两阶段合计用药时间为52周。 普卢格列汀片100mg，每日一次，可改善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）（表6），疗效优于安慰剂组。第24周末普卢格列汀片组HbA1c较基线变化值的修正均数为-0.6321%，安慰剂组较基线变化值的修正均数为-0.0243%，磷酸西格列汀片组较基线变化值的修正均数为-0.6032%，普卢格列汀片100mg降低2型糖尿病患者HbA1c优于安慰剂，且非劣于阳性药磷酸西格列汀片。普卢格列汀片100mg单药治疗24周受试者的HbA1c≤6.5%百分比和HbA1c≤7%的百分比点值均高于安慰剂组，与阳性药磷酸西格列汀片相当，同时空腹血糖和餐后2小时血糖降低的点值均高于安慰剂组，与阳性药磷酸西格列汀片相当。 联合盐酸二甲双胍治疗 在一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照、优效设计的III期临床试验中，评价了普卢格列汀片与盐酸二甲双胍片联合治疗2型糖尿病的有效性和安全性。盐酸二甲双胍稳定治疗仍控制不佳的2型糖尿病患者按照2:1比例随机分配至试验组和对照组。共有213例2型糖尿病患者随机入组接受研究治疗，试验组142例接受普卢格列汀片100mg联合盐酸二甲双胍治疗，对照组71例接受安慰剂联合盐酸二甲双胍治疗。受试者经历2周饮食控制、体育锻炼和服用盐酸二甲双胍的导入期后，进入24周的双盲治疗期。与安慰剂联合盐酸二甲双胍相比，普卢格列汀片100mg联合盐酸二甲双胍可改善2型糖尿病患者的HbA1c（表7）。试验组24周HbA1c相对基线变化值的修正均数为-0.70%，对照组为-0.07%，组间修正均数的差值为-0.63%，试验组治疗24周降低HbA1c的疗效优于对照组。试验组第24周HbA1c≤6.5%的百分比和HbA1c≤7%的百分比点值均高于对照组，同时空腹血糖和餐后2小时血糖降低的点值均高于对照组。

片剂

100mg

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片、药用铝箔。7片/板、10片/板，7片/盒、14片/盒、28片/盒、10片/盒、20片/盒、30片/盒。

密封，不超过30℃保存。

18个月