枸橼酸倍维巴肽注射液说明书

Bevifibatide Citrate Injection

枸橼酸倍维巴肽

本品活性成份为枸橼酸倍维巴肽。 化学名称：N2-（3-巯基-1-氧代丙基）-L-精氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-α-色氨酰-Lα-脯氨酰-L-α-半胱酰胺，环（1→6）-二硫化物枸橼酸盐 辅料：枸橼酸、氢氧化钠、注射用水。

本品为无色澄明液体。

用于进行经皮冠状动脉介入术（包括进行冠状动脉内支架置入术）的急性冠脉综合征患者，以降低急性闭塞、支架内血栓、无复流和慢血流发生的风险。

在输注枸橼酸倍维巴肽注射液之前，应进行以下实验室检测以确定是否存在止血异 常情况：血细胞比容或血红蛋白、血小板计数、血清肌酐、凝血酶原时间（PT）/部分凝血激酶时间（aPTT）。接受PCI的患者还需测定活化凝血时间（ACT）。如果不进行PCI，部分凝血激酶时间（aPTT）应保持在 50～70 秒。对应用肝素治疗的患者，通过严密监测aPTT和ACT可以将出血的可能性降至最低。 进行 PCI（包括进行冠状动脉内支架置入术）的急性冠脉综合征患者：术前先静脉推注枸橼酸倍维巴肽注220μg/kg(0.11ml/kg)，1-2 分钟内完成；然后继续静脉滴注 2.5μg/kg/min(0.075m1/kg/h)持续 24 小时左右，如果 24 小时内 PCI 术没有结束，则继续 静脉滴注直至 PCI手术完成。 伴随用药 阿司匹林：术前24小时内，口服100-300 mg阿司匹林；术后100 mg/天。 硫酸氯吡格雷片：术前给予负荷剂量氯吡格雷。术前6小时或更早给予300-600 mg负荷剂量，术前6小时内未服用者给予600 mg负荷剂量；术后75 mg/天。 肝素：术前医生可以根据患者情况给予肝素。PCI 术后不建议使用肝素。手术期间如有伴发血栓性的并发症，医生可根据受试者情况酌情增加肝素剂量。 如果术前8小时内使用了低分子肝素，不建议术中增加肝素。如果术前使用低分子肝素超过8小时，医生可根据受试者情况在术中酌情增加低分子肝素剂量。 需要进行溶栓治疗的患者建议停用枸橼酸倍维巴肽注射液。 用法说明 1. 给药前应检查本品内部是否含有颗粒物质和颜色改变。 2. 建议使用输液过滤器。 3. 静脉推注所用药物直接用注射器抽取所需剂量后使用，不需稀释。静脉滴注使用前必须稀释，要现配现用。（参见枸橼酸倍维巴肽注射液静脉滴注溶液的配制说明） 4. 本品病人的用药量如下表1所示。计算方法： 静脉推注：0.11ml/kg×体重kg。所有药液需在1-2min内推注完毕。 静脉滴注：1.8ml/kg×体重kg

特定不良反应的描述 出血 III期临床研究共90人发生出血事件，其中出血发生率为试验组7.88%（57例），其中TIMI出血分级轻微、次要和主要出血的发生率分别为5.39%（39例），2.21%（16例）和0.28%（2例）。以齿龈出血、穿刺部位出血、胃肠道出血、泌尿生殖出血为主。 颅内出血和卒中、输血 颅内出血和卒中在III 期临床研究中罕见。1例出现颅内出血。未发生急性脑梗死。 在本品临床试验中未观察到因发生本品有关的出血需要输血的病例，也未观察到因出血而退出临床试验的病例。 血小板减少 在III 期临床试验研究中，3例（0.41%）患者使用研究药物枸橼酸倍维巴肽注射液后出现发生血小板计数降低，均为轻度，正常停药后1例缓解和2例痊愈。 过敏反应 无出现过敏反应的病例。 其他不良反应（非特定不良反应） III 期临床试验研究发生与本品有关的非特定不良反应主要包括肌钙蛋白升高（1.11%）、潜血阳性（0.97%）、胸痛（0.55%）、心肌损伤（0.28%）、转氨酶升高（0.28%）、肝功能异常（0.28%）、齿龈出血（0.28%）等。总体非特定不良反应发生率在安慰剂患者中和枸橼酸倍维巴肽患者中相似。

1. 有出血体质史，或给药前30天内有异常活动性出血。 2. 未能良好控制的严重高血压（收缩压>200mmHg或舒张压>110 mmHg）。 3. 给药前6周内曾接受较大的外科手术。 4. 有出血性卒中史或给药前30天内卒中史。 5. 当前使用其它GP IIb/IIIa抑制剂。 6. 依赖肾脏透析者。 7. 已知对本品的任何成份过敏者。 8. 已知的颅内疾病史（如肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤）。 9. 血小板减少症（血小板计数<100,000/mm3）、血小板功能障碍。 10. 凝血障碍（如凝血酶原时间>1.3倍正常值或INR [国际标准化比值]>2）。 11. 重度肝衰竭。

1. 出血 出血是使用本品治疗最常见的并发症。使用本品治疗可伴随主要、次要和轻微出血事件［根据心肌梗死溶栓研究（TIMI）标准进行分类］的发生率增加。使用本品引起的出血事件大部分出现于齿龈、胃肠道、穿刺部位等。 在行经皮冠状动脉介入术（PCI）的患者中，枸橼酸倍维巴肽组患者中的出血事件发生率高于对照组，但是大部分出血事件为轻微和次要出血。对于主要或严重出血事件，应该给予特殊护理，以使出血风险最小化。如果压迫无法控制出血，则应该立即停止输注本品。 2. 肾功能不全患者 枸橼酸倍维巴肽主要经肾脏以原型清除。对于肾功能不全患者，枸橼酸倍维巴肽尚无数据支持安全性和有效性。尚未确定枸橼酸倍维巴肽在需要透析患者中的有效性和安全性。 3. 血小板减少症 急性重度血小板减少症或血小板计数减少至＜100,000/mm3 的患者应该停用本品治疗。对这些患者应该给予持续监测患者的血小板计数，依据减少程度给予适当的处理。 尚无本品在血小板计数＜100,000/mm3 患者中的临床应用经验。如果低血小板计数患者使用本品治疗，则应该对其血小板计数进行密切监测。 4. 出血的预防 因为枸橼酸倍维巴肽抑制血小板聚集，所以与其它影响止血的药物合用时应当谨慎。枸橼酸倍维巴肽与溶栓药物联用的安全性尚未确定，因此，不建议本品与溶栓药合并使用。 枸橼酸倍维巴肽治疗期间，应监测病人有无潜在的出血。当出血需要治疗时，应考虑停止使用枸橼酸倍维巴肽。 为避免可能的药理学叠加效应，应避免与其它血小板受体GPIIb/IIIa抑制剂同时治疗。 III 期临床研究中97.08%PCI 手术患者均为桡动脉穿刺入路，仅有2.09%为股动脉，其他的手术入路为0.83%。穿刺部位未发现有严重出血。当要进行股动脉穿刺时要注意确保只穿透股动脉的前壁。鞘管拔出后要注意正确止血并密切观察。

枸橼酸倍维巴肽的药物过量使用经验有限。 持续静脉输注枸橼酸倍维巴肽120 分钟（总剂量达180 mg/kg，约为人体每日最大推荐剂量的51倍），对大鼠没有致死作用。在急性毒性试验中Wistar大鼠静脉输注枸橼酸倍维巴肽180 mg/kg（输注时间 120 分钟，给药速度为 1.5mg/kg/min；总剂量约为人体每日最大推荐剂量的51倍，输注速度为拟临床输注速度的682倍），输注30分钟后，部分大鼠呼吸减慢变浅，注射部位略显红肿。输注结束后，大鼠活动明显减少，1小时后恢复正常，14 天观察期内未出现动物死亡，动物体重增长无异常，各脏器检查无异常。 体外研究表明：枸橼酸倍维巴肽不与血浆蛋白广泛结合，因此在药物过量时可通过血液透析清除。

枸橼酸倍维巴肽尚未在妊娠妇女中进行适当且对照良好的研究。在妊娠大鼠静脉注射枸橼酸倍维巴肽（日给药剂量达18mg/kg/d）和妊娠家兔静脉注射枸橼酸倍维巴肽（日给药剂量达20mg/kg/d）中研究枸橼酸倍维巴肽的致畸作用。这些研究表明枸橼酸倍维巴肽对胎儿无损害，但尚未在人体进行充分研究。因为动物生殖毒性研究不一定预示人体反应，所以在妊娠期间枸橼酸倍维巴肽只可用于已证明对胎儿潜在的益处大于潜在的危险时。尚不知枸橼酸倍维巴肽是否会从人乳汁中分泌。因许多药物可以排泌到人乳汁中，而且可能对哺乳的婴儿产生不良反应，所以要根据此药对母亲的重要性来决定是中断哺乳还是中断药物治疗。 儿童用药的安全性和有效性尚未确定。在III 期临床研究中，枸橼酸倍维巴肽组，组中有337例老年病人（＞60岁），发生复合终点事件数为12例（3.56%）； 而其它384例年轻病人（≤60岁）， 发生复合终点事件数为14例（3.65%）；因此枸橼酸倍维巴肽对老年病人与对年轻人的有效性相似。老年 病人接受本品治疗比年轻病人有较高的出血发生率。非出血性不良事件的总发生率在老年患者要高一些（与年轻患者相比）。不需要调整剂量。

临床基础用药（前1天晚顿服硫酸氢氯吡格雷片与阿司匹林肠溶片各300mg，试验当天口服75mg硫酸氢氯吡格雷片和300mg阿司匹林肠溶片）合并本品不影响枸橼酸倍维巴肽在健康受试者体内的药代动力学特征。

枸橼酸倍维巴肽是一种肽类的血小板GPIIb/IIIa（又称为αIIbβ3）受体拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。枸橼酸倍维巴肽通过阻止纤维蛋白原、Von Willebrand 因子和其它粘附配体与血小板GPIIb/IIIa受体结合，而抑制血小板的聚集。

遗传毒性： 枸橼酸倍维巴肽Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均 为阴性。 生殖毒性： 雄性大鼠从交配前4周开始至交配结束，雌性大鼠从交配前2周开始至妊娠第7天，静脉推注给予枸橼酸倍维巴肽4.5、9.0和18.0mg/kg/天（相当于临床推荐剂量的1.2倍、 2.4 倍和4.8倍），未见对生育力的明显影响。 大鼠妊娠第6-15天尾静脉推注给予枸橼酸倍维巴肽4.5、9.0和18.0mg/kg/天（相当于临床推荐剂量的1.2倍、2.4倍和4.8倍），未见对母体和胚胎-胎仔发育的影响。兔妊娠第6-18 天静脉推注给予枸橼酸倍维巴肽5、10和20mg/kg/天（相当于临床推荐剂量的1.3倍、2.6倍和5.2倍），未见对母体和胚胎-胎仔发育的明显影响。 大鼠围产期尾静脉推注给予枸橼酸倍维巴肽4.5、9.0和18.0mg/kg/天（相当于临床推荐剂量的1.2倍、2.4倍和4.8倍），未见对母鼠和子代的明显影响。 致癌性： 枸橼酸倍维巴肽尚未开展致癌性研究。

本品在人体内半衰期短，消除较快，呈线性药代动力学特征，主要通过尿液排泄。 在中国健康志愿者中进行了55、110、220μg /kg单次给药、180μg /kg单次给药及2.0μg /min/kg 恒速滴定、220 ug/kg 单次给药及2.5 ug/min/kg 恒速滴定的药代动力学研究，结果显示枸橼酸倍维巴肽在人体内呈现暴露量随剂量增加的趋势。220μg/kg 单次给药加2.5μg /kg/min 恒速滴注24h，主要药代动力学参数为Tmax为0.023h， Cmax为2082 ng/ml， T1/2 为 3.051 h，AUC0-t为 32.66 ug·h/ml，CLz为 0.128 L/h/kg，Css为 1227 μg/ml，Vz为0.56 L/kg。220μg /kg 单次给药后，12h尿液累计排泄率为36.71%。 在鼠、犬、猴血液、尿液中均无代谢物测出，表明本品主要以原形药物存在。体外CYP450 抑制研究结果表明本品对CYP2C19、2D6、3A4 酶无抑制作用。体外蛋白结合率及体内研究表明，本品与人血清的血浆蛋白结合率较低。在对包括 脑、心、肺、脾、肝、小肠、胃、脂肪、胰腺、肾和睾丸等组织的分析显示，本品在组织中分布较低，仅在肝、肾有痕量分布，在中枢神经系统未检测到有药物分布，说明药物较难通过胎盘屏障及血脑屏障。 在儿童、妊娠及哺乳期妇女的药代动力学特性尚未进行研究。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射制剂用溴化丁基橡胶塞，1瓶/盒，8瓶/盒。

遮光，密闭，2~8℃保存。

12 个月