恩替司他片说明书

Entinostat Tablets

恩替司他

本品活性成份为恩替司他。 化学名称：吡啶-3-基甲基 N-[[4-[(2-氨基苯基)氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸酯 辅 料：甘露醇、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、碳酸氢钾、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）（含羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、红氧化铁/黄氧化铁、聚乙二醇）。

本品为粉色至淡红色薄膜衣片（1mg）或黄色薄膜衣片（5mg），除去包衣后显类白色。

本品联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER2）阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

本品应在有肿瘤药物治疗经验的医生指导下使用。 推荐剂量和给药方法 恩替司他片与芳香化酶抑制剂依西美坦联合使用。 恩替司他片的推荐剂量为5 mg，口服给药，每周一次。建议空腹服用，应在餐前至少1小时或餐后至少2小时服药。 依西美坦的推荐剂量为25 mg，口服给药，每日一次（具体参考依西美坦说明书）。 若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药。 剂量调整 在使用本品前，应进行血常规、血生化检查，相关指标满足以下条件方可开始用药：中性粒细胞绝对值≥1×109/L，血小板 ≥50×109/L。用药期间需定期监测血常规。

临床试验经验 由于每项临床试验的实施条件不尽相同，在一项临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，也可能不能完全反映临床实践中观察到的实际不良反应发生率。 安全性特征总结 恩替司他的总体安全性特征评估来自在中国和日本开展的4项HR阳性、HER-2阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌研究中接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的 344 例亚洲患者人群的合并数据, 其中 235 例来自在中国开展的乳腺癌 III 期随机双盲研究（EOC103A3101）。恩替司他每周服药一次、每次5mg, 依西美坦每日服药一次、每次25mg。恩替司他的中位暴露治疗时间为18.6周（范围：1周，200周）。患者的中位总暴露量为80.0 mg（范围：5 mg，745 mg）。 临床试验中观察到的最常见（≥10%）的不良反应为中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、白细胞计数降低、低磷血症、贫血、恶心、疲乏、天门冬氨酸氨基转移酶升高和低蛋白血症、血葡萄糖升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、低钙血症、血碱性磷酸酶升高、腹泻、食欲减退和低钾血症。 导致停药的不良反应 在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，13.1%的患者因不良反应停药，主要停药原因（发生率≥1%）包括中性粒细胞计数降低（6.4%）、 γ-谷氨酰转移酶升高（1.7%）和贫血（1.2%）。

已知对恩替司他或本品任何成份过敏、妊娠期女性患者，禁止服用本品。

血液学不良反应 在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，血液学不良反应是临床研究中最常见的不良反应。其中 ≥3 级血液学不良反应主要包括：中性粒细胞计数降低（42.2%）、血小板计数降低（10.5%）、白细胞计数降低（6.4%）和贫血（3.5%）。 在治疗期间，建议每周进行一次血常规检查。如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治 疗；必要时暂停用药，直至相关血液学不良反应缓解至符合用药条件后再恢复用药。 肝功能异常 在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，部分患者出现了肝功能异常的情况，其中 ≥3级的肝功能异常情况主要包括：γ-谷氨酰转移酶升高（5.8%）、 天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.5%）和血碱性磷酸酶升高（1.2%）。 在治疗期间，建议每4周进行一次肝功能相关指标检查。当出现 ≥3级肝功能指标异常时，应暂停用药，及时进行对症治疗，增加肝功能指标检查频率，直至不良反应缓解至符合用药条件后再恢复用药。 肾功能异常 在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，部分患者出现了肾功能异常相关的不良反应，其中1例（0.3%）尿白蛋白阳性为3级，其余为1-2级，主要包括：血肌酐升高（7.6%）、尿白蛋白阳性（5.8%）、尿白细胞阳性（3.5%）、高尿酸血症（2.9%）、血尿症（2.3%）、尿潜血阳性（2.0%）、血尿素升高（1.2%）。 在治疗期间，建议至少每4周进行一次肾功能检查。如出现≥3级肾功能指标异常时，应暂停用药，根据临床需求给予对症治疗，增加相关肾功能指标检查频率，直至不良反应缓解至符合用药条件后再恢复用药。 感染 在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，12.2%的患者出现了感染相关的不良反应，多为1-2级，主要包括：尿路感染（7.3%）、鼻咽炎（2.6%）和上呼吸道感染（1.5%）。 目前尚不能明确感染与本品治疗之间的关系。对于开始本品治疗前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。在治疗期间，如出现了发热或呼吸道、泌尿道、皮肤等各系统感染的症状和体征，应尽快给予相应治疗。当出现 ≥3 级的感染事件时，应暂停用药直至感染得到有效控制后再恢复用药。 QTc间期延长 接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，4.7%患者出现了心电图QT间期延长，均为1-2级，且未导致剂量调整。恩替司他单药的心脏安全性研究结果表明，恩替司他单次给药15 mg似乎会导致心率轻度增加，但并没有引起心脏传导改变，QT效应不具有临床意义。 鉴于与本品作用机制相似的药物已有导致严重QTc间期延长的报道，建议治疗期间每4周进行一次心电图和电解质检查。对于发生QT间期延长的患者，建议加强心电图监测，并避免与可能导致QT/QTc间期延长的药物合并使用。当出现QTc>500 ms时，应暂停用药，建议增加心电图检查频率，直至缓解至符合用药条件后再恢复用药。 电解质紊乱 在接受恩替司他与芳香化酶抑制剂联合治疗的亚洲乳腺癌患者人群（N=344）中，部分患者出现了电解质紊乱相关的不良反应，主要包括：低磷血症（28.5%）， 其中9.0%为 ≥3级，其余均为12 级；低钙血症（16.6%）， 1例（0.3%）为3级，其余均为1-2级；低钾血症（11.6%），其中3.2%为 ≥3级，其余均为1级。 在治疗期间，建议在用药过程中应关注电解质水平，定期监测。出现≥3级异常时应暂停用药，增加电解质检测频率，根据临床需求给予对症治疗，直至不良反应缓解至符合用药条件后再恢复用药。

在恩替司他的临床研究中，晚期实体瘤受试者单次给药剂量最高达15 mg，在晚期乳腺癌女性受试者持续给药的研究中最高达10 mg/周，大多数不良反应为1~2级，最常见的不良反应为恶心、疲乏和呕吐，可通过支持性治疗得到缓解。在中国开展的临床III期研究中，累计报道5例意外药物过量，单次或5天内累计服用本品10 mg，1例受试者发生3级的中性粒细胞计数下降和2级的白细胞计数下降，升白干预后缓解，其余4例受试者未见明显异常。 尚没有针对过量服用恩替司他的特异治疗方法。如疑似药物过量，应对患者进行密切观察并提供适当的支持治疗。

目前尚无恩替司他用于妊娠期女性的相关资料。临床前动物试验结果显示，恩替司他具有生殖毒性。 妊娠期间禁止服用本品。如果患者在妊娠期间服用了本品，或者在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在风险。建议育龄妇女在接受恩替司他治疗期间和治疗结束后至少3个月内应采用必要的避孕措施。 尚不清楚本品是否经人乳汁分泌。建议哺乳期妇女接受本品治疗期间和治疗结束后至少1个月内停止哺乳。 尚未确定恩替司他在儿童和18岁以下青少年患者中的安全性和有效性。不推荐18岁以下患者使用。 群体药代动力学（PopPK）结果未发现年龄对恩替司他的PK有影响。 在纳入了中国、美国、日本三项随机、对照研究（EOC103A3101、SNDX-275-0301、KHK 2375002）的荟萃分析中，老年（≥65岁）和年龄较轻（<65岁）患者之间的有效性无明显差异。 在中国和日本开展的临床研究中共纳入了 79 例老年患者，报道的常见不良反应类型与年龄较轻患者相似，导致终止治疗的不良反应的发生率略高于年龄较轻患者（16.5% vs 12.1%）。医生可根据老年患者的综合情况，指导患者用药或进行剂量调整。

恩替司他对其他药物的作用 CYP450酶和UGT酶的底物 体外研究结果提示，恩替司他对CYP450酶（1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、2C8、3A4） 不具有抑制作用，可能诱导CYP1A2、CYP2C8酶，与CYP1A2、CYP2C8酶底物联用时可能会导致 底物的暴露量降低。对UGT酶（1A1、1A4、1A6、1A9、2B7）没有抑制作用，对UGT1A1和UGT1A4 酶没有诱导作用。 为进一步确认恩替司他在体内对CYP3A4酶的潜在影响，选择咪达唑仑作为CYP3A4敏感底物 探针开展了一项药物相互作用临床研究，结果表明，恩替司他不是CYP3A4的抑制剂。 转运体的底物 体外研究结果提示，恩替司他对P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K转运体不具有抑制作用，本品联用此类转运体的底物发生药物相互作用的可能性较低。 其他药物对恩替司他的作用 奥美拉唑等升高胃pH值的药物（如H2拮抗剂和抗酸剂） 临床研究结果表明，奥美拉唑对恩替司他的PK特征无影响，与其他胃pH值升高剂（如H2拮 抗剂和抗酸剂）相比，质子泵抑制剂奥美拉唑对胃酸分泌的抑制程度更大，持续时间更长。预计恩替司他与质子泵抑制剂或其他一些胃pH值升高剂联合给药时，不会影响恩替司他的暴露量。 依西美坦 临床研究结果表明，恩替司他和依西美坦之间不存在药代动力学的相互作用。 UGT酶的抑制剂或诱导剂 UGT1A4 酶参与了恩替司他的萄糖醛酸化，与UGT1A4酶的抑制剂或诱导剂联用时应关注药物 相互作用的风险。 转运体的抑制剂 根据体外研究结果提示，恩替司他不是转运体OATP1B1*1a、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、 MATE1 及MATE2-K的底物，与OATP、OAT、OCT及MATE酶抑制剂联用时发生药物相互作用的 可能性较低。 体外研究结果表明，恩替司他是P-gp、BCRP转运蛋白的底物，与P-gp、BCRP抑制剂联用时 可能会增加恩替司他的暴露量。

恩替司他为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可选择性抑制I类和IV类HDACs，特别是I类HDAC 1、2、3亚型，进而促进组蛋白的超乙酰化并导致所调控基因的转录活化，最终抑制细胞增殖、促进终末分化和/或诱导凋亡。 恩替司他在体外对多种人肿瘤细胞的增殖有明显的抑制作用（见表4）。恩替司他与5-FU或顺铂联用，对肿瘤细胞增殖有一定的协同抑制作用。

遗传毒性： 恩替司他Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞胸苷激酶基因正向细胞突变试验和小鼠体内微核试验结 果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄鼠从交配前63天至交配后27天，雌鼠从交配前14 天至妊娠后7天连续经口给予恩替司他0.1、0.5、2.5 mg/kg，0.5 mg/kg剂量组雄性可见体重或体重 增量降低，2.5 mg/kg剂量组（以AUC计，雄性大鼠和雌性大鼠暴露量分别约为人推荐剂量的2.79 和6.84 倍）可见体重及体重增长降低，胸腺、脾脏、睾丸、附睾重量降低，发情周期延长，生育指 数降低，黄体数量减少以及着床前和着床后丢失率增加。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，于大鼠妊娠第6-17天每天经口给予恩替司他0.32、0.8和2.0 mg/kg（以 AUC 计，分别约为人推荐剂量的0.6、3.1和8.0倍），可见胚胎-胎仔毒性，表现为胎仔 体重下降、死胎仔增多以及外部异常（主要见于尾巴和脚趾）、内部异常（主要是心血管畸形）和骨 骼异常及骨化延迟。 兔胚胎-胎仔发育毒性剂量范围探索试验中，于兔妊娠第6-18天每天经口给予恩替司他0.1、0.3、 1、3 mg/kg，3 mg/kg 剂量（以体表面积计，约为人推荐剂量的14倍）下可见胚胎-胎仔毒性，表现 为胎仔体重下降、胚胎-胎仔死亡平均数增加、早期死亡平均数增加及早期死亡率升高，可见眼睑打 开、前肢爪子过度屈曲、少趾和尾巴卷曲等各种外观异常。 致癌性： 目前尚未开展致癌性试验。

局部晚期或转移性乳腺癌 EOC103A3101 随机双盲期研究是一项多中心、III 期恩替司他联合依西美坦与安慰剂联合依西 美坦对照的临床研究。入选人群为年龄18~75岁的激素受体阳性、HER-2阴性、经既往内分泌（辅助或解救）治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。体力状况评分（ECOG评分）0分或1分，预期生存时间 ≥12周，具有可测量病灶或单纯骨转移病灶。以2:1随机至恩替司他联合依西美 坦组或安慰剂联合依西美坦组。依西美坦25 mg每日一次联合安慰剂/恩替司他5 mg每周一次，至 疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。绝经前/围绝经期女性患者需在随机入组前至少4周起及研究 治疗期间使用促黄体生成素释放素（LHRH）激动剂戈舍瑞林。依据实体瘤RECIST 1.1版标准进行 疗效评价。主要终点指标为独立影像评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要疗效终 点包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）。 研究共随机入组354例患者，中位年龄为52岁（范围28~75岁），ECOG 0分和1分的比例分 别为53.7%和46.3%。大约57.6%的患者曾接受解救内分泌治疗，43.2%的患者曾接受解救化疗。大 多数患者（92.7%）在基线存在转移性疾病，内脏转移患者及仅骨转移患者比例分别为68.9%和15.5%。 组间的基线特征基本均衡。 恩替司他联合依西美坦组的PFS较安慰剂联合依西美坦组显著延长，IRC评估的中位PFS分别 为6.32个月和3.72个月，疾病进展或死亡的风险降低24%（风险比[HR]为0.76 [95% CI: 0.58, 0.98]）， 具有统计学显著性（p=0.046）。研究者评估与IRC评估的PFS结果基本一致。 在OS总事件数为196（55.4%）例（恩替司他组127 [54.0%]例, 安慰剂组69 [58.0%]例） 时进行了OS的更新分析，恩替司他组和安慰剂组的中位OS分别为38.39个月和29.18个月，死亡 风险降低16.3%（HR为0.837 [95% CI: 0.624, 1.124], p=0.237）。

吸收 在3~10 mg 剂量范围内，恩替司他的PK暴露量随着给药剂量的增加而增加，其中AUC与剂 量呈近似线性趋势，Cmax增加比例高于剂量增加比例。乳腺癌患者口服5 mg恩替司他后，血浆中恩替司他吸收迅速，Tmax中位值约为0.5小时。多次口服5 mg恩替司他后，其PK特征与单次给药相似。在第22天给药（第4次给药）后血浆中的恩替司他已基本达到稳态。达稳态后，血浆中恩替司他的平均蓄积比（基于AUC0-tau的AR）为 1.46，提示多次给药后无明显蓄积。 建议空腹服用恩替司他，应在餐前至少1小时或餐后至少2小时服药。当恩替司他与高脂餐同 服时导致Tmax延迟，Cmax和AUC降低。与空腹给药相比，高脂餐后给药后，恩替司他的Cmax下降 了80.5%，AUC0-last下降了 17.4%，AUC0-inf下降了 13.4%，高脂餐后的Tmax中位值约为11 小时。当中脂餐餐前1小时服用恩替司他时，Cmax略微下降（下降约12%）， Tmax、AUC0-last和AUC0-inf均无影响。当中脂餐餐后2小时（随后禁食1小时或4小时）服用恩替司他时，Cmax明显下降（分别降 低约48%、46%）， AUC0-last和 AUC0-inf均无影响，Tmax延迟约 0.25~0.48 小时。另外，恩替司他的 PopPK 结果表明，餐后 2 小时口服恩替司他后，Cmax,ss较空腹给药降低，AUCss和 Cmin,ss基本无差异。 分布 恩替司他与体外人血清蛋白结合率为89%~92%，人体分布广泛。中国乳腺癌患者单次口服5 mg恩替司他后，血浆中恩替司他的表观分布容积Vz/F均值范围为 425~462 L；多次口服后，表观分布容积Vz/F均值为489 L。 健康人物质平衡研究结果表明，血浆中 约21%~22%、2%~3%的放射性暴露分别来自恩替司他及其代谢产物ZK304084。恩替司他与红细胞 上结合位点的亲和力高于血浆。给药后384小时，全血中循环的总放射性有 89%存在于红细胞中， 11%存在于血浆中。 代谢 体外研究结果表明，恩替司他与人肝细胞孵育后未检测到I相代谢产物，在人肝细胞中形成了 Ⅱ相代谢产物M2（葡萄糖醛酸代谢产物）， 这一代谢过程由UGT1A4酶介导。在人肝微粒体中发现少量经CYP450酶代谢的双羟基化等代谢产物。 排泄 本品吸收后被广泛代谢。健康人单次口服5 mg（~500 nCi）[14C]恩替司他后，恩替司他及其代产谢物主要通过肾脏消除，84%的放射性给药剂量在给药后840小时内排泄，大部分放射性剂量经 尿液排泄，少部分经粪便排泄。 患者口服恩替司他后，血浆中的恩替司他消除较慢。中国乳腺癌患者单次口服 5 mg 恩替司他 后，消除半衰期（t1/2）的均值范围为62.4~74.7小时，清除率（CL/F）的均值范围为5.08~5.27 L/h。 多次服药后，平均t1/2为61.9小时，平均CL/F为4.00 L/h。 种族差异 未见恩替司他的种族差异。中国、日本、美国乳腺癌患者口服5 mg恩替司他后，血浆中恩替司 他的PK暴露量未见明显差异，达峰时间（Tmax）均较快（约为0.5小时），消除较慢。且PopPK结 果表明，种族不是恩替司他PK暴露量的影响因素。 特殊人群 肝功能不全患者 未单独开展肝功能不全的临床研究。 临床研究只纳入了肝功能正常和轻度肝功能不全的患者，排除了中度和重度肝功能不全（总胆 红素>1.5 x 正常上限（ULN））的患者。PopPK结果表明，未发现肝功能对恩替司他的暴露量有影响。 预计暴露量在轻度肝功能不全患者与肝功能正常患者之间相似，轻度肝功能不全患者不需要调整恩 替司他的剂量。对于中度和重度肝功能不全患者，目前尚无临床试验数据。 肾功能不全患者 肾功能不全临床研究结果表明，血浆中恩替司他的总体暴露量（AUC0-t和 AUC0-inf）随肾功能 不全程度增加而增加，Cmax未观察到明显变化趋势。与肾功能正常的受试者相比，轻度RI受试者血 浆恩替司他的AUC0-t和 AUC0-inf分别增加 17%和 25%，血浆恩替司他的 Cmax无变化。与肾功能正 常的受试者相比，中度RI受试者血浆恩替司他的AUC0-t和AUC0-inf分别增加79%和91%，血浆恩 替司他的Cmax降低 30%。与肾功能正常的受试者相比，重度 RI 受试者血浆恩替司他的 AUC0-t和 AUC0-inf分别增加 178%和186%，血浆恩替司他的Cmax降低21%。 遗传药理学 目前尚未开展相关研究。

聚氯乙烯固体药用硬片及药用铝箔包装。 4 片/板，3板/盒（1mg）；4片/板，1板/盒（5mg）。

避光、密封、不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

24个月