伯瑞替尼肠溶胶囊说明书

Vebreltinib Enteric Capsules

伯瑞替尼

本品为胶囊剂，囊帽为不透明蓝色，囊体为不透明白色，内容物为白色至淡黄色颗粒。

本品用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 本适应症是基于一项单臂临床试验的结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的临床获益。

本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子14跳变阳性。 推荐剂量和服用方法 建议起始剂量为200mg/次，每日两次口服（早晚各一次），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 建议在空腹状态下（服药前至少 2 小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许喝水）服用本品。 建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量不能补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。 剂量调整 医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能 反映临床实践中的实际发生率。 伯瑞替尼的安全性数据来自于6项临床试验，总计有310例实体瘤患者接受本品单药治疗，其中275例患者暴露于推荐剂量及以上（≥200mg每日两次）。在接受≥200mg 每日两次本品单药治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）为外周水肿。21.5%的 患者因不良反应而暂停用药，常见（发生率≥1%）导致暂停用药的不良反应包括：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、恶心、疲乏、皮疹、脂肪酶升高；9.8%患者因不良反应而减量，导致药物减量的常见（发生率≥1%）不良反应包括：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常；6.5%的患者因不良反应而永久停药，常见（发生率≥1%）的为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常。 特定不良反应 本品的特定不良反应来自于 6 项临床试验中接受伯瑞替尼单药治疗的310 例实体 瘤患者的汇总安全性信息。以下信息汇总了本品特定不良反应临床数据。 肝毒性 在接受本品治疗的实体瘤患者中（N=310）， 91例（29.4%）患者发生肝毒性相关事件，主要临床表现为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、结合胆红素升高等肝功能检查异常，大多数为1～2级。发生率≥1%的3级及以上的肝毒性事件包括：丙氨酸氨基转移酶升高（6.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4.8%）、肝功能异常（3.5%）、结合胆红素升高（1.3%）。报告了1例（0.3%）3级肝衰竭病例。无致死性病例。首次用药至首次发生肝毒性相关事件的中位时间为 46.5 天，首次发生事件中位持续时间为28.0天。16例（5.2%）患者因此暂停本品治疗，12例（3.9%）患者因此进行剂量下调，12例（3.9%）患者因此永久停用本品。 水肿 在接受本品治疗的实体瘤患者中（N=310），130例（41.9%）患者发生水肿，其中3 级及以上为14例（4.5%）。 表现为水肿、外周水肿和面部水肿等症状。绝大多数为1或2级，无致死性病例。 QT间期延长 在接受本品治疗的实体瘤患者中（N=310），36例（11.6%）患者发生心电图QT间期延长，其中3级及以上为2例（0.6%）。无致死性病例。首次用药至首次发生QT间期延长相关事件的中位时间为56天，首次发生事件中位持续时间为28.5天。2例（ 0.6%）患者因此暂停本品治疗，无患者因此降低剂量和永久停用本品。大多数患者可完全恢复。

有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。 妊娠、哺乳期妇女禁用。

肝毒性 本品临床研究中有肝功能检查异常的报告，经保肝治疗以及剂量调整或暂停用药后，通常可恢复至≤1级或用药前水平。 使用本品前存在肝功能异常风险因素（如酗酒、肝转移、病毒性肝炎或既往有其他肝脏疾病、合并使用其他肝毒性药物等）的患者需要全面谨慎地评估风险获益。建议所有患者用药前及治疗期间应定期监测肝功能（包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门 冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等）。发生肝毒性事件后应及时根据说明书【用法用量】部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。 QT间期延长 QTc 间期延长是小分子酪氨酸激酶抑制剂均需关注的安全性问题。在接受本品治疗的实体瘤患者中（N=310），3级及以上发生2例（0.6%）。无严重心律失常、尖端扭转性室性心动过速或心源性猝死的病例报告。 在接受本品治疗期间，如连续两次独立心电图检测提示QTc间期＞500ms，建议暂时停用本品，至QTc间期≤480ms或恢复至基线水平后，可下调一个剂量恢复用药。如果患者出现 QTc 间期延长并伴有下列任何一种情况时，应永久停用本品，并及时接受 心血管专科治疗：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。 患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质紊乱或使用已知能够延长QT间期的药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。发生QT间期延长事件后应及时根据说明书【用法用量】部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。 间质性肺疾病 基于MET抑制剂作用机制及同类药物安全性特征，在接受本品治疗的实体瘤患者中（N=310），3例（1.0%）患者发生间质性肺疾病相关事件，其中2例（0.6%）患者发生了间质性肺疾病，1例（0.3%）患者发生了肺实变影，均为1～2级。1例（0.3%）患 者因此暂停本品治疗，该患者在用药前即存在间质性肺炎。 本品治疗期间，疑似间质性肺疾病的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、基础疾病等其他原因。发生间质性肺疾病的患者，应暂停本品治疗，根据说明书【用法用量】部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整，并采取必要的治疗措施。一旦确定发生重度间质性肺病，应永久停止本品治疗。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 避孕 必须告知育龄女性本品可能伤害胎儿。育龄女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。 育龄女性或性伴侣为育龄期女性的男性需在治疗期间和最后一次用药后 3 个月内确保有效避孕。 妊娠 目前尚无妊娠女性接受本品治疗的临床数据。 动物研究显示本品具有胚胎和胎儿毒性。 不建议在妊娠期间使用本品。 哺乳 尚不了解本品及其代谢物是否可经人乳分泌，尚无本品对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据。由于对胎儿的潜在风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后3个月内停止哺乳。 生育力 尚无关于本品影响生育力的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。 【儿童用药】 尚无本品在18周岁以下儿童及青少年中使用的临床数据。 【老年用药】 尚未针对老年人（≥65周岁）进行药理、毒理或药代动力学研究。临床试验中接受本品治疗的非小细胞肺癌患者（N=228）中位年龄为67岁，≥65岁的患者（137例，60.1%）使用本品的安全性特征与总体人群无明显差异。

尚无本品用药过量的相关临床数据。

肝功能不全 轻度肝功能不全的患者（总胆红素＜ULN和ALT或AST＞ULN；或1.5×ULN＞总胆红素＞ULN以及任意水平ALT或AST）服用本品无需调整起始剂量。目前尚无中度和重度肝功能不全患者（总胆红素＞1.5×ULN以及任意水平ALT或AST）的研究数 据，因此中重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，并严密监测其肝功能（参见【药代动力学】）。 肾功能不全 轻度和中度肾功能不全患者服用本品无需调整起始剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能（参见【药代动力学】）。 老年患者用药无需调整起始剂量。尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据。

其他药物对伯瑞替尼的影响 临床前体外研究显示，伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢，CYP3A4为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9也参与了代谢清除，但其贡献率较低。临床药代动力学研究中，合并服用伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）200mg每日一次或两次连续12天口服， 会使伯瑞替尼的药物浓度-时间曲线下面积（AUC）增加47%，峰浓度（Cmax）增加46%。合并服用利福平（一种强效CYP3A4诱导剂）600mg每日一次连续14天口服，会使伯瑞替尼的AUC降低65%，而Cmax增加6.5%。建议应避免本品和CYP3A4的强制剂（如伊曲康唑）或CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）同时使用。 转运体抑制剂或诱导剂：体外研究表明，伯瑞替尼不是P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1，MATE2-K）、有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）和有机阳离子转运蛋白（OCT2）的底物，提示上述转运体抑制剂或诱导剂不会与临床剂量的伯瑞替尼发生相互作用而对伯瑞替尼的暴露量产生临床显著性影响。 伯瑞替尼对其他药物的影响 CYP底物：体外试验表明，伯瑞替尼对CYP2C9和CYP2C19抑制活性弱（IC50分别为 1.19μM 和 5.35μM），对 CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 基本没有抑制作用（IC50>20μM）。 在0.2-2μM 浓度范围内，伯瑞替尼对CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4无显著的诱导作用，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不会与上述CYP底物发生药物相互作用。 转运体底物： 体外研究表明，伯瑞替尼对乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1）、和有机阳离子转运蛋白（OCT2）的IC50分别为6.38、5.52、7.86、4.65、7.25、3.96 和＞15μM，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不太可能与上述转运体底物发生药物相互作用。 伯瑞替尼对多药及毒素外排转运蛋白（MATE2-K）的 IC50为 0.276μM，提示伯瑞替尼临床相关浓度有可能抑制MATE2-K，合用时可能会增加MATE2-K底物的暴露量，从而可能增加这些底物的不良反应，避免伯瑞替尼与MATE2-K底物类药物合用；如果 合用无法避免，而且MATE2-K底物类药物最小的浓度变化可导致严重不良反应，请根据批准的处方信息降低MATE2-K底物类药物的剂量，并监测与伯瑞替尼合用可能导致这类药物暴露量的增加所带来的安全性风险。

伯瑞替尼是一种c-Met（cellular-Mesenchymal epithelial transition factor，细胞-间质表皮转化因子）受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制c-Met激酶的磷酸化，抑制c-Met相关的细胞信号通路，从而抑制 c-Met高表达肿瘤细胞的增殖。在多种MET异常的人源肿瘤裸鼠移植模型中，伯瑞替尼对肿瘤生长具有抑制作用。

遗传毒性 伯瑞替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6~16天经口给予伯瑞替尼1、3、10 mg/kg/天（以AUC计，分别相当于临床最大推荐剂量（MRHD）200mg/天的1.2、3.7、20.3 倍），10 mg/kg/天组孕鼠的体重增重、子宫连胎重可见降低。≥3 mg/kg/天组雄性和雌性胎仔体重、胎盘重、身长、尾长和性别比（雄性/雌性）可见降低/减少，10 mg/kg/天组可见外观畸形率升高。≥3 mg/kg/天组可见胸骨骨化率降低，左右侧中手骨数、胸骨数、骶尾椎数减少，盆带骨骨化不全率升高。10 mg/kg/天组还可见左右侧中足骨数、骨骼变异胎仔率升高。10 mg/kg/天组胎仔内脏异常的发生率为100%，可见胎仔舌短小、横膈膜变薄。大鼠胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为1mg/kg/天。 致癌性 尚未进行伯瑞替尼的致癌性研究。 其他毒性 大鼠重复给予伯瑞替尼后的主要毒性反应涉及肾脏、肝脏、胸腺、乳腺、前列腺、精囊腺、牙齿、胸骨骨髓、股骨骨髓、卵巢和脾脏。犬重复给予伯瑞替尼后的主要毒性反应涉及肝脏和胸腺。

药代动力学 吸收 受试者单次空腹口服200mg伯瑞替尼，中位达峰时间（Tmax）在肺癌患者中为9.13小时（8.87~11.87 小时）。在50-150 mg BID 给药剂量范围内，药物暴露量的增加呈现了较好的剂量相关性；在200mg BID- 275mg BID的药物暴露量增长低于剂量的增加比例，但是整体呈现了随着剂量的增加暴露量增加的趋势。 食物对本品体内暴露有影响。与空腹状态相比，中国健康志愿者在高脂高热量餐（食物总热量约800~1000千卡，脂肪提供食物中约50%的热量）后服用本品能够增加药物暴露（Cmax增加48%，AUC增加32%），并延迟药物的吸收（空腹和餐后Tmax中位数分别为9.980小时和24.000小时）。 分布 健康志愿者空腹单次口服伯瑞替尼的表观分布容积（Vd/F）均值为121L。 代谢 临床前体外研究显示，伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢，CYP3A4为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9 也参与了代谢清除，但其贡献率较低。临床人体物质平衡研究中，健康受试者单次口服 200mg 剂量的放射性标记的伯瑞替尼肠溶胶囊后，血浆中最主要 放射性成分为原型药，占血浆总放射性暴露量的 51.99%，血浆中的主要循环代谢产物为M2（N-去甲基代谢产物），占血浆总放射性暴露量的37.60%，低于原型药的暴露量，且无MET激酶抑制活性。伯瑞替尼体内主要代谢途径为N-去甲基。 排泄 健康志愿者单次空腹口服200mg本品的表观清除率（CL/F）均值为4.78L/h，消除半衰期（t1/2）均值为18.7小时。 健康志愿者单次口服放射性同位素标记的伯瑞替尼后，从粪便中回收的总放射性约占给药量的 79%，其中原型药约占给药量的 71%；尿液中回收的总放射性约占给药量的14%，其中原型药仅占给药量的0.3%。总放射性的排泄主要发生在给药后144小时 内，期间平均排泄量约占给药量的 90%。给药 168 小时之后日排泄量均小于给药量的1%。 特殊人群 尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。 遗传药理学 尚未进行本品遗传药理学的相关研究。

密封，不超过30℃干燥处保存。

18 个月